Способ получения оптически-активных сложных эфиров - диалкилбис-(1-оксибутил-2-)этилендиамина или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

111 503506

Со1оз Советских

Социалистических

Республик (б1) Дополнительный к патенту (51) М. Кл С 07С 87/16 (22) Заявлено 22.07.74 (21) 2048533/23-4 (23) Приоритет (32) 23.07.73 (31) P-1б4275 (33) ПНР

Опубликовано 15.02.76. Бюллетень № 6

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.233.07 (088.8) по делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 02.12.7б (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Мариан Экштайн, Элеонора Хердеген, Ежи Май и Даниэл Кулиг (ПНР) Иностранное предприятие

«Краковске Заклады Фармацэутычнэ «Польфа» (ПНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ N,N -ДИАЛКИЛ-N,N -БИС(1-0 КС И БУТ ИЛ-2)-ЭТИЛ ЕНДИАМИ НА ИЛ И ИХ СОЛЕЙ о, 2Л

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе оптически активных сложных эфиров N,N -диалкил-N,.N бис- (1-оксибутил-2) -этилендиамина и их солей, которые обладают фармакологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине.

Из литературы известно, что соединения типа D,Z-N,N -диметил-N-N - (1-окспбутил-2) -этилендиамина проявляют противотуберкулезную активность, в связи с чем находят широкое применение в медицине.

В частности известен способ получения дигидрохлорида (+) -2,2 - (этилендиимин) -дибутанола-1, заключающийся в том, что (+)-гидротартрат(+2) -2-аминобутанола-1 вводят во взаимодействие с хлористым этиленом в присутствии инертного органического растворителя с т. кип. 100 — 130 С и СаО или Са(ОН)2 при кипении с последующим выделением целевого продукта известными методами.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения оптически активных сложных эфиров N,N -диалкил-N,N -бис- (1-оксибутил-2) -этилендиамина или их солей обцей формулы 1

E R

1, I c+, Н С - СН-Х-СН2СН2-Ы-СН-С2Н>

5 2 2 2

С 12 H 11 СН2

1 I

0 0

1 I

00 00

1 .I

АС A j." где R — одинаковые или различные алкил с 1 — 4 атомами углерода; Аг — фенильный остаток, замещенный в положениях 3 и 4 группами: ОСНОВ, ОС2Н5 или — Π— СН2 — О, или в положениях 3, 4 и 5 группами: ОСНОВ или

ОС2Н5, А анион галоидводородной, серной, карбоновой или арилсульфоновой кислот, которые обладают новыми, по сравнению с из20 вестными аналогами, ценными свойствами и могут в связи с этим найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Согласно изобретению описывается способ получения оптически активных сложных эфиров N,N -диалкил-N,N -бис- (1-оксибутил-2)503506

11 1

Е11 этилендиамина или их солей общей формулы

I, заключающийся в том, что оптически активный N,N -диалкил-N,N -бис- (1-оксибутил2) -этилендиамин подвергают этерификации ароматической кислотой или ее производными общей формулы II по карбоксильной группе где R"=R" — ОСН или ОС Н и R водород; или R — водород и R и R" — ОСН О=, ОСНОВ или ОС Н, или R ==R"==R" — OCH3 или

OCqH>., Z — ОН, СI, Вг или оксиалкил с 1 — 4 атомами углерода, с последующим выделением целевого продукта известными методами в свободном виде или в виде соли.

В том случае, когда этерификация ведется с использованием хлорангидридов или бромангидридов кислот общей формулы II, лучше всего проводить реакцию при молярном соотношении 1: 2,2 2,5 соответственно оптически активного производного этилендиамина к хлорангидридам или бромангидридам кислот с общей формулой II в присутствии третичного амина, например пиридина, триэтиламина, N-метилпиперидина и других взятых в эквивалентном количестве по отношению к хлорангидриду или бромангидриду с формуло" II, в среде инертных растворителей с температурой кипения 60 †1 С, таких как диоксан, бензол, толуол.

Если при этерификации употребляют сложные эфиры низших спиртов с кислотами общей формулы II, тогда реакцию проводят в присутствии малых количеств алкоголятов щелочных металлов и удаляют образующийся спирт во время реакции.

