Способ получения серосодержащих производных триалкоксибензоиламинокарбоновой кислоты или их солей

 

Юа. (Ъ34t82

ОП ИГРАНИ Е изоьгктения

К П А ТЕ ЯТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 15.05.74 (21) 202=408/23-4 (23) Приоритет — (32) 15.05.73 (31) А 4232/73 (33) Австрия (43) Опубликовано 30.10.76. Бюллетень ¹ 40 (45) Дата опубликования описания 16.11.76

Союз Советских

Социалистических

Республик (51) М,Кл.з С 07 С 101/02

Государственный комитет

Совета Министров СССР

ll0 делам изобретений и открытий (53) УДК 547.233.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Хериберт Офферманнс и Клаус Поссельт (ФРГ) Иностранная фирма

«Дегусса» (ФРГ) (71) 3 аязитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЕРУСОДЕРЖАЩИХ

ПРОИЗВОДНЫХ ТРИАЛКОКСИБЕНЗОИЛАМИНОКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

R1O

В20 со Ън Л СОВ4 т ООХ Ш

Изобретение относится к способу получения новых соединений — серусодержащих .производных триалкоксибензоиламинокарбонозой кислоты общей формулы I где А —:нормального или изостроения алкилен или алкилиден с 2 — 5 атомами углерода, к,которому присоединена алкилмеркаптогруп па с 1 — 4 атомами углерода, карбоксиэтилмеркаптогруппа, алкилсульфонильная груп па с 1 — 4 атомами углерода, мерка птотруппа,,причем меркаптогруппа может вместе с .карбоксильной группой образовывать пятиили шестичленное тиолактоновое кольцо или замещается алкилмеркаптогру ппой, причем ацил или бензоил может быть замещенным одной, двумя или тремя алкоксигрулпами с

1 — 6 атомами углерода;

К1 — Кз — одинаковые или различные, представляют собой алкилтруппы с 1 — 5 атомами углерода, причем один из оставков R>—

Кз может представлять собой водород или ацил алифатичеокой карбоновой кислоты с

2 — 4 атомами углерода;

R4 — гидроксил или алкоксигруппа с 1—

5 атомами углерода, или их солей, обладающих цеяными фармакологическими свойствами.

Широко известен способ получения ациламинокислот, таких .как бензоиламинокислоты и карбобензоксиа минокислоты, основанный на ацилировании аминокислот по извест10 ному, методу Шоттена-Баумана. Однако в литературе отсутствуют какие-либо данные о способах, получения и свойствах соединений общей формулы I.

Согласно изобретению описывается способ получения серусодержащих производных триалкоксибензоиламинокарбоновой кислоты общей формулы 1 и их солей, обладающих ценными свойствами, заключающийся в том, что аминопроиз водное общей формулы II

HgN — А — COR4, где А и R4 имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с бензойной кислотой или ее производным общей формулы III

534182

R10 р в,о

ArSO4OR и $02 (OR ) 2, 60

65 где R — R имеют указанные выше значения, а Х представляет собой водород, атом галагана, группу — Х=Х, группу формулы — OR, — SR или группы — OSOqH, — Π— PO (ОН), — Π— P (OR ) z, — OAs (ОК ) 2 или — ОСОК", при этом R представляет со.бой алкил или, в случае, если — OR, соответственно — SR, также, представляет собой, пап ример, фенил, п-нитрофенил, цианометилили карбоксиметилгруппу;

R" может представлять собой нормального или изостроения алкил, алкокси-, фенокси-, карбобензоксигруппу или остаток общей формулы IV.где R — R3 имеют указанные выше значения.

Преимущественно в реакции с аминопроизводным формулы II используют не бензойную кислоту, а ее производное формулы

III; если Х в формуле III означает атом галогана, преимущественно используют хлор или бромсодержащие,производные, Реакцию взаимодействия соединений формул II u III проводят .в обычном растворителе, таком как низавшие алифатические спирты, алифатические кетоны, диметилформамид, или в .воде с добавлением растворителя, указанного выше, или индифферентных средств.

Часто, в особенности, если используют соединение формулы III. где Х,представляет собой атом галогена или группу — ОСОК", обычно в реакционную смесь добавляют кислотосвязующие вещества, такие как гидроокись щелочного металла, ацетат щелочного металла, карбонат щелочного металла, карбонат щелочноземельного металла, триалкиламин, пиридин и другие, или избыток соединения формулы II. При этом можно употреблять кислотосвязующий агент один или одновременно, также в смеси с другими обычными растворителями, например пиридин.

