Способ получения -6-деокситетрациклинов

 

О П (ii) 53590I

Сок)з Йовотских

Социалистических

Реслублик

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 13.02.68 (21) 1!217913/04 (23) Приоритет (32) 13.02.67; (31) 615317; 699016 19.01.68 (33) США

Опубликовано 15,11.76. Бюллетень № 42 (51) М. Кл 2 С 07 С 103/19

Государственный комитет

Совета кйниистров СССР ио делам иавбрвтеиий и открытий (53) УДК 547.682.1.07 (088.8) Дата опубликования описания 18.01.77 (72) Автор изобретения

Иностранец

Джеймс Иосиф Корст (США) Иностранная фирма

«Чез Пфицер энд Ко, ИНК» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОЬ ПОЛУЧЕНИЯ а-6-ДЕОКСИХЕХРАЦИКЛИНОВ

СНз B М(СН3)е

Й =- Н =- Отт омн, QH О OH 0

ОМН, ОНО О О

Изобретение относится к способу получения биологически активных а-б-деокситетрациклинов формулы I где R — водород или оксигруппа.

Известен способ получения 6-деокситетрациклинов формулы 1, заключающийся в том, что 6,13-ангидротетрациклины формулы II (-Н,В 1 (СН,), !! ЙГ И-=- Ой где R иHмMеeеeт T вBbы(ш еeу кKа з3а нHнHbы е e з3нHа ч еeнHиHяH, а Х— водород или хлор, гидрируют в присутствии катализаторов платиновой группы. Соотношения а-6-изомера к 11-6-изомвру 1: 1.

С целью повышения выхода высокоактивного изомера предлагают способ получения а- бдеокситетрациклина, заключающийся в том, что 6,13-ангидротетрациклины формулы II гидрируют в присутствии палладиевого или родиевого катализатора, отравленного каталитическими ядами, например хинолином с серой. Выход 45 — 60% при соотношении а-6изомера к р-6-изомеру 7: 1 11: 1.

10 Пример 1. Приготовление хинолин-серы, 30 r синтетического хинолина с т. пл. 105—

107 С при 11 мм Hg и 5 г возогнанной серы нагревают с обратным холодильником в течение 5 час при температуре 220 — 230 С, и полу15 чающийся продукт охлаждают на ледяной бане. Далее добавляют 350 мл перегнанного сухого ксилола. После стояния в течение /е час смесь фильтруют под тяжестью. Получающийся фильтрат называется здесь далее «яд-N», 20 сокращенное название для нормальной хинолинсеры. В тех примерах, где яд-N образовывает небольшое количество осадка при стоянии, применяют чистый верхний раствор.

Кристаллическое вещество может отделять25 ся от приготовленной хинолинсеры перед добавлением ксилола непосредственным фильтрованием или добавлением метанола с последующим фильтрованием, Поскольку этот кри535901

Таблица 1 о са а о бо м

2 м

ccI x

О .8 о— х в о е ох

Общий выход а-и ризомеров, о, @o> а

Й х а

Условия

19

7,3

7,3

16

4,5

51

54

53

0,6

6,0

5,8

6,3

1,5

4,5

11

44

46

46

24

Яда нет

Яд-N (0,25 мл)

Яд-N (0,375 мл)

Яд-N (0,45 мл)

Яд-N (0,38 мл), катализатор отравлен, затем промыт

Яд-N (0,45 мл), катализатор отравлен, затем промыт

Яд-N (0,5 мл), катализатор отравлен, затем промыт (Получался G-деокси-6-диметил-5-окситетрациклин в продукте) Яд-N (0,75 мл), катализатор отравлен, затем промыт

40 3,6

44 11

Те же, что в примере 7, но под давлением 1 атм

Те же, что в примере 10, но 1,50 г катализатора и

0,34 мл яда-N

Яд-N (2,5 мл)

Яд-N (4,0 мл)

Яд-N (4,5 мл)

1,0 г 6-деокси-6-диметил-6-метилен-5-окситетрациклинхлоргидрат как субстрат, яд-F (4,5 мл)

Давление 0,21 атм

Давление 2,8 атм

Те же самые, что в примере 16, за исключением того, что к катализатору добавляют 200 мл

Те же самые, что в примере 16, за исключением того, что применяют 3,6 мл яда-N и 16,0 г катализатора

Те же самые, что в примере 17, за исключением того, что после отравления катализатор не фильтруют и не промывают

Те же самые, что и в примере 20, но перед отравлением катализатор промывают ДМФ

Те же самые, что в примере 20, но при 0,21 атм

47

58

61

6,8

2,9

3,7

4,0

3,0 б

13

12

41

43

48

48

12

13

14

49

6,5

5,7

6,3

39

42

16

17

7,3 б

7,3

5,8

49

7,3

6,5

20

7,7

21

7,3

6,2

46

22 сталлический яд также повышает соотношение а-изомера к р-изомеру, выхода изомерной смеси ниже, чем те, которые достигаются с применением яда-N.

