Способ получения аминопроизводных 1,2-дифенил-1,1,2.2- тетрафторэтана

О П И С А Н И Е, пп 497766

ЙЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТУ

Сова Советских

Социалистических

Республик (б1) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 12.02.71 (21) 1620946/23-4 (51) Ы. Кл. С 07с 87 60 (23) Приоритет — (32) (31) — (33) Государственный комитет

Совета в1иниетров СССР по делам изобретений и открытий .

53) УДК 547.654.0,7 (088.8) Опубликовано 30.12,75. Бюллетень № 48

Дата опубликования описания 09.0б.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Фредерик Уильям Боллингер и Джон Ба 1рон Кони (США) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«Мерк энд Компани Инк» (США) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОПРОИЗВОДНЫХ

1,2-ДИ ФЕН ИЛ-1,1,2,2,-ТЕТРАФТОРЭТАНА где Х означает группу

С вЂ” CF

Изобретение относится к новым, не описанным в литературе замещенным бензиламина, обладающим высокой физиологической активностью, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения аминопроизводных 1,2-дифенил-1,1,2,2-тетрафторэтана общей формулы где Х вЂ” F, С1, Br, J, ОА1К, OAr, NO, МН МНА1К и КНАг, заключающийся в том, что 1,2-дифенил-1,1,2,2-тетрафторэтан или его производные нитруют азотной кислотой или смесью азотной и серной кислот и полученные нитросоединения обрабатывают восстановителем, например раствором двуххлористого олова в концентрированной соляной кислоте.

Однако в литературе отсутствуют сведения о получении аминопроизводных 1,2-дифенил1,1,2,2-тетрафторэтана общей формулы А где К и R> кажды": представляет водород или низший алкил, обладающих ценными свойствами.

15 Предлагается способ получения аминопроизводных 1,2-дифенил-1,1,2,2-тетрафторэтана общей формулы А, заключающийся в том, что замещенный 1,2-дифенил-1,1,2,2-тетрахлорэтан подвергаюг взаимодействию с фто20 ридом металла, например с фторидом ртути, в безводном фторис-ом водороде с последующим выделением целевого продукта известным способом.

Пример 1. 4-(2 -фенил-1,1,2,2 -Тетра25 фторэтил) -.а,а-диметилбензиламин.

А. 1-Хлор-1-паракумилэтилен, 4-Изопропилацетофенон 1,2 r (0,1 моль) постепенно до497766

65 бавляют к охлажденной и энергично перемешиваемой суспензии 208 г (1,0 моль) пятихлористого фосфора в 1500 мл гексана. После прекращения выделения хлористого водорода реакционную смесь медленно выливают в перемешиваемую смесь (2 кг) льда и воды, Органический слой отделяют, промывают трижды водой, затем раствором бикарбоната натрия до нейрализации и еще раз водой. Гексановый раствор высушивают над безводным сульфатом магния, гексан отгоняют при пониженном давлении и при фракционированной перегонке при давлении 1 мм рт. ст, Получают чистый 1-хлор-1-кумилэтилен.

Б. Пара- (1-хлорвинил) -n,à-диметилбензиламин. 1-Хлор-1-паракумилэтилен 90,3 г (0,5 моль) загружают в трехгорлую колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, капельной воронкой и термометром, и добавляют

20 мл безводного хлористого метилена. Колбу помещают на охлаждающую баню и содержимое ее перемешивают до понижения температуры до 0 С. Затем добавляют 13 3 г (0,10 моль) безводного хлористого алюминия и 2 r (0,015 моль) трет-бутилбромида. Через воронку в глубину перемешиваемой смеси в течение 45 — 60 мин загружают раствор треххлористого азота (0,5 моль примерно в 150 мл хлористого метилена). После окончания реакции смесь выливают при перемешивании в ледяную воду и всю массу сильно подщелачиют гидроокисью натрия. Слой хлористого метилена отделяют и водную фазу дважды экстрагируют 100 мл хлористого этилена. Экстракт обрабатывают при взбалтывании

100 мл 2,5 н. соляной кислоты. Непрореагировавший 1-хлор-1-паракумилэтилен удаляют из фазы растворителя фракционированной перегонкой; водную фазу снова сильно подщелачивают и амин выделяют путем экстракции и вакуум-перегонкой. Процедуру повторяют до получения достаточного количества продукта.