Если применяют свободную бензойную кислоту формулы III, где Х=Н, то ее реакционноапособность обуславливается присутствием конденсационных средств, таких как дициклогексилкарбодиимид и другие. Если соединение формулы II, используемое в реакции, содержит свободные карбоксильные группы, целесообразно, прежде их этерифицировать, на пример бензиловым спиртом или другими низшими спиртами с 1 — б атомами углерода, преимущественно апиртами с 1 — 3 атомами углерода, Это zа сается в особенности реакции обмена со свободными бензойными кислотами формулы III (Х=Н). В конечных продуктах такого рода эфирные группы могут быть расщеплены действием оснований, например, спиртовых щелочей, метанольных растворов

КОН, или действием минеральных кислот, та5

Зо

50,ких как соляная кислота или серная кислота в спиртовом или rîäíî-спиртовом растворе,при температуре от 20 до

100 С. Если в соединении формулы 11 имеется карбоксильная группа, то это соединение может быть использовано,в виде соли щелочного металла, например натриевой соли, особенно в случае взаимодействия с соединением формулы III, где Х вЂ” атом галогена.

О бычно способ, согласно изобретению, осуществляют так, что свободную аминокислоту формулы 11 суапендируют,в примерно равных, весовых количествах воды и растворителя и нейтрализуют примерно ЗОБО едким натром, причем избыток едкого натра добавляют .как акцептор кислоты. Смесь охлаждают до температуры от — 5 до +5 С и постепенно добавляют тризамещенный бензоилхлорид при перемешивании, .поддерживая температуру ниже 5 С.

Малярное соотношение аминокислоты к бензоилхлориду составляет примерно 1 — 1,5:1.

Полученный раствор .продолжительное, время, например в течение 1 — 4 дней, перемешивают. По окончании реакции раствор осветляют активированным углем, затем нейтрализуют разбавленной соляной или серной кислотой до значения рН 3. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат, затем перекристаллизовывают из во.ды или этанола.

Если соединение формулы П1 содержит гидроксильную группу, т. е. один из остатков

R> — R> представляет собой водород, целесообразно до реакции защитить гидроксильную функцию ацильной или другой легко отщепляющейся блокирующей группой, обычно применяемой при синтезе пептидов. В конечном продукте такие защитные груплы удаляют общепринятыми методами расщепления.

В соединении формулы I, содержащем тиолактоновое кольцо,,последнее может расщепляться .по известному методу, преимущественно расщепление тиолактонового .кольца проводят основными агентами, такими как щелочь, аммиак или низавшие алкоголяты, содержащие 1 — б атомов углерода, в особенности 1 — 3 атома углерода, на пример, метилат натрия в метаноле,,при температуре 20—

60 С.

Кроме того, соединения формулы I, содержащие меркаптогруппу, действием обычных алкилирующих апентов могут быть превращены в соответствующие тиоэфиры; в качестве таких алкилирующих агентов обычно используют соединения формулы R Hal, причем Hal — атом галогена, преимущественно Сl, Br, I;

Ar — ароматический остаток, например фенил или нафтил, замещенный одной или несколькими низшими алкилгруп пами, а

534182

R — алкилгруппа с 1 — 4 атомами углерода. Для реакции алкилирования обычно используют меркаптаны,в .виде солей металлов: солей щелочных металлов, солей серебра. Реакцию проводят при температуре 0—

150 С,в инертных растворителях, таких как эфиры, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, ароматические углеводороды бензол, толуол.

Если соединение формулы 1 содержит кар боксильную группу, то эти соединения могут быть известным способом, переведены .в соли, преимущественно соли щелочных или щелочноземельных металлов натрия, калия, магния и кальция.

Соединения формулы 1, которые содержат асимметричные атомы углерода и, как правило, получаются в виде рацематов, могут известным способом, расщепляться в оптически активные изомеры. Кроме того, при применении с самого начала оптически активного исходного вещества целевой продукт формулы

1 получают, соответственно, в оптически активной форме. Пример 1.

К.-N - -(3,4,6 - триметоксибензоил) -метионн.н.

Раствор 14,9 г (0,1 моль) DL-метионина и 12 г Na01- в 200 мл воды соединяют постепенно,при перемешивании при комнатной температуре с 5,3 г (0,11 моль) 3,4,5-триметоксибензоилхлорида, после чего продолжают перемешивать в течение часа и подкисляют на ледяной бане 18% соляной кислотой, выделяют целевой продукт, промывают эфиром и затем перекристаллизовывают из этанола.

Выход 14 г, температура плавления продукта

176 — 177 С.

Пример 2.

D-N- (3,4,5-триметоксибензоил) -метионин.

К раствору 14,9 г (0,1 моль) D-метионина и 12 г ХаОН в 200 мл Н О добавляют постепенно при перемешивании при комнатной тем пературе 25,3 г (0,11 моль) 3,4,5-триметоксибензоилхлорида и затем в течение часа перемешивают; затем подкисляют 120 мл

18 -ной соляной кислоты, выделяют целевой нродукт, хорошо промывают эфиром и затем перекристаллизовывают из 10% этанола.

Выход 17 г, температура плавления про.дукта 165 — 166 С; (а) „" +21 С (в метаноле). ,Пример 3.

L-N- (3,4,5-триметоксибензоил) -метионин.