Хинолинсерный продукт, описанный выше, перед добавлением ксилола также разбавляют

100 мл метанола и перемешивают всю ночь.

Данную смесь фильтруют и выделенные твердые частицы промывают метанолом, Фильтрат и промывные:воды объединяют и разбавляют до 140 .мл метанолом. Этот раствор используют также в качестве яда в нескольких экспериментах, описанных ниже, и называют здесь как «яд — F», сокращенное название для

«фракционированного яда».

Примеры 2 — 15. К 200 мл метанола в аппарате для взбалтывания Парра добавляют определенное количество яда и 2,0 r на

50% увлажненного водой (50% летучих по опыту) 5%-ного палладия на древесном угле.

Получающуюся смесь перемешивают в течение 15 мин и добавляют 1,0 г 11-а-хлор-6-деокси-6-диметил-6-метилен - 5 — окситетрациклин-и-толуолсульфонаты. После дополнитель5 ных 3 мин перемешивания смесь гидрируют в течение 1 час при давлении 2,8 атм. После гидрирования реакционную смесь фильтруют и катализатор промывают 5 раз 50 мл порциями метанола. Фильтрат и промывание во10 ды объединяют, концентрируют, а затем разбавляют до 100 мл в мерной колбе для анализа.

Выход а-6-деокси-5-окситетрациклина определяют количественным анализом на бумаге

15 с точностью до +1,4%, Таким образом, когда приведенные в табл. 1 ниже данные показывают выход а-изомера 43%, действительный выход находится между 41,6 и 44,4 %, основанный на загружаемом тетрациклиновом соеди20 нении.

535901

Выход соответствующего Р-изомера определяют визуальным бумажным анализом. Когда сообщенный процентный выход Р-изомера составляет величину порядка 12 — 18О/О, этот метод определения имеет точность около +-15—

20 /о. Следовательно, когда выход р-изомера дается как 15 /о, действительный выход находится между 12 — 18 /о. При ниже приведенных Р-выходах, например 4 — 7 /о, данный метод определения имеет точность около 30 /о.

Например, когда сообщенный выход р-изомера составляет 4,5 /о, действительный выход

Р-изомера составляет 3 — 6%.

В примерах 6 — 11, в которых говорится «катализатор отравлялся, затем промывался», применяют следующий прием. Указанное количество на 50 /о увлажненного водой 5 /о-ного палладия на древесном угле отравляют определенным количеством яда, затем фильтруют, промывают дважды 25 мл порциями 50 -ного водного раствора метанола. Избыточный растворитель удаляют с катализатора, и все еще влажный катализатор переносят в 200 мл .метанола в аппарат для взбалтывания Парра.

Добавляют субстрат (1,0 г) и эксперимент продолжают, как описано выше.

П р и м ер ы 16 — 22, К раствору 4,5 мл яда-N и в 200 мл метанола добавляют 20 r

5 /О -ного палладия на древесном угле (на

50О/о увлажнен водой). Смесь перемешивают в течение 15 мин и затем фильтруют. Катализатор промывают 4 раза 50 мл порциями метанола с последующими 2 порциями по 50 мл промывных вод. Избыток воды удаляют с осадка и катализатор переносят в аппарат для забалтывания Парра. После добавления

100 мл метанола к катализатору добавляют

10,0 т 6-деокси-6-диметил-6-метилен-5-окситетрациклин-п-толуолсульфоната, и смесь перемешивают в течение 3 мин. Этот шламм затем,гидрируют в течение 1 час. Реакционную смесь затем фильтруют через Supercel и отжатый осадок промывают 6 раз 100 мл порциями метанола. Фильтрат и промывание воды объединяют и упаривают до желто-оранжевой пены. Пену растворяют в метаноле, разбавляют до 50 мл в мерной колбе и 5 мл аликвота выделяют для хроматографического анализа. Остаток 45 мл раствора переносят в колбу Эрленмейера и добавляют 13,5 r сульЙосалициловой кислоты с последующими

50 мл воды. После перемешивания в течение ночи смесь фильтруют и отжатый осадок хорошо промывают смесью метанол: вода (1: 1), с последующей промывкой ацетоном и затем эфиром. Сырой а-6-деокси-5-окситетрациклинсульфо салицил ат суш а т н а воздухе.