П р и м ер 1. В раствор 60 г (0,26 моля)

L(+)-N,N - диметил-N,N - бис-(1-оксибутил2) — этилендиампна j(à) "о = +2,2 ; К = 5, С НЕОН; n D = 1,4718) в 330 мл безводного диоксана с добавкой 49 г безводного пиридина или эквивалентного количества триэтиламина вводят медленно по каплям при сильном перемешивании в течение 2 ч раствор 143 r (0,62 моля) хлорангидрида 3,4,5-трнметоксибензойной кислоты в 275 мл безводного диоксана при 20 — 33 С. Затем подогревают реакционную смесь до 102 С и перемешивают при этой температуре с обратным холодильником в течение 3 — 5 ч.

К остатку после отгонки растворителя в вакууме добавляют порциямп, перемешивая, 1000 мл этилацетата и 900 мл насыщенного раствора NaqCO>, после чего образуются два слоя — 5-ацетатный и водный, причем выделяется белый осадок смеси неорганических солей. Осадок отфильтровывают, в фильтрате отделяют этилацетатный слой.

К

Зо

Раствор в этилацетате промывают водой, после чего высушивают над безводным сульфатом натрия, отделяют сульфат, а растворитель выпаривают в вакууме досуха.

Остаток, являющийся сырым основанием сложного эфира, растворяют в безводном эфире, насыщают сухим хлористым водородом при — 5 С, постоянно перемешивая, до рН=2.

Г1осле фильтрования и промывки эфиров получают 143 г (30% от теории) дихлоргидрата

I -(†)-N,N -диметил-N,К -бuc - (1-/3,4,5 -триметоксибензоилокси/- бутил-2) - этилендиамина.

Дихлоргидрат I - (— ) -N,N - диметил - N,N бис - (1-/3,4,5 - триметоксибензоилокси/-бутил-2) -этилендиамина представляет собой белый кристаллический порошок с т. пл. 83—

113 С в зависимости от содержания воды и способа подогрева. Дихлоргидрат образует полугидрат, лоногидрат или тригидрат. При сушке в вакууме при 50 — 60 С вЂ” полугидрат, при сушке без вакуума при 50 С преимущественно моногидрат. Дихлоргидрат растворим очень хорошо в воде (50%), хорошо в хлороформе, этиловом спирте, труднее в метиловом спирте, трудно растворим или не растворим в бепзоле, четыреххлористом углероде, этиловом эфире. рН 8%-ного водного раствора равно 2,2. Инфракрасный спектр соединения в хлороформе дает полосы при 860, 990, 1120, 1160, 1230, 1330, 1410, 1460, 1500, 1700, 2400, 2920 см — . Ультрафиолетовый спектр (в растворе 96% спирта) дает максимум при 216 и 273 нм, минимум — при 239 нм.

Пример 2. К раствору 40 r (0,17 моля)

L- (+) -N,N — диметил — N,N -бис- (1-оксибутил2)-этилендиамина и 33 r пиридина или эквивалентного количества триэтиламина в 220 мл безводного бензола прибавляют в течение 2 ч по каплям в аппаратуре, защищенной от влаги, энергично перемешивая, раствор 95,3 (0,41 моля) хлорангидрида 3,4,5-триметоксибензойной кислоты в 184 мл безводного бензола при 25 — 30 С. Затем реакционную смесь кипятят 4 ч с обратным холодильником. Из полученной в результате реакции массы полностью отгоняют в вакууме растворители и остаток обрабатывают этилацетатом и раствором NaqCG> по методике примера 1. Из осушенного раствора отгоняют полностью в вакууме растворитель и остаток — густую, вязкую массу — растворяют, перемешивая в

450 мл безводного этилового эфира, отфильтровывают от небольшого осадка и отгоняют эфир.

Остаток, являющийся кристаллическим сырым основанием сложного эфира, переводят в дихлоргидрат по примеру 1. Получают 105 r (88% ) дихлоргидрата Е- (+) -N,N -диметилN,N - бис-(1-/3,4,5 - триметоксибензоилокси/

/бутил-2) -этилендиа лина.