К раствору 14,9 г (0,1 моль) L-метионина и 12 г NaOH в 200 мл,воды добавляют постепенно при комнатной температуре при перемешивании 25,3 г (0,11 моль) 3,4,5-триметоксибензоилхлорида и затем в течение 1 час мешают. Потом подкисляют 120 мл 18 jr-ной соляной кислоты, выделяют целевой продукт, хорошо промывают эфиром и затем перекристаллизовывают из 10% этанола. Выход 22 г, температура,плавления 165 — 166 С; (а) „ " — 25 С (в метаноле).

Соль калия получают следующим образом.

10,3 г (30 ммоль) L-N- (3,4,5-триметокси бензоил) -метионина вносят при помешивании в раствор 2,2 г (40 ммоль) гидроокиси калия в

100 мл этанола и в течение 2 час мешают.

Затем растворитель отгоняют и осадок перекристаллизовывают. Выход продукта 11 г.

Разложение от 105 С. Пример 4.

D,L-N- (3,4,5-триметоксибензоил) - гомоцистеинтиолактон.

Раствор 15,3 г (0,1 моль) D,L-гомоцистеинтиолактонгидрохлорида в 100 мл ацетона и

16 мл пиридина соединяют при перемешивании с раствором 23 г (0,1 моль) 3,4,5-триметоксибензоилхлорида в 50 мл ацетона и в течение 30 мин нагревают с обратным холодильни ком. После охлаждения реакционный раствор разбавляют 300 мл воды и выделившийся продукт 1перекристаллизовывают из этанола. Выход 23 г, т. пл. 173 С.

Пример 5.

D,L-N- (3,4,5 — триметоксибензоил) - метионинсульфон.

К 9 г (50 ммоль) раствора D,L-метионинсуль фона в едком натре (6 г едкого натра .в

100 мл воды) добавляют постепенно при комнатной температуре при перемешивании

12,7 г (55 я моль) 3,4,5-триметоксибензоилхлорида и затем перемешивают в течение часа, после чего подкисляют 60 мг 18%-ной соляной кислоты. Полученное вещество промывают эфиром и lIIQTOM перекристаллизовывают из этанола. Выход 7 г; т. пл. 212 — 213 С, Пример 6, D,L-N- (3,4,5-триметоксибензоил) -метионин.

К раствору 16,3 г (0,1 моль) D,L-метионина в едком натре (12 г NaOH в 200 мл

40 воды) добавляют постепенно при комнатной температуре при перемешивании 25,3 г (0,11 люль) 3,4,5-триметоксибензоилхлорида и затем в течение 1 час перемешивают, после чего подкисляют 120 мл 18%-ной соляной кислотой. Полученное вещество промывают эфиром и затем переыристаллизовывают из этанола. Выход продукта 23 г; т. пл. 165—

166 С.

Формула изобретения

Способ получения серусодержащих производных триалкокси бензоиламинокарбоновой кислоты общей формулы 1

50 где А — нормалыного или изостроения алкилен или алкилиден с 2 — 5 атомами углерода, и которому присоединена алкилмеркаптогруппа с 1 — 4 атомами углерода, кар боксиэтилмеркаптогруппа, алкилсульфонильная гру ппа с 1 — 4 атомами углерода, меркапто534182

BiO

320/ i 1

RgO

ДР x -соох IH Bgb

Составитель С. Плужнов

Техред В. Рыбакова

Редактор Л. Герасимова

Корректор И. Симкина

Заказ 956/1462 Изд. № 1740 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк, фил. пред. «Патент» группа, причем меркаптогруппа может вместе с карбоксильной группой образовывать пятиили шестичленное тиолактоновое кольцо или замещается алкилмеркаптогруппой, причем ацил или бензоил может быть замещенным одной, двумя или тремя алкоксигруплами с

1 — 6 атомами углерода;

R — R3 — одинаковые или различные, представляют собой алкилгруп пы с 1 — 5 атомами углерода, причем один из остатков

Ri — R, может представлять собой водород или ацил али фатической карбоновой кислоты с 2 — 4 атомами углерода;

R4 — гидроксил или алкокситрупаа с

1 — 5 атомами углерода, или их солей, о тли ч ающий ся тем, что аминопроизводное общей формулы П

Н2И вЂ” А — СOR4, П где А .и R4 имеют указанные .выше значения, подвергают взаимодействию с бензойной кислотой или ее производным общей формулы III где R> — R, имеют указанные выше значения, а Х:представляет собой водород, атом галогена,,группу — N=N, группу формулы

ОК, — SR или группы — OSO3Н, 5 — Π— РО (ОН), — Π— P (1OR ) 2, — OAs (OR ) 2 или — OCOR"; при этом К,представляет собой алкил или, в случае, если OR, соответственно

10 — SR, также представляет собой, например фенил, п-нитрофенил, цианометил- или карбоксиметилгруппу;

R" может представлять собой нормально15 го или изостроения алкил, алкокси-, фенокси-, карбобензоксипруппу или остаток общей формулы IV где Ri — R> .имеют указанные выше значения, и целевой продукт выделяют в виде свободного соединения или соли.