Способ получения производных норборнана

 

1 1"ъ" "

О тли .- .:-м

ИЗОБРЕТЕНИЯ иц 497764

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл, С 07с 87/40 (22) Заявлено 08,08.73 (21) 1955602/23-4 (23) Приоритет 10.08.72 (32) 11844/72 (31) (33) Швейцария

Опубликовано 30.12.75. Бюллетень № 48

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.233.07 (088.8) по делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 05.04.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Карл Бернауер (ФРГ), Янос Боргулья и Марк Монтавон (Ш вейцария), Херманн Бретшнейдер, Крафт Хохенлохе — Эринген и Гюнтер Вейс (Австрия) Иностранная фирма

«Ф. Гоффман-Ля Рош и Ко, АГ.> (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ НОРБОРНАНА

Р1

В

15

NH2

Изобретение относится к способу получения новых производных норборнана общей формулы где Ri и R — водород, низший алкил или низший алкенил или R и R вместе с соседним атомом азота означают 5- или 6-членный гетероцикл, R3 — водород или метил.

Под «низшими алкилгруппами» следует понимать алкилгруппы с 1 — 7 углеродными атомами, например метил, этил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.

Наиболее приемлемыми низшими алкилгруппами являются алкилгруппы с 1 — 3 углеродными атомами, в частности метил. Низшие алкенилгруппы могут также содержать до 7 углеродных атомов, например винил, аллил и бутеиил, предпочтительно винил- и аллилгруппы.

Примерами образуемых остатками R> и Кх вместе с соседним атомом азота 5- или 6-членных гетероциклов являются пирролидин, пиперидин и замешенные низшим алкилом пир5 ролиднны и пиперидины.

Получаемые соединения обладают высокой биологической активностью, в связи с чем могут быть использованы в фармацевтической промышленности и медицине.

Известен способ получения производных борнанаминов формулы где R> — низший алкил или фенил, который может быть замешен;

25 R2 — низший алкил. причем, по меньшей мере, один из заместителей R> и К2 — метил, 497764

СН

11НКз

3 заключающийся в том, что соединение общей формулы где R! u Rq имеют указанные значения, а

R> — отщепляемый гидролизом остаток, подвергают гидролизу обычным способом, например, кислотой.

Однако сведения о способе получения производных норборнана общей формулы I, обладающих ценными свойствами, в литературе отсутствуют, Предлагаемый способ заключается в том, что соединения общей формулы где R!, Rq u Rq имеют указанные значения, подвергают каталитическому гидрированию.

Гидрирование исходных соединений формулы IV или их солей можно проводить водородом в присутствии подходящих для гидрирования метиленгруппы и метилгруппу катализаторов, например никеля Ренея, платины, родия, в водном или спиртовом растворе. Реакционные температуры при.этом не являются критическими. Наиболее целесообразно проводить гидрирование при температуре между комнатной и -110 С (в сосуде высокого давления) .

Получаемый по предлагаемому способу первичный амин можно в соответствующем случае алкилировать или алкенилировать, при этом получают соединения формулы I, где R! и/или Я означают низший алкил или низший алкенил. Ллкилирование или алкенилирование можно проводить по известным методам, например взаимодействием первичного амина с низшими алкилгалогенидами или низшими алкенилгалогенидами, в частности хлоридами и йодидами. Также N-алкенилирование можно осуществлять взаимодействием амина с альдегидом, например формальдегидом, с последующим восстановлением, например, муравьиной кислотой. Замещение диалкилом можно проводить диалкилсульфатом, например диметилсульфатом.

Полученные основания могут быть переведены в соли обработкой кислотами, как неорганическими, например хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, так и органическими кислотами, например уксус15

4 ной, винной, малеиновой, фумаровой, лимонной, щавелевой, толуолсульфоновой.

Соединения формулы I могут находиться в различных стереоизомерных конфигурациях.

Они могут принадлежать или к син- или к антиряду, могут быть или эцдо-, или экзосоединениями, а также рацематами или в оптически активной форме. Стереоизомерия соединений формулы I зависит от стереоизомерии применяемых при их получении исходным соединений. Так, например, соединения синряда можно получать из соответствующих N-эксоисходных соединений.

