Способ получения изотиоцианобензазолов или их солей
ОПИСАН ИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ тш, 5414 33
Союз Советских
Социалистически»
Республик (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.а С 07D 263/54
С 07D 277/74
С 07D 277/82
С 07D 235/12
С 07D 235/30//
//А 61 К 31/395 (22) Заявлено 05.03.75 (21) 1905884/15/
21 10985/04 (23) Приоритет 06.12.72 (32) 07.12.71 (31) 17875/71 (33) Швейцария
Опубликовано 30.12.76. Бюллетень № 48
Государствеииый комитет
Совета Мииистров СССР ло делам изооретеиий и открытий (53) УДК 547.785 5 787.3
789.6.07 (088.8) Дата опубликования описания 31.03.77 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Жан-Жак Галлай, Рене Боссхард и Пауль Броннейзен (Швейцария) Иностранная фирма
«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЗОТИОЦИАНОБЕНЗАЗОЛОВ
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
11 X
3СК l,ó (Y) п1 к1
Изобретение относится к способу получения новых изотиоцианобензазолов, которые обладают антигельминтной активностью и могут найти применение в ветеринарии.
Известен ряд способов получения соединений, обладающих антигельминтными свойствами. Однако эти соединения либо оказывают нежелательное побочное действие, либо обладают узким спектром действия.
Например, известен способ получения рацем ического 2,3,5,6-гетр агидро-б-фенилимидазо (2,1-6) тиазола, который активен только по отношению к нематодам.
Согласно настоящему изобретению предлагается способ получения изотиоцианобензазолов общей формулы 1 где группа SCN находится в положении 4, 5, б или 7;
RI — водород, неразветвленный или разветвленный алкил или алкенил, содержащие до
17 атомов углерода, низший, замещенный атомом галогена, циано- окси-, алкокси-, алкилтио-, ацил-, диалкиламиногруппой алкил или алкенил, содержащий до б атомов углерода, иезамещенный или замещенный низшим алкилом моно-, би-, или трициклический циклоал5 кил или цш лоалкенил с C3 Io, который может быть связан через СН -группу с заместителем т или с гетероциклом;
R — водород, атом галогена, алкил, алкокси- илп ацилгруппа с максимум 4 атомами уг10 лерода;
Х вЂ” атом кислорода, серы или ХКз-труппа;
Кз — водород, алкил или алкенил с максимум 5 атомами углерода, фенил или бензил, диметиламино- или диметиламиноалкил с С2 5
15 в алкильной цепи, алкоксикарбонилгруппа с
Са 5, алифатическая ацилгруппа с Св 5, полиоксиалкил (сахарид), алифатический ацилостаток с Сз 5, Y — атом кислорода, серы, — SO —, — ЯΠ—, 20 i JR4; и — целое число от 0 до 1, R4 — водород, алкил или алкенил с максимум 5 атомами углерода, или вместе с атомом азота и заместителем RI образует насыщенный
25 или ненасыщенный гетероцикл с С„е, который, кроме того, может содержать гетероатом кислорода или серы, или группу МЯ5,.
К5 — водород, метил, этил;
541433
00 пли их солей, которые обладают в отличие от известных соединений широким спектром антигельминтного действия и нстокспчны относительно теплкровных.
Предлагаемый способ получения соединений I заключается в том, что аминобензазол общей формулы II
Х н,м I r),-к, и
N где Кь Ъ, и, Х, R имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с роданидом аммония в присутствии газообразного хлористого водорода в среде растворителя илн раздавителя, преимущественно хлорбензо та, дихлорбензола, толуола, ксилола, кумола.
ГIроцесс преимущественно ведут при темпер а тур е 40 — 200" С.
1!родукты выделяют в свободном виде или в виде соли.
Соли изотиоцианобензоксазолов можно получить из-за чувствительности к гидролизу практически только со слабыми кислотами, предпочтительно с органическими кислотами.
В противоположность этому соли бензтиазолов или бензимидазолов можно получать с сильными или со слабыми кислотами.