В. 4-Этинил-а,а-диметилбензиламин. Продукт, полученный на стадии Б 19 6 г (0,1 моль), добавляют к раствору 8 r (0,14 моль )гидроокиси калия в 100 мл абсолютного этанола и нагревают с обратным холодильником в течение 24 час. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду и органический продукт экстрагируют бензолом.

Экстракт промывают 2,5 н. соляной кислотой, водой и высушивают над сульфатом натрия.

Перегонкой при пониженном давлении получают чистый ацетилен.

Г. 4-Этинил — а,а-диметилбензиламин-медь.

Раствор диаминйодида меди приготовляют при пропускании аммиака через деаэрированную суспензию 9,5 г (0,05 моль) йодида меди в воде. Продукт стадии В 8,0 г (0,05 моль) растворяют в 100 мл тетрагидрофурана и добавляют медный комплекс при перемешивании; образовавшийся осадок желтого цвета

4 -этинил-а,а-диметилбензиламин - медь про10

Зо

40 фильтровывают и высушивают в струе азота при температуре 50 С.

Д. 4-(а-аминизопропил)талан. Продукт стадии Г 8,9 r (0,04 моль) добавляют к раствору

8,2 г (0,04 моль) йодбензола в 100 мл безводного пиридина. Смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере безводного азота в течение 10 час, а затем выливают в 300 мл воды. Пиридин отгоняют в виде азеотропной смеси с водой и остаток в колбе экстрагируют хлороформом, содержащим уксусную кислоту в количестве, достаточном для разрушения комплексного соединения медь-амин синего цвета. После обесцвечивания углем и перекристаллизации из метанола в присутствии гидроокиси натрия в количестве, достаточном для нейтрализации, получают чистый

4- (и-аминизопропил) талан.

Е. Хлоргидрат (2-фенил-1,1,2,2-тетрахлорэтил) -n,à-диметилбензиламина. Продукт стадии Д 7,06 г (0,3 моль) растворяют в 50 мл хлороформа, охлаждают до 0 С и через раствор пропускают хлористый водород в избытке. Затем температуру понижают до — 20 С и через раствор пропускают безводный хлор в избытке. Этот избыток удаляют с помощью струи азота. Удалив хлороформ при пониженном давлении, получают воскообразный продукт, который переносят в полиэтиленовую колбу. с помощью свежего безводного тетрахлорэтилена.

)К. 4-(2 -фенил-1,1,2,2 -тетрафторэтил)-а, а-диметилбензиламин. Продукт стадии Е обрабатывают 7,5 r окиси ртути (избыток) и, поддерживая температуру в пределах от 15 до 20 С, смесь перемешивают в течение

16 час, пропускают через нее безводный хлористый водород. Полученную смесь выливают в воду, подщелачивают гидроокисью натрия и образовавшийся осадок отфильтровывают, высушивают и экстрагируют бензолом. После перекристаллизации получают чистый 4- (1, 1,2,2 -тетрафторэтил) -а,а-диметилбензамин.

Пример 2. 4 - (2 -фенил - 1,1,2,2 -тетрафторэтил) -а,а-диметилбензиламин.

А. N-Трифторацетил-а,а - диметилбензиламин. а,а-Диметилбензиламин 67,6 г (0,5 моль) растворяют в 200 мл безводного бензола и при охлаждении по каплям добавляют

89,1 г (0,5 моль) трифторуксусного ангидрида. После прекращения выделения тепла смесь охлаждают на льду, бензольный слой промывают раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают и выпаривают до образования кристаллов.

Б. 4-Нитро-N-трифторацетил-а,а-диметилбензиламин. Продукт стадии А 92,4 r (0,4 моль) постепенно добавляют к 340 г (5 моль) дымящей азотной кислоты при температуре — 20 С и энергичном перемешивании. После введения всего ацетилированного амина смесь перемешивают еще в течение 30 мин, а затем выливают в ледяную воду, подщелачивают раствором аммиака. Кри497766

Предмет изобретения

35 где Х представляет группу

- С(СН-) Я-полож нии

Х, R 3

Составитель Т. Власова

Редактор Е. Караулова

Техред А. Камышникова Корректор А. Дзесова

Заказ 1098/12 Изд. Ыо 2223 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного кемитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Сапунова, 2

Типография, пр. сталлический осадок перекристаллизовывают из водного этанола.