В случае примера 20 яд (4,5 мл яда — N) добавляют к 100 мл метанола в аппарате для взбалтывания Парра и перемешивают магнически. К этому раствору добавляют 20 г 5%ного палладия на древесном угле (на 50% увлажнен водой) и смесь перемешивают

15 мин. Затем добавляют 10 r субстрата, и смесь перемешивают дополнительно 3 мин, 5

65 а затем гидрируют. Выделение такое же, как описано выше. В случае примера 21 процедура точно такая, как в примере 20, за исключением того, что катализатор промывают диметилформамидом перед введением в аппарат для выбалтывания Парра.

Пр им ер 23. 2,0 г 5О/о-ного палладия на окиси алюминия и 1 мл яда-N смешивают в

200 мл метанола. После трехминутного перемешивания добавляют 2,0 г 11-а-хлор-6-деокси-6-диметил-6-метилен - 5-окситетрациклин-итолуолсульфоната, и смесь гидрируют в течение 1 час при давлении около 2,8 атм. Реакционную смесь впоследствии фильтруют с помощью кизельгурных фильтровальных средств, и каталитический отжатый осадок промывают метанолом. Фильтрат и промьгвные воды затем объединяют и упаривают досуха, и сухое твердое вещество кристаллизуют, как раньше, давая 1,815,г продукта в виде соли сульфосалициловой кислоты.

Этот эксперимент повторяют без применения каталитического яда и выделяют 1,11 г соли сульфосалициловой кислоты.

Бумажная хроматография этих фильтратов л конечных продуктов показывает, что в отсутствии яда соотношение изомеров показывает, что в отсутствии яда соотношение изомеров и: Р равно 0,2 с обширным разложением; тогда как с ядом соотношение а: р равно 2, с очень незначительным разложением.

Присутствие некоторого количества 6-деокси6-диметил-6-метилен-5-окситетрациклина в конечном продукте показывает, что применяют несколько больший, чем оптимальный, уровень яда.

Пример 24. Эксперименты примера 23 повторяют при использовании 5 /о-ного родия на угле вместо палладиевого катализатора.

Без яда получают соотношение изомера и. P, равное 0,3, а с ядом, равное 2. Выход кристаллического продукта при отравленном гид. рировании 0,99 г, продукт контроля не выделяют.

Пример 25. Эксперименты примера 23 снова повторяют, в этот раз применяя в качестве катализатора 5О/О -ный родий на окиси алюминия, а также снижая уровень яда до

0,5 мл. Получающееся соотношение х: 8 изомеров равно 0,2 без яда и 1 с ядом. Выход кристаллического, продукта при отравленном гидрировании 1,51 r, продукт контроля не выделяют.

Прим ер 26. 6,25 r сухого 5О/о-ного нередуцированного палладия на сульфате бария смешивают с 1,5 мл яда-N в 50 мл метанола, и добавляют 5,0 г 11-хлор-6-деокси-6-диметил6-метилен-5-окситетрациклин - и - толуолсульфоната. Гидрирование, как в предыдущих поимерах, дает 47,5О/о-ный выход и-6-деоксиокси-тетпациклина с соотношением и, р, равным 5. Без яда соотношение равно 1.

Пример 27. 10,0 г 5 /о-ного палладия на угле (50% влажности) и 1,875 мл яда-N сМешивают в 200 мл метанола и охлаждают до

535901

65

218 L W — 75 С на бане из сухого льда с ацетоном. Затем добавляют 5 г хлоргидрата 11-а-хлор-6деокси-б-диметил-б-метилентетрациклина, и смесь удаляют из охлаждающей бани и гидрируют при давлении 2,8 атм в течение 2 час.