Как примеры линейных или разветвленных алкилостатков, содержащих до б атомов углерода следует привести метил, этпл, п-пропил, изопропил, п-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутпл, п-амил, изоамил, как примеры для алкилостатков, содержащих до 17 атомов углерода, гексил, l-этилпентил, октил, ундецил, додецил, пентадецил, гептадецил.
Г1рпмерами линейных или разветвленных алкенилостатков являются п-пропенил, и-метилвинил, 9-деценпл, 8-гептадеценил.
Значение циклоалкил- или циклоалкенилостатков охватывает и кольцевые структуры, «оторые могут быть замещены метилом, этилом, и-пропилом или изопропилом. Примерами служат циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, 3,4-диметилциклобутил, 2,3-диметплциклопропил, 4-метилциклогексил, 4-изопропилциклогексил, 3,5-бис(этил)-циклогексил, норборнил, норборнилчетил, адамантил, адамантилметил.
Значение галогена охватывает фтор, хлор и бром.
Под полпокспалкилостатками следует подразумевать группы сахаридов прежде всего
С4 — C7-сахариды, как например, сорбозу, глюкозу, маннозу, рибозу.
Насыщенными или ненасыщенными гетероциклами, образованными из заместителей R> и
R4 вместе со связанным ими атомом азота являются, например, ппрролидпн, пиперидин, 2метилпиперидин, 4-метилпиперидпн, пиперазин, N-метил- и N-этилпиперазин, морфолин, изочорфолин, тиоморфолин, гексаметиленимпн.
)5
4
Нетоксичные для теплокровного животного соли изотиоцианобензолов представляют собой продукты присоединения к неорганическим или органическим кислотач, предпочтительно более спльныч кислотач, прдпочтительно более сильным кислотам, таким как хлорпстоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, уксусная, адипиновая, малеиновая, винная, молочная, лимонная, глутаминовая, аконитовая, сульфаминовая, четансульфокислота и п-Tолуолсульфокислота.
Три важнь4е группы соединений образуют соединения форчулы I (бензоксазолы, бенз тиазолы и бензимидазолы) илп их кислотноаддитивные соли, где, означает кислород, серу пли определенную для формулы 1 группу— . ;К вЂ”, ЯС!х -группа ичеется в положении 5 или
6, n=0 и R> означаст линейный или разветвленный алкилостаток с 1 — 8 атомачи углерода, пропенил-, 8-геигадеценил-, гептадецил-, пли пентадецилостаток, или циклопропил-, циклопропилчетил-, циклобутил-, циклопентилили циклогексилостаток, пли где и=1 и У вЂ” R означает гидрокспл-, метокси-, этокси-, п-Ilpoпокси-, изопропокси-, меркапто-, метилчеркаптоэтилмеркапто-, n-пропилмеркапто-, изопропилчеркапто-, п-бутилмеркапто-, метилсульфонил-, этилсульфонпл-, или моно- или диалкиламиноостаток с максимально 6 атомамп углерода, и К означает водород, атом хлора или брома, метил-, четокси- или ацетилгруппу.
Служащие как исходные вещества аминобензазолы можно получить обычным образом из шггробснзазолов путем восстановления при помощи цинка, келеза или хлористого олова в кислоч растворе, с каталитически-возбужденным водородом или с боргидридом натрия.
Пример. Получение 2-изопропил-6-изотиоцианобснзтиазола.
Раствор 5,0 г 2-изопропил-6-аминобензтиазола в 50 мл 1,2-дихлорбензола насыщают сухич хлористым водородом при комнатной температуре и перемешивании, затем приоавляют
2,5 г роданида аммония и нагревают в течение
6 час прп 130 — 140 С при непрерывном введении хлористого водорода. Нерастворившиеся части отфильтровывают, фильтрат перемешивают с водой, водную фазу выбрасывают и органическую фазу перегоняют в вакууме, чтобы выделить 2-изопропил-6-изотпоцианобензтиа зол; т. кип. 130 — 132 С (0,4 м ч рт. ст.) и т. пл. 52 — 54 С.
