Арил-( -алкил-п-метоксибензил)сульфиды, проявляющие противовоспалительную активность

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ЛВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 556599 (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) ЗаЯвлено 2604.76 (21) 2351395/04 с присоединением заявки ¹ (23) Приоритет (43) Опубликовано 05.10.77.Бюллетень ph 37 (45) Дата опубликования описания 17,1177 (И) М. К.

С 07 С 149/32

A 61 К 31/095

ГЮЩЮИЮТЮЮИИЫИ ИЮИИТЮТ

Oaaara Миии@тИИЮ OCCP ию Июиюи aaalparaaal

И ЮТИ4ИТИИ (53) УДЫ

547.279.1(088.8) (72) Мвторы изобретения

Н,В. Богословский, . Н.М. Колбина, Е.Л. Пидэмский и Т.И. Ковина

Pl) Заявитель

Пермский ордена Трудового Красного Знамени государственный университет им. A.М. Горького (54 ) АРИЛ- (д. -AJIKHJI- n -МЕТОКСИБЕНЗИЛ) -СУЛЬФИДЬГ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ сн — )-Я-в, (r), бн О й-;! Ю

6n=$

Изобретение относится к области синтеза биологически активных химических соединений, конкретно к синтезу арил-(д. -алкил-и -метоксибензил)-сульфидов, проявляющих противовоспалитель- 5 ную активность °

Такие свойства позволяют предполагать возможность применения их в медицине.

Известен фенил-(M -фенилэтил)-суль- 10 фид формулы который может быть исполь зов ан в органическом синтезе(1) .

Известен также 1,2-дифенил-4-н-бутилпира золидиндион-3,5 (фенилбутаэон), широко применяющийся в медицине в качестве противовоспалительного средства(2).

Целью предполагаемого изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм. Эти свойства определяются новой химической структурой жирноароматических сульфидов арил-(ck -алкил-n -метоксибензил)—

-сульфидов, которая выражается следующей формулой где Pi — этил или Н -пропил, Bq — водород или метил.

Соединения общей формулы (k ) получают взаимодействием галогенмагнийкарбинолятов и галогенмагнийтиофенолятов в присутствии этилформиата с последующим гидролизом реакционной смеси водой и 10%-ной серной кислотой, промыванием раствором едкого натра и водой. Полученный сульфид очищают перегонкой в вакууме и перекристаллиэацией из петролейного эфира.

Синтезированные сульфиды представляют собой бесцветные кристаллические вещества, нерастворимые в воде, но хорошо растворяющиеся в петролейном эфире, спирте и гексане.

Пример 1. Фенил-(oC -этил-n—

-метоксибензил) -сульфид (I ) .

556599

Пример 2. Фенил-(с . -н -пропил-И -метоксибензил)-сульфид (2).

Аналогично примеру 1 получают вышеукаэанный продукт; т.пл. 39-40 С. Выход 97% (26,4 г). т стопы, %, после ия препарата спустя,Ъ азва

Доза, путь введе соединения, мг/кг

79 р) 0,1 р с 0,001

71 рс 0,01 рс 0,01

Фенил- (о< -этил- n—

-метоксибенэил)-сульфид

50 внутрибрюшинно

38 р с 0,001 р<) 0,5

65 рс 0,02 р<> 0,25

Фенил- (с -пропил- л—

-метоксибенэил)-сульфид

50 внутрибрюшинно

58 рс 0,05 р7 0,25

82

p(0,05 рс 0,01 л -толил-(oL -пропил-п -метоксибензил)— сульфид

50 внутрибрюшинно

89

108

Контроль 2,5%-ного 0,1 мл

30 мг/кг

Формалин

Фенилбутазон

П р и м е ч а н и е ° р-исчислено в сравнении с формалином; р — н сравнении с фенилбутазоном.

Наибольшую противовоспалительную активность показывает фенил-(а(— и -пропил-л -метоксибенэил)-сульфид. Описываемые соединения малотоксичны.

Формула изобретения где К вЂ” этил или н -пропил, Я, — водород или метил, Арил-(а< -алкил-л -метоксибензил)-сульфиды общей формулы бб

В круглодонной колбе емкостью 0,5 л, снабженной капельной воронкой, механической мешалкой, получают обычньм ,магнийорганическим способом 0,2 г моль бромистого этилмагния. После охлаждения колбы по каплям добавляют

0,1 r-моль анисового альдегида, растноренного в тройном объеме беэводного эфира, затем приливают 0,1 r.ìoëü тиофенола. Полученную смесь для завершения образования броммагнийкарбинолята и броммагнийтиофенолята нагревают 10-15 мин при 35-40 С.

Смесь охлажда..т и добанляют

0,1 r моль этилформиата, перемешивают в течение 10 ч, затем гидролиэуют водой и 10%-ной серной кислотой.

Отделенный от водного эфирный слой для удаления не вступившего н реакцию тиофенола промывают 10%-ным раствором щ едкого натра и водой, сушат сульфатом натрия, отгоняют растворитель и образовавшийся сульфид очищают перегонкой в вакууме и перекристаллиэацией иэ петролейного эфира, т.пл. 48-50 С. Выход

94% (24,2 г).

Найдено, %: S 12,13; 12,48, Вычислено, %: S 12,44.

Сульфоксид Си Н<8 025 т.пл. 105107 С (из гексана), Q (S 0)см = 1040.

Найдено, %: $11,73; 11,69.

Вычислено, %: $ 11,76.

Сульфоксид С< Н2Н 029; т. Пл. 103104 С (из гексана), 17 (S О) = 1036 см .

Пример 3. л -Толил- («<. — н -пропил-И -метоксибензил)-сульфид (3) .

Данный сульфид получают аналогично примеру 1; т.пл. 38-39 С. Выход 95% (27,2 r) .

Найдено, %: S 11 09; 11,15.

Вычислено, %: 5 11 19.

Сульфоксид С <<< Н>> О>, тепл° 1 12144 С, (SO) = 1040 см

Пример 4. Противовоспалительное действие арил- (oL -алкил- л -метоксибензил)-сульфидон изучают на белых крысах линии Вистар. Для оценки протиноноспалительного действия используют модель формалиноного воспаления (2,5 % -ный растнор по 0,1 мл).

В качестве эталона для сравнения протиноноспалительной активности принимают фенилбутазон (30 мг/кг) °

Результаты испытаний приведены н таблице.

556599

Составитель Т.Титова

Редактор Л.Герасимова Техред М.Левицкая Корректор Н.Ковалева

Заказ 4068/43 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 проявляющие противовоспалительную активно=ть.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. TentvaPЬРаН 1928, М 2, с. 1321.

2. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химикофармацевтические препараты. М,, изд-во Медицина, 1971„

8 с. 162.