Пример 3. К охлажденному раствору 6 i дихлоргидрата I - (— ) -N,N -диметил-N,N -бис (1-/3,4,5 - триметоксибензоилокси/-бутил-2)этилендиамина в 80 мл дистиллированной во5 ды прибавляют по каплям, перемешивая 10 ный раствор аммиака вплоть до получения рН = 10. Выделяется белый, сначала тягучий, потом, после охлаждения до 0 С, затвердевающий осадок.

Получают 4,8 r (89,5 ) белого, кристаллического основания 1 — (+) -N,N -диметил-N,N бис - (1-/3,4,5 - триметоксибензоилокси/- бутил-2)-этилендиамина, имеющего т. пл. 60—

61 С; (a) "д = + 2,2 (К = 5, этиловый спирт) после кристаллизации из безводного этилового спирта.

Пример 4. К раствору 1 г L(+) -N N -диметил-N,N -бис - (1-/3,4,5 - триметоксибензоилокси/-бутил-2-)-этилендиамина в 10 мл этилового спирта прибавляют раствор 1,24 г пикриновой кислоты (74,2 / ) в 15 мл этилового спирта. Клейкий сначала осадок затвердевает при 0 С.

Получают 1,6 r (91 / ) сырого дипикрата

L- (+) -N,N - диметил-N,N -бис- (1-/3,4,5 -триметоксибензоилокси/-бутил - 2) - этилендиамина. Т. пл. 198 — 199 С, а после кристаллизации из ацетона 208 — 210 С.

П р и м ер 5. К раствору 1 r 1-(+)-N,N диметил-N,N - бис- (1-/3,4,5 - триметоксибензоилокси/-бутил - 2) -этилендиамина в 10 мл этилового спирта прибавляют раствор 0,44 г малеиновой кислоты в 4 мл этилового спирта.

После охлаждения до — 10 С выделяется белый клейкий осадок, затвердевающий при 0 С.

Осадок промывают охлажденным этиловым спиртом и высушивают.

Получают 1,3 г (94 ) дималеата L (+)N,N -диметил - N,N -бис-(1-/3,4,5 - триметоксибензоилокси/-бутил-2) -этилендиамина, т. пл.

128 — 129 С, после кристаллизации из метилового спирта 129 — 131 С.

Пример 6. К раствору 1 r L(+)-N,N диметил-N,N - бис- (1-/3,4,5 - триметоксибен503506 зоилокси/-бутил-2) -этилендиамина в 10 мл этилового спирта прибавляют раствор 0,49 г щавелевой кислоты (дигидрат) в 10 мл этилового спирта.

5 После охлаждения в леднике выделенный белый осадок после отфильтровывания, промывки и высушивания над СаС1 представляет собой сыпучий порошок.

Получают 1,24 г (94 / ) моногидрата диок10 салата L (+) -N,N -диметил - N,N -бис- (1-/3, 4,5 - триметоксибензоилокси/- бутил - 2)-этилендиамина; т. пл. 100 †1 С, после кристаллизации из ацетона 101 †1 С.

Пример 7. К раствору 079 г L(+)i5 N,N -диметил - N,N -бис- (1-/3,4,5 - триметоксибензоилокси/-бутил - 2) — этилендиамина в

8 мл этилового спирта прибавляют раствор

0,53 r и-толуолсульфоновой кислоты в 3 мл этилового спирта. Осадок выделяется при

20 — 10 С.

Получают 0,79 r ди-п-толуолсульфоната

1 - (+) -N,iN -диметил - N,N -бис- (1-/3,4,5 -триметоксибензоилокси/-бутил - 2) — этилендиамина с т. пл. 170 — 172 С, а после кристаллиза 5 ции из безводного этилового спирта — 171—

172 С.