Аналогично можно получить изотиоциаHооензазолы, приведенные в табл. 1, а также соединения формулы la где n= l, приведенные в табл. 2.
541433 в о
2C» I )(у)„П, а, n=0, i
Таблица 1
Положение
SCN
Соединение
lа
Rq
Т. пл., С
68 — 70
64 — 68
77 — 79
31 — 34
41 — 42 по 1,5498
82 — 84
43 — 48
49 — 51
65 — 70
-С= СН
2 сн
29
-31 циклопроцил циклогексил — СН (С,Н5)2
72 — 73
5 — С2Н,О—
5 — третС4Н, -O
33
34
Н изо-С,Н, СН
СН, Снз
5 — Сl
5 — СН
7 — Cl
2
4
6
8
11
12
13
14
16
17
18
19
21
22
23
24
26
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
СН
С,Н5<-С5Н2 изо-С,Н, н-С,Н, изо-С4Н9 трет-С4Н9 н-С5Н11 и С8Н12
8-гептадеценил — СН=СН вЂ” СН3
Циклопропил
2,3-ди41етилциклопропил
СН, СНз
СН
С2Н5 п-С5Н, изо-С5Н, Н-С4Н, mo-C Н н-С5Н1, к-С5Н 4 трет-С4Н, и-С Н, гептадецил
541433
П р о д î .1 ж с 1111 с
Положение
SCN
Соединение
1и
R„
Т. пл,, С
R, 7 !1г
5 — С!
М 1CЛО
5 — СН, 6 — С1-!з 1
6 — CH,О
5 — С! и-Сз Н1, Н
43
44
46
С«13
- — CF3
СН (C I-!3) — н-С,! 1, 82 — 83 о — Снз
5 — -СН3
Т. кип. 151 — 153 (0,2 3131 рт. ст.) Таблица 2
1а, n= 1
ЯСИ положение
Соединениее 1
Т. пл. С
258 — 261
86- — 91
С! !3 и Сзнг !!
50
250 †2
136 138
65 — 67
C«I3 изо-С,Н-, -и-СÇH„
5
52 — СНг — S — СН, — СН вЂ” СНг — Сl!(СНз), Циклопентил
5 — С(-13
5 — С!
58
Циклогекспл и С13нгз — С1-1 — CH = CH
С« !г С! ==- С!1г
С,Нз
С,Нз (гидроклорид) н С1!!О н-С,Н,(гидроклорпд) 110 п 1,6205
g 2
81 — 83
Н
61
62
63
64
37
38
39
41 ,!о
6
6
5
6
7
4
6
Н
Н
Н
II
H
II
Н
Н
Н
Н
ll
Н
Н вЂ” N (C,H3)— — N (С.,H1)— — NC,Н, — NC,Н, н
С11з и- С-1-,1 131
Снз
СН, изо-С,Н1
55 — 57
81 — 85
72 — 75
50 — 51
60 — 63
Л1асло
56 — 57
54I433
П р о л о л ж е 11 11 c
scu
Соединение 1
T. пл., C
R, положение
Г \
-N С
-N N
1И вЂ” I20
С113 (2)6
71 — СН70 — 76
226 2 37
5 — СН3
Н
5 — С1
С1 13
95 — 97
5 — CH3
121 †1
Io, п--=0
8С, 1 положение
Соединение 2
Т. пл., С
120 †1
СЗН3
С Н.Н
125
I IS --120
69-73
СН3
C H„C H„116 †1 (гидроклорид) 60 — 62 и-С!1, изо-СЗН-, изо-С,Н, втор-С1Нв
8
9.1
52 — 54
54 — 56
Н
Н т. кип. 148 — 150 (0,1) т, кип. 142 (0,06) т. пл. 35 — 37
93 — 95
С4нв жрет-С„Н, 9.2
Н
72
7З
74
76
77
78
3
5
6.1
6
5
6
4
7
6
Н
Н
Н
Н
О
О о о о о о о — СЗН;-н иЗО-СЗН-, — СН СН ОС Н.—
-н — С,H изо-СЗН;
Таблица 3
