Способ получения замещенных бигуанидов

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ т)11 535903

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 31.03.72 (21) 1767915/04 (23) Приоритет — (32) 02.04.71 (31) P 2117015.0 (33) ФРГ

Опубликовано 15.11.76. Бюллетень № 42

Дата опубликования описания 22.04.77 (51) М. Кл С 07С 129/16

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.49)5.9.07 (088.8) (72) Авторы изобр етения

Иностранцы

Ханнс Аренс (ФРГ) Клеменс Руфер (Австрия) Хельмут Бире, Эберхард Шредер, Вольфганг Лозерт, Олаф Логе и Эккехард Шиллингер (ФРГ) Иностранная фирма

«Шеринг АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ БИГУАНИДОВ (сн,)„— Я

К1 — У вЂ” С вЂ” ЖН вЂ” С вЂ” МНа

1 11 11

В NR3 ЮН

R -N-e NH Rз

Х i 1) г

Изобретение относится к способу получения новых замещенных бигуанидов, которые обладают физиологически активными свойствами.

Известны способы получения различных замещенных бигуанидов, например N - бутилбигуанида (торговое название биформин), или 1 - фенэтилбигуанид (фенформин) или

1,1 - диметилбигуан ид (метформин), которые используются при лечении диабета (1).

Однако синтез новых замещенных бигуанидов с лучшими свойствами не теряет своего практического и теоретического значения.

Согласно изобретению на основе общеизвестного метода синтезированы новые замещенные бигуанидов общей формулы 1 где R> — ненасыщенная или насыщенная прямая или разветвленная углеводородная груп2 па Ст — Св, циклоалкил Св — Св, арил, аралкил формулы и — целое число 1 нли 2.

Х вЂ” водород, галоген.

К2 — водород, насыщенная или ненасыщенная, прямая ил и разветвленная углеводородная группа Сз — Св, Кв — насыщенная или ненасыщенная, прямая или разветвленная углеводородная группа C3 — Св, или их кислотноаддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами.

Способ осуществляют взаимодействием тиомочевины или изотиомочевины

535903 или

R 1--N- 6-NR

1 !

3 г з где Ri, R2, Кз — имеют указанные значения, с гуанидином или его солью.

Процесс взаимодействия соединений формулы II осуществляют в присутствии скелетного никеля, окиси свинца или ртути, а соединений формулы Ш в присутствии третичного амина.

Целевые соединения выделяются в виде моно- ил и дисолей с минеральными кислотами, а свободные основания могут выделяться из солей с помощью сильных оснований или, в желаемом случае, с помощью кислоты переводиться в другую соль.

Процесс целесообразно осуществлять в среде растворителя, в качестве которого используют: спирты, например метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол или этиленгликоль; циклические эфиры, например тетрагидрофуран или диоксан; углеводороды, например нитробензол или анизол, а также вода, диметилформамид, диметилсульфоксид, или их смеси.

Продолжительность реакции зависит от температуры реакции, которую можно широко варьировать. Например, процесс можно вести как при комнатной температуре, так и при температурах 30 — 180 С.

Взаимодействие гуанидина с изотиомочевиной целесообразно вести при 100 — 150 C. В качестве третичных аминов могут быть использованы триэтиламин, азибиц иклононан, пиридин, хинолин и т. п.

Для солеобразования можно применять не вызывающие физиологических опасений неорганические или органические кислоты, как например соляная, бромистоводородная, азотная, серная, фосфорная метансульфокислота, и - толуолсульфокислота, нафталин - 1,5 - дисульфокислота, уксусная, молочная, янтарная, винная, малеиновая и никотиновая кислоты.

Пример 1. 1,2 - диизопропилбуигуанидгидробромид. 22,9 r (240 ммолей) гуанидингидрохлорида в 240 мл абсолютного этанола подают в раствор 5,52 г (240 ммолей) натрия в 240 мл абсолютного этанола. Выделяющийся хлорид натрия отделяют на центрифуге, раствор гуанидина декантируют и при перемешивании смешивают с 38,4 г (240 ммолей) диизопропилтиомочевины и 110 г (500 ммолей) желтой окиси ртути. Перемешивают в течение

60 ч, фильтруют, смешивают с 64%-ной бромистоводородной кислотой до рН 4 и концентрируют при 35 С до объема около 150 мл.

Кристаллический сырой продукт промывает холодным этанолом и один раз перекристаллизовывают из горячего этанола.

Выход 17,6 г (28% от теоретического).

Т. пл. 247 — 248 С.

Формула изобретения

Способ получения замещенных бигуанидов общей формулы

30 — N— - e— - m.— С вЂ” 1

1 ч li

2 N R3 BH

Где Ri — насыщенная или ненасыщенная, прямая или разветвленная углеводородная группа Ci — Сб, циклоалкил Сз — С, арил, аралкил формулы (н, „—

40 и — целое число, 1 или 2;

45 Х вЂ” водород, галоген;

R — водород, насыщенная или ненасыщенная, прямая или разветвленная углеводородная группа Ci — Св, R3 — насыщенная или ненасыщенная, прямая или разветвленная углеводородная группа Ci — Сб, или циклоалкильная группа

C3 — С, или их кислотно-аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами, отличающийся тем, что тиомочевину или изотиомочевину общей формулы — M — e — NH з

1 олгаз

60 R,— — N-- i -=NR

1 !

3 г НЗ

П р им е р 2. 1,2 - диэтилбигуанидгидробромид.

Соединение получают аналогично примеру

1 с диэтилтиомочевиной.

6 Выход 32% от теоретического.

Т. пл. 204 С (из этанола).

Прим ер 3. 1,2 - Ди - н - бутилбигуанидгидрохлорид.

1,88 г (10 ммолей) 1,2 - ди - н - бутилтио10 мочевины растворяют в 10 мл абсолютного этанола и нагревают в течение 12 ч до 90 С в автоклаве с избытком (4,7 г) метилхлорида.

Раствор после охлаждения упаривают до сухого остатка и образующийся 1,2 — ди - ибутилметилизотиомочевинагидрохлорид смешивают с 0,95 г (10 ммолей) гаунидингидрохлорида и 20 мл триэтиламина и при 120 С нагревают в автоклаве в течение 6 ч. Сырой продукт упаривают до сухого остатка и твердый остаток перемешивают трижды, каждый раз с 20 мл осушенного хлороформа. Хлороформные экстракты упаривают и твердый остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход 1,13 г (45% от теоретического).

Т. пл. 131 — 132 С.

535903

Составитель Г. Андион

Корректор Е. Хмелева

Техред E. Петрова

Редактор Л. Емельянова

Заказ 439/3 Изд. И 218 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

1!3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр, Сапунова, 2 где Кь R2 и Кз имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с гуанидином или

его солью в присутствии скелетного никеля, окиси свинца или окиси ртути для соединений формулы II или третичного амина для соед1инений формулы Ш с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания нчи соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

5 1. Патент СССР М 382280, кл. С 07с

129/12, 1969