Реакционную смесь затем фильтруют, и каталитический отжатый осадок промывают метанолом. Объединенный фильтрат и промывную жидкость упаривают до твердого остатка, который растворяют в 60 мл метанола и обрабатывают 60 мл (1,5 N) хлористоводородной кислоты. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре получающийся шламм фильтруют и отжатый осадок промывают смесью метанола с 1,5 N-ной хлористоводородной кислотой 1: 1, а затем ацетоном и простым эфиром, получая 2,33 г продукта в виде хлоргидрата. Бумажная хроматография показывает соотношение а- к р-б-деокси-тетрациклину, равное 1 с незначительной деградацией.

При повторении эксперимента без яда соотношение а-изомера: р-изомеру получают равным -02, в присутствии обширной деградации продукта, обнаруживаемой в реакционной смеси.

Пример 28. 2,0 r 5О/о-ного палладия на угле (50 /о) и 0,4 мл яда-N смешивают в 50 мл метанола и добавляют 1,0 г 6-деокси-6-диметил-б-метилентетрациклина. После гидрирования в течение 1 час при комнатной температуре и давлении 2,8 атм реакционную смесь фильтруют и отжатый осадок промывают метанолом. Бумажная хроматография показывает соотношение а- к р-б-деокси-тетрациклину, равное -1. Когда эксперимент повторяют без яда, соотношение равно 0,2. Продукты не регенерируются.

Пример 29. 2,0 г 5 -ного палладия на угле (50 /о) перемешивают в 100 мл диметилформамида (ДМФ) в течение 15 мин, затем фильтруют и промывают 100 мл свежего

ДМФ. Обработанный таким образом катализатор затем переносят в раствор 0,225 мл яда-N в 100 мл ДМФ и перемешивают в течение 15 мин. Добавляют 1,0 г 11-а-хлор-6-деокси-6-диметил-6 - метилен — 5-окситетр ациклин-п-толуолсульфоната и смесь гидрируют в течение 1 час при комнатной температуре и давлении 2,8 атм. Реакционную смесь фильтруют и отжатый осадок промывают пятью порциями метанола 50 мл. Объединенную после фильтрации промывную жидкость разбавляют до концентрации около 1 мл растворенного вещества на 1 мл, подвергают бумажной хроматотрафии и находят, что соотношение а- к Р-6-деоксиокситетрациклину равно 10.

Когда процедуру повторяют без яда, соотношение составляет 0,1 с обширным обнаруживаемым разложением.

Серию экспериментов затем, проводят с применением отравленного палладия на угле с другими растворителями.

Пример 30. В опыте с высоким давлением

80 г 5 /p-ного падладия на угле (50% влаж5

8 ность) сочетают с 15,2 мл яда-N в 400 мл метанола. Далее добавляют 40 r 11-хлор-6-диметил-6-метилен-5-окситетр ациклина и смесь гидрируют при 105 атм в течение 35 мин. С помощью приемов, описанных ранее, получают выход 47 /о а-6-деоксиокситетрациклина с соотношением а-изомера к р-изомеру, равный

7.

Гидрирование при субатмосферном давлении (225 мм) также успешно испытывают с отравленным катализатором, на этот раз реакция протекает более медленно, но снова с благоприятными получаемыми соотношениями а к р, Пример 31. К 20 r (50О/о увлажненного водой) 5 /о-ного палладиевого катализатора на древесном угле добавляют раствор 0,120 г тиомочевины в 100 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 5 мин и добавляют 10 г

11-а-хлор-6-деокси-6-диметил-6 - метилен-5-окситетрациклин-п-толуолсульфоната. После перемешивания их в течение 5 мин смесь добавляют во взбалтываемый сосуд Парра, и систему продувают азотом. Затем вводят водород до давления 3 5 атм. Через 1 час реакционную смесь фильтруют, и отжатый осадок промывают 50 мл метанола с последующими 75 мл воды. К объединенному фильтрату и промывной жидкости (менее аналитической пробы) добавляют 100 мл воды и 10 г сульфосалициловой кислоты. Смесь перемешивают всю ночь и фильтруют. Твердый продукт промывают метанолом и сушат. Он весит 6,38 г и анализ показывает 53,6 /о а-плюс Р-изомера; содержание р-изомера 5,6О/о. Выход а-6-деокси-5-окситетрациклинсульфосалицилата показывает

30,6О/о -ну1о конверсию субстрата.