П р и м ер 1. 1 г (1 з)-7-анти-аминокамфена растворяют в 40 мл абсолютного этанола и гидрируют в присутствии примерно 200 мг никеля Ренея в течение 15 ч при комнатной температуре (24 ) и 150 ати при помощи водорода в качалочном автоклаве. После этого отфильтровывают гидрированное вещество от катализатора, фильтрат доводят до кислой реакции по 1(онго при помощи спиртовой соляной кислоты и упаривают. Остаток растворяют в воде и амин освобождают при помощи гидроокиси. Выделенное основание растворяют в простом эфире, эфирный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный 2,2,3-эндотриметил-7-анти-норборнанамин перегоняют в трубке с шаровым расширением (в воздушной ванне) при 100 — 105 /18 мм.

B ы ход 938, 1 мг.

Свободное основание содержит 95% эндосоединения и 5% изомерного 3-экзометилсоединения.

Применяемое при этом исходное соединение можно получать следующим образом.

27, б г (1 s) -7- а нти-и-толуол суль фон ила м идокамфена растворяют в 300 мл жидкого аммиака и прибавляют металлический натрий в небольших кусках, пока синий цвет раствора не сохранится в течение 0,5 ч (примерно 9,8 г натрия). После этого прибавляют 24 r (10% избытка) хлористого аммония и упаривают аммиак. Твердый остаток осторожно растворяют во влажном эфире (примерно 200 мл), прибавляют такое же количество воды и еще

20 мл 5 н. раствора едкого натра. Эфирную фазу выделяют, щелочную фазу экстрагируют еще дважды, объединенные эфирные фазы сушат и эфир упаривают. Остаток эфирной фазы дистиллируют в вакууме под азотом.

Выход 9,9 г; т. кип. 98 — 104 /14 мм (температура ванны 135 — 145 ) .. (а) сн,но 54,35 . и" 1,4974.

Пример 2. 500 мг гидрохлорида (1 s) -7анти-аминокамфена растворяют в 25 мл воды и гидрируют в присутствии примерно 100 мг никеля Ренея при комнатной температуре в семимикро-гидрирующем аппарате. Теоретическое количество водорода (59,7 мл) погло497764

15

5 щается примерно в течение 22 ч. После этого отсасывают гидрированное вещество от катализатора и из фильтрата освобождают (1 s)2,2,3-эндо - триметил - 7-анти-аминонорборнан при помощи гидроокиси натрия. Это основание растворяют в простом эфире, эфирный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. К фильтрату прибавляют спиртовую соляную кислоту, упаривают и соответствующий гидрохлорид кристаллизуют из спирта — эфира.

Выход 400 мг; т. пл. выше 300 . (n J — 3,6 (с 1,0, в этаноле) .

Пример 3. 22,4 г гидрохлорида (1 s) -7анти-аминокамфена растворяют в 400 мл абсолютного этанола и гидрируют в присутствии 4 г никеля Ренея в течение 15 ч при 100 и давлении водорода 150 ати. После этого отделяют гидрированный продукт от катализатора и к фильтрату прибавляют 30 мл спиртовой соляной кислоты и раствор упаривают.

Остаток растворяют в 200 мл воды и экстрагируют дважды 50 мл эфира. Прозрачную водную фазу доводят до рН 11 при помощи

3 н. гидроокиси натрия, выделившееся основание растворяют в эфире, эфирный раствор промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Сырой остаток весит

17,5 г, его очищают через ацетат следующим образом, Сырое основание (17,5 г) растворяют в

400 мл абсолютного эфира и прибавляют по каплям гри перемешивании раствор 4,8 г ледяной уксусной кислоты в 50 мл абсолютного эфира, при этом осаждается ацетат. Кристаллы отфильтровывают, промывают примерно

200 мл эфира и сушат. 14 г сухого ацетата растворя:от в воде, раствор доводят до рН 11 при помощи 3 и. раствора гидроокиси натрия и выделившееся основание экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают насыщенным раствором поваренной сочи, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат доводят до кислой реакции по конго при помощи спиртовой соляной кислоты. При этом выпадает гидрохлорид (1 К)-2,2,3-эндо-триметил-7анти-аминонорборнана. Кристаллическую суспензию упаривают, остаток упаривают толуо,чом и один раз спиртом и гидрохлорид кристаллизуют из спирта — эфира.