Пример 8. К раствору 1 г 1-(+)-N,N диметил-N,N -бис - (1-/3,4,5 -триметоксибензоилокси/-бутил-2) -этилендиамина в 10 мл

Зо этилового спирта добавляют раствор 0,98 г

5-сульфосалициловой кислоты в 5 мл этилового спирта. При — 10 С выделяется 1,42 r (83 / ) бесцветного кристаллического осадка дигидрата ди-5-сульфосалицилата L-(†)-N,N 35 диметил - N,N -бис-(1-/3,4,5 - триметоксибензоилокси/ - бутил - 2) — этилендиамина; т. пл.

135 — 138 С (141 — 145 С, полная прозрачность) .

Физико-химические свойства полученных

40 соединений приведены в таблице.

503506

Т. пл., С (растворитель для кристаллизации) формула (молекулярный вес) (а)й

С >ль

СззН4зИзОзo ° 2 НС1 (693,65)"

83 — 113з"з (безводный этиловый спирт) — 7,5 (К-5, Н,О) 6,4(К-2,5, спирт

95об-ный) — 5,5 (К-5, пиридин), +4 (К-О, 125, ацетон) Дихлоргидрат

Сзз Н48Из Оз ю Х

Х2СвНз1 1зО (1078,94) 208 — 210 (ацетон) Дипикрат

129 — 131 (мети ловый спирт) C»»11«NО Х

Х2С,Н40, (852,86) СззНззИзОгзХ

Х20зНз04 (800,80) С зз Н4зИз01з Х

Х2СН,NSO (965,10) СззН4з1ЧзО! о Х

Х2С,Нз$0зНзО (1057,08) +6,7 (К-1, НзО) +8,9 (К-2, метиловый спирт) +8,0 (К-1, метиловый спирт) Дималеат

101 — 103 (ацетон) Диоксалат

171 †1 (безводный этиловый спирт) — 2,5 (К-1, метиловый спирт) Ди-п-тблуолсульфонат

135 — 138 (плавится, непрозрачно) 141 — 145 (сплав прозрачнеет) — 1,75(К-4, метиловый спирт) Ди-6-сульфосалицилат

Образует полу-, моно- и дигидрат.

Температура изменяется в зависимости от кристаллизационной воды.

Формула изобретения

10 о 2А

ЦНИИПИ Заказ 2899/2 Изд. № 1132

Тира>к 576

Подписное

Типография, пр. Сапунова, 2

Все соли дают элементарный анализ (С, Н, N) соответственно выше поданным суммарным формулам в пределах +- 0,4%.

1. Способ получения оптически активных сложных эфиров N,N -диалкил-N,N -бис- (1-оксибутил-2) -этилендиамина или их солей общей формулы 1

R R

1 ". I >

Н, С,— СН-N — СН,СНз — М вЂ” СН-С,Н а

СН,H Н СНа

I I

0 0

I 1

С0 СО

1 I

ЯГ Al" где R — одинаковые или различные алкил с 1 — 4 атомами углерода; Ar — фенильный остаток, замещенный в положениях 3 и 4 группами; ОСНз, ОС.Н5 или — Π— СНз — О, или в положениях 3, 4 и 5 группами: ОСНз или

ОСзНз, Л вЂ” анион галоидводородной, серной, карбоновой или арилсульфоновой кислот, о тл и ч а ю шийся тем, что, оптически активный N,N -диалкил-М,N -бис- (1-оксибутил-2)этилендиамин подвепгают этерификации ароматической кислотой или ее производными общей формулы II по карбоксильной группе где R"=R" — ОСНз или ОСзНэ и К вЂ” водород, или R — водород и R u R — ОСН О=, ОСНз или ОС На, .или R =R"=R " "— ОСНз или

ОСяНа, Z — ОН, СI, Br или оксиалкил с 1 — 4

15 атомами углерода, с последующим выделением целевого продукта известными методами в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, 20 что в случае, когда этерификацию проводят с использованием хлорангидридов или бромангидридов кислот общей формулы 11, процесс ведут в присутствии третичного амина, такого как пиридин, триэтиламин или N-метилпи25 перидин, и в среде инертного растворителя, например диоксане, бензоле, толуоле.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в случае когда этерификацию проводят с использованием сложных эфиров низших

30 спиртов с кислотами общей формулы II, процесс ведут в присутствии каталитических количеств алкоголятов щелочных металлов.