541433
SCN
Соединение 2
Т, пл„ С
R, R2 положение 10. 1 трет- С,Н
51 — 53 — C= CH т
СН3
Н
87 — 90
Н иЗО-С3Н1
7 — Cl
28 б — СНзО
4 — Cl
31
6 — CHЗО
5 — трет-С4НЗ
4 — Ci
С С13
СН
Н
10.2
10.3
11
12
13
14
17
18
19
21
21.1
22
23
24
26
33
34
34,1
34.2
34.3
34.4
34.5
H
Н
Н
Н
Н
5 — СН
5 — СНО
6 — C,Í;
4 — С,НЗ
6 — СНЗО
Н
Н
Н
5 — Сl
Н
5 — Cl
mPe»-С4НЗ трет-С4Н н-С.-Н,1 и- СЗН11
-С,-Н„
С11Н23 — CH — С,Н, С НЗ вЂ” СН,— СН =СН вЂ” CH
Циклопропил
Циклопентил
Циклогексил
Метил
СН3
СНз
СН3
СН3 н-С,-Н„ и-СЗН„
3-хлорпропил
СН, СНЗ
СН
С1 3
CF3
CF3
CF3
CF3
С з
Продолжение
104 †1 т, кип. 143 (0,3) 129 (О, 01) 124 †1 (0,3) 75 — 77
104 — 105
118 †1
34 — 36 т кип 138 — 139 (О 1) 105 †1
77 — 79 т. кип. 92 (0,2) 45
68 — 70
81 — 84 т. к ип. 124 (О, 2) 541433
П 9 О д О л ж с и It e
SCN
ПОЛОжение
Соединение 2
Т. пл.. С
R2
СН, Н
1, 1-диметил-н-пропил
1,1,2,2-тетра-метилпропил
1-метилциклопентил
41.4 трет-С,Н, zzzpem- CzH9
mpem-CzH9 изо- СЗН7
Бицикло- (2, 2, 1)- гепт5-ен-2-илметокси
41.5
41.6
41.7
41.8
6 — СН3
5 — Cl
6
6 б
6 =CF3
5 — СН,0
Н борнилокси изо-C,H-, изо- СЗН-, б
4
43
43.1
43.2
43.3
43.4
5 — Cl
5 — СН, 5 — CH3
5 — С! изо-С,Н-, изо-СЗН-, 1б, n=l
SCN положение
Соединение 2
Т. пл., С
R2
nmop- С.,Н, zzzzz op С 1 9
Ада мантил метил
SO2
5 — Cl б — СН, "— Cl
5 — Cl б — СН3
6 — СН;0
6 — В
5 — Cl — N (и-Сзнт)2 — N (СН3) — N (CH3) 58
59
4 б б — CH CH — ОН вЂ” CH2 — СН,— N (CH,), 115 †1
44
46
47
48
49
51
52
53
54
56 б б б б
5
6
6 б
37
38
39
41
41.1
41.2
41.3
7
4
4 6 б б
6 — .2Н 30—
5 — С! б — С2Н,О—
Н н-С-H,I и-С-H« н-С,Н, 1-этил-н-пропил
S
SO2
SO
0
0
0 . кити 137 С (0,05)
Т. кип. 156 (0,3)
152 — 153 (0,01) Т. пл. 41 — 43
Т. кип, 169 †1
Т. пл. 124 †1
108 †1
Т. кип. 135 — 140 (0,2) Т. пл. 85 — 87
Т. кип. 145 (01) 98 100
T. кип. 130 (0,05) Т. пл. 75 — 78
Т. кип. 165 (0,01) С2Н9 S С Н7
С2Н4 0 Сэна
Циклсгексил
Циклогексил — CH — СНВг — СН, С2Н, 0 С2Н5
Циклогексил — СН CH=CH — С Н,— СН, Т аблица 4
541433
SCN положение
Соединение 2
Т. пл., C
R, — СН2 СН - О
107 — 109
СН вЂ” СН СН К
ССНН3
93 — 96
88
45 — 48
Стекловидное
О
Н
Н в, sex (4- К ! к, Т a6лпца 5
Соединение 3
SCiV положение
R, Т. пл, C
R.„
6 (5)
6 (5)
6 (5) 214 †2
218 †2
Н
Н
С!.!3 изо- СзН-.