Получают 10,6 г гидрохлорида; т. пл. выше

250 (разложение) .

1".з ма-.очного раствора выделяют еще 1,7 r соли; т. пл. выше 250 (разложение).

Обп1ий выход 12,3 г.

Ъ1- + 1,2 (с 1,0, в этаноле) .

Применяемое исходное соединение получают следующим образом.

К 100 r амида натрия, суспендированного в толуоле, прибавляют раствор 177 г (1s)камфоры в 1,63 и абсолютного толуола. Пере20

45 мешивают при пропускании аргона примерно в течение 3 ч при комнатной температуре, после этого охлаждают содержимое колбы примерно до 15 и прибавляют по каплям в течение 60 мин 149,6 г изоамилнитрита таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превышала 25 . После перемешивания при комнатной температуре охлаждают реакционную смесь примерно до 5 и при перемешивании прибавляют по каплям 1,3 л воды.

Фазу толуола осторожно выделяют; воднощелочную фазу еще дважды хорошо перемешивают. После этого прибавляют при перемешивании раствор 286 г гидроокиси натрия в 216 мл воды к водно-щелочному раствору полученного натрийизонитрозокамфоры.

Потом прибавляют 251 r цинковой пыли порциями таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превышала 65 . После прибавления цинковой пыли реакционную смесь перемешивают еще в течение 30 мин при 65, после этого охлаждают до комнатной температуры и прибавляют 500 мл эфира. Отсасывают на путче и промывают примерно

500 мл эфира. Водную фазу выделяют и встряхивают трижды, употребляя по 200 мл эфира. Объединенные эфирные фазы сушат над карбонатом калия, фильтруют и упаривают. Остаток упаривают дважды, употребляя по 200 мл бензола. Сырой остаток — (1 s) -3эндо-аминокамфора весит 160 г.

160 г сырой (1 s) -3-эндо-аминокамфоры гидрируют в 450 мл метанола в присутствии

30 г никеля Ренея при 90 и 80 ати давления водорода в течение 12 ч. Гидрированное вещество отсасывают от катализатора, промывают 150 мл метанола и фильтрат упаривают.

Остаток растворяют в 600 мл эфира, промывают трижды водой, эфирный раствор сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают.

После перекристаллизации из 500 мл н-гексана получают 110 r (1 s)-3-эндо-амино-2-экзоборнеол; т. пл. 190 — 191 . я1 р + 3,2 (с 2,6, в метаноле). Препарат загрязнен примерно на 10О/О (1 s)-3-эндо-амино-2-эндо-борнеолом.

84,5 г (1 s) -3-эндо-амино-2-экзо-изоборнеола суспендируют в 420 мл сложного метилового эсрира муравьиной кислоты, прибавляют

0,6 мл муравьиной кислоты и кипятят в течение 3 ч при перемешивании с обратным холодильником. После этого суспензию перемешивают в течение 17 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают и остаток кристаллизуют из спирта — и-гексана.

Кристаллы отфильтровывают, промывают и-гекса ном и суш а т.

Получают 52,9 г (1 s) -2-эксо-окси-3-эндоборнилформамида в форме белого кристаллизата; т. пл. 159 — 160 .

Из маточного раствора выделяют еще 28,7 г формамидосоединения.

497764

Общий выход 81,6 г. (z) — 42,2 С (c 1,0, в спирте).

81,0 г (1 s) -2-экзо-окси-3-эндо-борнилформамида суспендируют в 410 мл абсолютного эфира и прибавляют по каплям при перемешивании при комнатной температуре в течение 40 мин 54,2 г тионилхлорида (дистиллированного через льняное масло). Реакционную смесь после этого перемешивают в течение

22 ч при комнатной температуре. Отгоняют из реакционной смеси примерно 300 мл эфира, к остатку прибавляют 300 мл воды и 500 мл изопропилового спирта и желтый раствор кипятят в течение 6 ч с обратным холодильником. Изопропанол потом упаривают и остаток распределяют между эфиром и водой.