Как показывает бумажная хроматография, соотношение а-изомера к р-изомеру в пробе фильтрата равно 4: 0,7. Анализ заключается в следующем: разбавленную пробу фильтрата наносят на хроматографическую бумагу Ватмана № 4, пропитанную буферным раствором при рН 4,2. Хроматограмму проявляют (системой растворителя, состоящей из 40 ч. этилацетата, 25 ч. нитрометана и 2 ч. хлороформа по объему), сушат и обнаруживают экспозицией в,парах аммиака. Интенсивности полос а-изомера, Р-изомера и реактива сравнивают с интенсивностями полос, полученных от стандартных растворов при 366 мм света. Поскольку р-изомерная соль более растворима, чем аизомерная соль, основная часть р-изомера остается в фильтрате, и, следовательно, соотношение а-изомера к Р-изомеру в конечном про; дукте выше, чем соотношение в фильтрате, Содержание а-плюс Р-деокси-изомера в процентах конечното продукта определяют спектрофотометрическим анализом с применением формулы

535901

60

65 где OD — обозначает оптическую,плотность и

0,01 метальной НС1 при определенной длине волны, DF — коэффициент разбавления, т... е. объем в мл, в которо м проба растворяется, L — длина элемента в см, W — вес пробы в мг.

Содержание Р-изомера конечного продукта определяют бумажной хроматографией, как описано ранее, Пример 32. Следуя приему примера 31,. но используя 300 м г N,N-дитретбутил-2-тиомочевины вместо 0,120 г тиомочевины и перемешивание в течение 15 мин перед и после введения субстрата, получают 6,85 г продукта, по дBHHbllM анализа 58,8% и-изомера, плюс р-изомер, содержание р-изомера 7,0%. Выход и-изомера 6-деокси-5-окситетрациклина показывает 35,6%-ную конверсию субстрата. Соотношение и-изомера к Р-изомеру 7,3/1 в продукте и 4/0,6 в фильтрате.

Пример 33. Следуя приему примера 32, но заменяя N,N-дитретбутил-2-тиомочевину

300 мг 1,3-ди-н-бутил-2-тиомочевины, получают 6,8,г сухого продукта, имеющего содержание а-изомера,плюс Р-изомер 60,6%. Содержание Р-изомера 7%. Выход а-изомера б-деокси5-окситетрациклинсульфосалицилата показывает 36,4%-ную конверсию субстрата. Соотношение а-изомера к Р-изомеру 7,6/1 в продукте и 3/0,5 в фильтрате.

Пример 34. Встряхиваемый сосуд Парра, содержащий 20 r увлажненного на 50% водой 5%-ного палладиевого катализатора на древесном угле и 100 мл метанола, нагнетают окисью углерода и встряхивают до тех пор, пока показание манометра не упадет с 10 до

9 фунтов. В сосуд добавляют 10 г 11-и-хлор-6деокси-6-деметил-6-метилен-5 - окситетрациклин-и-толуолсульфоната. Смесь встряхивают з течение 5 мин в токе азота, а затем вводят водород при 3,5 атм.

Восстановление продолжают до тех пор, по ка не наблюдается незначительная скорость падения давления (около 90 мин). Смесь затем фильтруют и отжатый осадок промывают

50 MJI метанола и 75 мл воды. К объединенному фильтрату и иромывной жидкости добавляют 100 мл воды и 10 r сульфосалициловой кислоты. Смесь перемешивают всю ночь и соль, которая выделяется, отфильтровывают, промывают метанолом и сушат, получая 6 и

19 г продукта. Анализ спектрофотометрии показывает содепжание и-изомера плюс Р-изомер, равное 52,9%, с содержанием Р-изомера

7%. Конверсия субстрата в:сульфосалицилат а-6-деокси-5-окситетрациклина 28,4% . Соотношение и-изомера к й-изомеру 3,5/1 в фильтрате и 6,6/1 в продукте.

Пример 35. Когда прием примера 31 повторяют с заменой тиомочевины тетраметилтиомочевиной, сероуглеродом, этилксантогенатом калия, 1-фенил-2-тиомочевиной, 1-этил-1(1-нафтил) -2-тиомочевиной, 1-и-оксифенил-2I5

25 зо

49

55 тиомочевиной, р-изотиоуреидопропионовой кислотой, 2-имидозолидинатионом, изохинолинсерой, хинальдинсерой, 4-метилхинолинсерой, 1,3-диэтил-2-тиомочевиной, 2-меркаптопириди:ном, L-цистином или N,N-диэтил-2-тио мочеви:ной получают высокие выхода а-6-деокси-5окситетрациклина.