210 — 212 (гидрохлорпд) 260
3.1 изо-С,Н, СН2ОСНз
СН,ОС Нз
CH=CH — СН, 190 †1
141 †1 — с =сн !
СН3 б (5) Н
8
8,1
6 (5) б (5) 250 — CH20H — СНзОН (гидрохлорид) 250
157 — 158 б (5)
6 (5) 9
9.1 — (СН,),ОН (СН ))зОН
Н
Н (гидрохлорид) 212 215
6 (5)
6 (5) 9 2
9.3
200
Глюкозил
Глюкозил
Н
Н (гидрохлорид) 203 †2
СНз цзо- СЗН7 и- С,-Н»
mpem- СзНз
Цик чопропи ч н-СзН, 174 †1
11
12
13
14
16 б (5)
6 (5)
6 (5)
6 (5) 4 (7) б (5) б (5) б (5) б (5) б (5) б (5) Н
Н
Н
Н
5 (6) — С!
5 (6) — CHä
5 (6) СНзСО—
5 (6) СНзО—
5 (6) СНзО—
5 (6) С! — СН вЂ” СН= СН
СН9 СНз S СНз
Продолжение
541433
Таблица б
1в, РЗ=Н и n=0
Соединение 3
R(Т. пл... С
1 ?
13
14
16
17
18 сН3
СНз
СНз
СН3
СНЗ
С1-13 сН3
СН3 н-СзН, mpem- С4Н, и- С,-Н„
-С,Н„
СH3
225 †2 (гидрохлорид) нзо-СЗН7
С -13
СН
СНз
С -1, СНЗ
СН
С,Н, н-С4НЗ бензил
160 — 161
СН, и-С Н
C„H
СН3
СНЗ
СН
-н-СЗН, СН
СН, СНЗ
СН.
CH3
Снз н-гексил
Глюкозил
5(б) С1; C,Í-, (R2) у
88 — 92
Таблица 7
1в, КЗ=Н и n=1
Соединение 3
Ra б (5)
6 (5) б (5) б
5 б (5)
6 (5) б (5)
6 (5) 38
39
41
42
43
44
О
Н
Н вЂ” NH—
105 — 109
116 — 119
183 — 187
СНз
С,НЗ
СНз
Сзнз
Октил — СН вЂ” СНз
S
О
О
H
Н
Циклопропилметил — СЗН4 — Π— Сзнз н-Сан
Циклогексил
С,НЗ анзор-бутил н-СЗН-, 6 (5) б (5) б (5)
6 (5)
6 (5)
О
S — N (Сзнз)— — N(emop-бутил)
Н
Н
47
48
49
51
142 †1
Бензил
19
21
22
23
24
26
27
28
29
31
32
33
34
36
SCN положение
7
6
6
6 б
6 б
6 б
6 б (5) SCN положение
Рибофуранозил
Лцетил
Глюкозил
Пропионил
Бен зоил
С.С1 — Co—
С,Н,Π— СО—
ИЗО- СЗН7
С1-13 — СООСНз (з) Т. пл., С
541433
22
Продолжение
Соединение 3
R, Rä
Аллил — СНЗ
258 †2
С>Н;
Бензил
Ацегпл
Ацетил
Ацетил
59
127 †1
-Я
127 †1
62 Н3
- н
127 — 128
Масло
66
Ацетил
Бензил
Ацетил
С41 19
l — н б (5) 79
СООСН3
118 †1
81
82
6 (5)
6 (5)
6 (5) б (5) S
S
159 †1
59 — 62
77 — 83
73 — 7-1
Я поло жени
6 б
5 б (5) б
6 б
Н;С,,Π— СО—
Ацетил
СООСН (СН3)2 — СООС,Н, СООС Н9 — СОС,Н, — СН3—
S н-СЗН, — СС1 — С,Н, Н3 втор- С,Н, цзо" С 3Н7 и-оутил
Циклопентил 4H9 пзо-СзНт
С,Н, Н3 изо-С,Н -, Т. пл., С
541433
24 незямещенный nïn Замещенный низшим алки,! uм мо io-, б11- тр и цикл и ческий цпклоалкил !!Ли циклоалкенпл с Сз 10, который может быть связан через С112-группу с заместителем Y или
> с гетсроциклом;
Кв — водород, атом галогена, алкил, алкокси- пли ацилгруппа с максимум 4 атомами углерода;
Х вЂ” атом кислорода, серы или NR>-группа;
R> — водород, алкил или алкенил с максимум 5 ятомамп углерода, фенпл или бензил, д "iiет!!лампн- или диметиламиноалкил с С в алкильной цепи, алкоксикарбонилгруппа с