В. 4-Амин N-трифторацетил-,а,а-диметилбензиламин. Продукт стадии Б 82,9 r (0,3 моль) растворяют в 1 л 50о/о-ного водного диглима и при перемешивании к раствору добавляют 800 г гидросульфита натрия. После обесцвечивания смесь повторно экстрагируют бензолом. Бензольный экстракт промывают водой, а затем 2,5 н. соляной кислотой (около 200 мл); 4-амино-производное осаждают бикарбонатом натрия и перекристаллизовывают из этанола.

Г. 4-Иод-N-трифторацетил-а,и-диметилбензиламин. Продукт стадии В 14,2 г (0,2 моль) растворяют в 100 мл концентрированной соляной кислоты, 200 г льда и 100 мл воды.

После снижения температуры до 5 С по каплям при перемешивании добавляют раствор

14,5 г (избыток) нитрита натрия. При образовании избытка азотистой кислоты добавление нитрита прекращают и избыток разлагают сульфаминовой кислотой. Затем при перемешивании добавляют раствор, содержавщий 23,3 г (небольшой избыток) йодида калия и смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Затем полученную суспензию смешивают с 300 мл бензола, бензольный слой отделяют, промывают водой, высушивают, обесцвечивают углем и концентрируют до кристаллизации; получают чистый

4-йод-N - трифторацетил-а,а - диметилбензиламин.

Д. 4-йод-а,а-диметилбензиламин. Продукт стадии Г 35,7 г (0,1 моль) растворяют в

200 мл этанола и обрабатывают раствором

20 r карбоната натрия в 100 мл воды. Полученную суспензию нагревают на паровой бане при перемешивании до получения пробы, полностью растворимой в разбавленной соляной кислоте. Затем устанавливают рН около

14 и суспензию перегоняют с водяным паром в атмосфере азота. При экстракции маслянистого дистиллата бензолом и повторной отгонке при пониженном давлении получают чистый 4-йод-,а,а-диметилбензиламин.

Е. 4- (а-Аминоизопропил) толан. фенилацетилид меди 11,22 r (0,08 моль), приготовленный, как описано в примере 1 (стадия Г), прибавляют к 20,9 г (0,08 моль) 4-йод-а,адиметилбензиламина в пиридине, как в примере 1 (стадия Д).

5К. Хлоргидрат-(2-фенил-1,1,2,2-тетрахлорэтил) -cc,к-диметилбензиламина. Продукт стадии Е 7,06r (0,03 моль) растворяют в 50 мл хлороформа, охлаждают до 0 С и через раствор пропускают безводный хлористый водород в избытке. Затем температуру снижают до — 20 С и пропускают безводный хлор в избытке, который удаляют струей азота, Затем удаляют хлороформ при пониженном давлении и воскообразный продукт переносят в полиэтиленовую колбу с помощью свежеперегнанного безводного тетрахлорэтилена.

3. 4- (2 -фенил-1,1,2,2 -тетрафторэтил) -а,адиметилбензиламин. Продукт стадии К обрабатывают 7,5 г (избыток) окиси ртути и, поддерживая температуру от 15 до 20 С, смесь перемешивают, пропуская через нее безводный фтористый водород, в течение

16 час. После этого смесь выливают в воду, подщелачивают гидроокисью натрия и образовавшийся осадок отфильтровывают, высушивают и экстрагируют бензолом. После перекристаллизации получают чистый 4-(2 фенил-1,1,2,2 -тетрафторэтил) -а,.а - диметилбензиламин.

Способ получения аминопроизводных 1,2дифенил-1,1,2,2-тетр афторэтана общей формулы где R и R> каждый представляет водород или низший алкил, отличающийся. тем, что замещенный 1,2-дифенил-1,1,2,2-тетрахлорэтан подвергают взаимодействию с фторидом металла, например фторидом ртути, в безводном фтористом водороде с последующим выделением целевого продукта известным способом.