Аналогичные результаты получают, когда 6,деокси-6-деметил-6- метил ентетра цикл ин во с станавливают до а-б-деокситетрациклина.

П р и м ер 36. К 5 г на 50% увлажненным водой 5% -ного палладиевого катализатора на древесном угле добавляют 100 смэ растворяющей смеси, приготовленной разбавлением 700 смз диметилацетамида до 100 смз водой.

Смесь катализатора с растворителем перемешивают 1 — 2 iMm и добавляют 0,75 см нормальной хинолинсеры. Смесь перемешивают в течение 15 мин, добавляют 10 r 11-а-хлор-бдеокси-6-деметил-6-метилен - 5-окситетрациклин-и-толуолсульфоната и перемешивание продолжают дополнительно в течение 15 мин.

Восстановление затем проводят в аппарате

Парра при первоначальном давлении водорода 3,5 атм до тех пор, пока скорость падения давления не достигает 0,0007 — 0,0014 атм/мин.

После гидр ирования реакционную смесь фильтруют, и отжатый осадок промывают

50 смз водного растворителя, а затем 75 омз воды. К объединенным фильтрату и промывной жидкости добавляют 10 г сульфасалициловой кислоты. Получающийся шламм перемешивают в течение 6 час при комнатной температуре, фильтруют, промывают смесью воды: диметилацетамида (ДМАЦ) (2: 1 по объему) и. наконец, водой. Продукт, высушенный при 40 С в течение 8 час, показывает 48,2%ную конверсию субстрата в соль п-б-,деокси-5окситетрациклина сульфасалициловой кислоты. Соотношение и-изомера к Р-изомеру в фильтрате 4,5: 1.

Аналогично получают высокие выходы аизомера, когда диметилацетамид в смеси растворитель/вода заменяют метилэтилкетоном.

Пример ы 37 — 62. Когда процедуру примера 36 повторяют при замене растворителя

ДМАц/Н,О 70/30 перечисленными растворителями, получают результаты, указанные в табл. 2.

Пр им е р 63. Сосчд ля взбалтывания ПапDa загружался 20 г 50% увлажненного водой

5%-ного палладиевого катализатора на древесном у гле и 100 см смеси ацетон/вода (70/30) — растворителя. Смесь перемешивают в течение 15 мин и добавляют 3 см хинолинсеры. Отравленную смесь перемешивают дополнительно в течение 15 мин и добавляют

10 г 11-а-хлор-6-деокси-6-деметил-6-метилен5-окситетрациклин-и-толуолсульфоната. После

15 мин дополнительного перемешивания сосуд продувают азотом. и применяют давление водорода 3,5 атм. Когда поглощение водорода доводят до 0,0021 атм/мин, сосуд продувают азотом и ингредиенты фильтруют. Отжатый осадок промывают 50 см растворяющей сме535901

Таблица 2

Конверсия в а-изомер, 0/

Соотношение а/3-изомерув фильтрате

Пример

P астворитель, объем/объем

ДМАц/Н20 (80/20)

ДМАц/Н20 (60/40)

ДМАц/Н О (40/60)

ДМАц/Н20 (20/80)

Ацетон/НдО (80/20)

Ацетон/Н20 (70/30)

Ацетон/Н20 (60/40)

Ацетон, Н О (40/60)

Ацетон/Н20 (20 80)

Ацетон, 1120 (! О/90)

N-Метил-2-пирролпдон/Н20 (70/30)

Диметилформамид/Н20 (70 30)

Х-Метилформампд/Н..О (70/30)

N-БутилформампдгН О (70/30)

N, N-Метил-N-ацетилформамид/НгО (70/30)

N-Метилацетамид/Н20 (70/30)

N-Диметилацетоацетамид/Н20 (70/30)

Формамид/Н20 (70/ЗО)

Этиленгликоль/Н О (70/30)

Тетрагидрофуран/Н20 (70/30)

Тетраметилмочевина/Н20 (70/30)

Ацетонитрил/Н О (70 30)

2-этокспэтанол Н20 (70/30)

Проппленглпколь/Н20 (70/30)

Метил-1-метил-2-пирролидон-4-карбоксилат/Н О, (70/30)