С-,,;, 1н лиоксиялкил (са);арид),алифатический
Г5 ацилостаток с С2 з, Y — à — îì кислорода, серы — SO —, — SO —, i1 R4, n -— - целое число от О до 1;
R4 — водород, алкил или алкенил с макси20:;!ум 5 атомами углерода или вместе с атомом азота и заместителем Ri образует насыщенный илп непасьпцеиный гетероцикл с С, в, который может также содержать атом кислорода, серы изи гРУппУ ХКв;
2) Р,- — — водород, мстил, этил;
iiën !ii солей, о тл и ч а ющп и ся тем, что аминобензазо7
oF)III,еЙ фоР:313 7bl
Д„ь
3СИ l / т1п !i 15 .
1 - 2 иск i (>I
Формула изобрстения
35 где I pi nna С i1 пакод1!тся В по, 10)кепи!1 4, 5, tii би,7и7;
Ri — водород, неразветвлеи)3ый илп разя.твICIIÍЫй 3ЛКИЛ ll IH 3ЛКЕН1!Л, СОДЕ )Ж31ЦIIC LO
17 атомов углерода, низший, замещенный атоi10i! Галогена, циа !o-, Окси-, я;!кок"!1-, aëêèë- 1:) тио-, ацил, дпалкпламино.-руппой алк кт или а 7кeни.7, содержащий до б атомов у-.лерода, Составитель С, Полякова
Тсхред А. Камышникова
Редактор Л. Герасимова
Корректор О, Тюрина
Заказ 768/2 Изд. М 342 Тираж 575 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета ЗМп!!негров СССР по делам !3зооретений и открытий
113035, Москва, )К-35, Рауш-..кая 33ао., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2
Соединения 1б, приведенные в табл. 3 где n=0, из которых получают соответствующие кислотно-аддитивные соли, а также соединения формулы 1б, где n=1, приведенные в табл. 4, и соединения формулы 1в где а=О, R3- — — Н, в этом случае положечия
4, 5, 6 и 7 идентичны, если Кв=Н, из которых получают кислотно-аддитивные соли, приведенные в тао7. 5, а также соединения формулы 1в, где Rq=--Í и n = О, приведенные в табл. 6, а такгже соединения формулы 1в, где
R.= — Н и n = 1, приведенные в табл. 7.
1. Способ получения пзотиоцианобензазолов общей формулы где Ri, Y, n, Х, R, имеют вышеуказанные
31131 1СН IIß, подвергают взаимодействию с роданидом аммо1!пя в присутствии газообразного х lopHcтого водорода в среде растворителя или разбавитсля. с последу1ощим выделением продуктов
13 С и 0 0 О Д Н 0 31 !31!Д P. И,1 11 В В И Д C С О. I I I .
2. С юсоо по и. 1, отличающийся тем, 0 13 каче тв растворителя или разоавителя ис иль:уют );зop0 11303, или дп.,лорбензол или т1)г!уог!. II III кс!3лол, или кумол.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, 7о процесс ведут пр1 температуре 40 200 С.