Диоксан, Н20 (70/30) >6:0,6

>6: 0,6

5:0,8

4:1,2

41,4

51

51,0 (47,6

44,9

48,4

45,4

51,4

42,1

4:1

3:1,5

2,5:1,5

6:0,7

5:0,6

6:1

5:1,5

5:0,7

5:0,7

6:0,7

6:0,7

5:1

5:1

5:1

47,5

Пример 65. Процедуру примера 63 повторяют за исключением того, что катализатор перемешивают со смесью растворителя ацетон/вода 70/30 в течение только 1 /я мин перед

5 добавлением яда хинолинсеры. Высушенный продукт весит 6,58 г и, по данным анализам, содержит 64,2% а-изомера сульфосалицилата

6-дсокси-5-окситетрациклина с соотношением а/Р-изомеру 3,5/0,5 в фильтраае.

10 Пр и мер 66. А. 7,8-бензохинолинсера.

В круглодонную трехгорлую колбу на 500 мл добавляют 13,87 г 7,8-бензохинолина и 1,665 г серы. Смесь нагревают до тех пор, пока не получают раствор и затем поддерживают при

15 температуре 230 С в течение 5 час. Смесь медленно охлаждают до комнатной температуры и затем охлаждают в течение 3 дней перед добавлением 116,5 мл ксплола. Раствор фильтруют дважды с помощью дополнительных

20 фильтровальных средств для получения чистого раствора.

В. Следуя процедуре примера 36, 20 r на

50% увлажненного водой 5 /и -ного палладиевого катализатора на древесном угле сочета25 ют со 100 мл растворяющей смеси ацетон/вода си 70/30 ацетон/вода с последующей промывкой водой 75 см . К объединенному фильтрату и промывной жидкости добавляют 10 г сульфосалициловой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 час, фильтруют, промывают смесью 50/50 ацетон/ вода, водой и ацетоном. Высушенный продукт весит 6,61 г и, по данным анализа, содержит

G8,8% а-изомера сульфосалицилата 6-деокси5-окситетрациклина. Фильтрат имеет соотношение а/р-изомера 4/0,5.

Пример 64. Процедуру примера 63 повторяют с заменой смеси растворителя ацетон:

: вода (70: 30) на 100 см диметилацетамид:

: вода (70: 30), при использовании 40 r и-толуолсульфонатного субстрата. Отмывку продукта от катализатора производят смесью диметилацетамнд: Н О в соотношении. (1: 2) при добавлении 40 г сульфосалициловой кислоты, и промывке соли сульфосалициловой кислоты смесью ДМАц; промывная вода (1:2).

Высушенный продукт весит 23,51 г и, по данным анализа, содержит 93,6% а-изомера сульфосалицплата 6-деокси-5-окситетрациклина с соотношением а/Р-изомеру 5,5/0,7 в фильтрате, 37

38

39

41

42

43

44

46

47

48

49

51

52

53

54

56

57

58

59

59

53

52,5

47,0

45,3

53,4

43,4

42,4

>41,3

44,8

58

46,4

54

>41,5

535001

13

70/30 и 45 мл яда 78-бензохинолинсеры.

Смесь перемешивают в течение 15 мин и до и после добавления 10 r n-толуолсульфоната

11-а-хлор-6-деокси-6-диметил-6 - метилен-5-окситетрациклина. Смесь гидрируют в аппарате

Парра после продувания азотом при 50"С в течение около Г час. Смесь затем фильтруют и отжатый осадок промывают 50 мл ацетона и 75 мл воды. К объединенному фильтрату и промывной жидкости добавляют 100 см воды и 10 г сульфосалициловой кислоты. Смесь перемешивают всю ночь, в получающуюся соль отфильтровывают от раствора, промывают метанолом и сушат, давая 6,8 г. По данным анализа, соль содержит 68,8 /о а-изомера ллюс

Р-изомер с содержанием j -изомера 7%. Выход а-изомера сульфосалицилата 6-деокси-5-окситетрациклина показывает 42 /о-ную конверсию субстрата.

П р и м ер 67. Процедуру примера 66 повторяют при замене 4,5 мл 7,8-бензохинолинсеры на 120 мг тиомочевины и осуществлении гидрирования при 3,5 атм в течение 45 мин. Сухой продукт весит 6,05 г, анализ показывает

574 -ное содержание а-изомера плюс Р-изомер, .содержание р-изомера 4 /о. Выход а-изомера показывает конверсию субстрата 32,3 /о.

Пр имер 68. Процедуру примера 66 повторяют при замене 7,8-бензохиноленсеры окисью углерода. Смесь катализатора и растворителя встряхивают в сосуде, в котором создано давление до 0,7 атм с окисью углерода до тех пор, пока по манометру не наблюдалось падение давления 3,5 атм. Сосуд затем откачивают и добавляют 10 r соли и-толуолсельфоновой кислоты. Смесь встряхивают в течение

5 мин, продувают азотом и гидрируют в течение 70 мин. Сухой продукт весит 6,45 r и, по данным анализа, содержит 75,3 /о а-изомера плюс р-изомер, анализ р-изомера показывает

4,2 /о. Выход а-изомера соли сульфосалициловой кислоты 6-деокси-5-окситетрациклина показывает 45,9О/О-ную конверсию субстрата.

П р и м ер 69. Процедуру примера 66 повторяют при замене 20 г катализатора на 5 r растворяющей смеси ацетон/вода на 100 мл диметилацетамид/вода 70/30 и яда 7,8-бензохинолинсеры на 50 мг 1-фенил-3- (2-оксиэтил)тиомочевины. Гидрирование начинают при

3,5 атм и продолжают в течение около 1 час.

Сухой продукт весит 7,0 г и, по данным анализа, содержит 78,8 а-изомера плюс р-изомер, содержание Р-изомера 0,7 /о. Выход аизомера 6-деокси-5-окситетрациклиновой соли сульфо салициловой кислоты соответствует

54,7 -ной конверсии субстрата. Соотношение а-изомер: р-изомер в фильтрате 5: 0,4.

Пр имер 70. Процедуру примера 69 повторяютт при з а мене 1-фенил-3- (2-оксиэтил) -тиомочевины ядом (50 мг) 1-фенил-3-ди-(2-оксиэтил) -тиомочевиной. Сухой продукт весит

5,65 г и, по давным анализа, содержит 81,4 /о а-изомер плюс Р-изомер, соде ржание р-изомера 1,4%. Выход Р-изомера 6-деокси-5-окситечрациклиновой соли сульфасалициловой

Предмет изобретения

Способ получения сс-6-деокситетрациклинов формулы 1

ОН о ОН О

30 где R — водород или оксигрувпа, гидрированием 6,13-ангидротетрациклина формулы И

СН. и N(CH!

0Н

0J, 40

О.Н 0 0 0 где Rимеет вышеуказанные значения,,а Х— водород или хлор, на катализаторах платиновой группы в среде подходящего ортаническо45 го растворителя, с последующим выделением продукта известным способом, о т л и ч а юшийся тем, что, с целью повышения выхода активного а-6-деокситетрациклина, в качестве катализатора применяют палладиевый или родиевый катализатор, отравленный каталитическим ядом, например хинолином с серой.

П р и м е ч а н и е: разноска конвенционного приоритета представлена на дополнительном листе 22а.

Приоритет по признакам:

13,02.67 в качестве каталитического яда применяют хинолин с серой;

gp 19.01.68 в качестве каталитического яда применяют другие соединения, названные в описании к патенту, например, окись углерода, 1-фенил-3(2-оксиэтил) -2-тиомочевина, 7,8-бензохинолин65 сера, тиомочевина и другие.

l4 кислоты показывает 45,2 /О -ной конверсии субстрата. Соотношение а-изомера: р-изомер в фильтрате 4: 0,4.

Пример 71. Процедуру примера 58 повторяют при замене смеси растворителя ацетон/ вода на 100 мл смеси диметилацетамид/вода

70/30 при добавлении окиси углерода в течение 10 мин. Гидрирование начинают при

3,5 атм и продолжают до тех пор, .пока ско 10 рость падения давления не достигает

0,007 атм/мин. Сухой продукт весит 4,01 г и, по данным анализа, содержит 78,5 /о а-изомера плюс р-изомер, содержание Р-изомера 10О/о.

Выход а-изомера 6-деокси-5-окситетрацикли15 новой соли сульфосалициловой кислоты показывает 27,4 /о-ную конверсию субстрата. Соотношение а-изомер: Р-изомер 7: 1 в продукте и

3/1,5 в фильтр а те.