Водный раствор доводят до рН 11 при помощи 100 мл концентрированного раствора едкого патра и освобожденное основание экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат доводят до кислой реакции по конго при помощи 100 мл спиртовой соляной кислоты. При этом выпадает гидрохлорид (1 R)7-анти-аминокамфена. Суспензию упаривают, остаток уиаривают дважды толуолом и гидрохлорид кристаллизуют из спирта — эфира.

После отсасывания на нутче и сушки получают 49,9 г гидрохлорида; т. пл. 270 — 271 .

Из маточного раствора выделяют еще 14Л r гидрохлорида; т. пл. 269 — 271 .

Общий выход гидрохлорида (1 R)-7-антиаминокамфена или гидрохлорида (1 R)-2,2-диметил-3-метилен-7-анти-аминонорборнана составляет 64,2 r. (1 — 48,6 (с 1,0, в воде) .

Пример 4. 138,6 г гидрохлорида рац-7анти-аминокамфена растворя.от в 1380 мл воды (свободной от ионов) и гидрируют в присутствии 33 г никеля Ренея в течение 20 и ири комнатной температуре и после этого при

80 — 85 и давлении водорода 90 ати в течение 6 ч в качалочном автоклаве емкостью

5 л, имеющем стеклянную насадку. После охлаждения катализатор отфильтровывак>т от раствора, промывают 400 мл воды (свободной от ионов) и фильтрат доводят до щелочной реакции (рН 11) при помощи 200 мл концентрированного раствора едкого натра. Выделившееся основание экстрагируют трижды, употребляя по 250 мл эфира и эфирный раствор промывают четыре раза, употребляя по

200 мл насыщенного раствора поваренной соли. Водные фазы опять экстрагируют

250 мл эфира. Объединенные эфирные растворы сушат над сульфатом натрия и фильтруют.

Полученный фильтрат доводят до кислой реакции по конго при помощи 200 мл спиртовой соляной кислоты. При этом осаждается гидрохлорид рац-2,2 3-эндо-триметил-7-антинорбориаиамииа (рац-7-анти-аминокамфена) .

Кристаллическую суспензию упаривают, остаток испаряют трижды, употребляя по 300 мл толуола и один раз 500 мл спирта. Сырой гидрохлорид растворяют примерно при 60 в

250 мл теплого этанола и при перемешиваиии покачиванием сосуда прибавляют по порциям 500 мл эфира. После отстаивания в течение 1 ч при комнатной температуре отфильтровывают кристаллы, промывают дважды, употребляя по 150 мл эфира, и сушат при 90 в вакуумном сушильном шкафу при 10 торр в течение 1 ч.

Выход 101,3 г; т. пл. выше 300 .

Применяемое при этом исходное соединение получают следующим образом.

169,2 г рац-3-эндо-аминоизобориеола сусиендируют в 1000 мл сложного метилового эфира муравьиной кислоты, прибавляют 1 мл муравьиной кислоты и при перемешивании кипятят в течение 90 мин с обратным холодильником. После этого перемешивают суспензию в течение 17 ч при комнатной температуре, а затем испаряют сложный метиловый эфир муравьиной кислоты, кристаллический остаток растворяют в 700 мл горячего этанола и прибавляют порциями н-гсксан. Для завершения кристаллизации оставляют реакционную смесь стоять примерно в течение 2 ч при 5 . Кристаллы отфильтровывают, промывают дважды, употребляя по 300 мл н-гексана и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 65 — 70 и 10 торр в течение 17 ч.

Получают 149,7 г рац-N-(2-экзо-окси-3-эндобориил) -формамида (белые кристаллы); т. пл.

179 — 180 . Маточный раствор упаривают примерно до 200 мл и прибавляют 400 мл н-гексана.

После фильтрования и сушки получают

32,4 г кристаллов; т. ил. 178 — 180 .

Общий выход рац-N- (2-экзо-окси-3-эндо-борнил) -форм:.мида 182,1 г.

178,1 г указанного формамида сусиендируют в 1200 мл абсолютного эфира и при перемешивании при комнатной температуре прибавляют по каплям в течение 25 мин 118,1 г тионилхлорида (дистиллированного через льняное масло) . При этом реакционная смесь нагревается от 21 до 32, и образуется клейкая масса (после прибавления примерно

35 мл тионилхорида), которая постепенно растворяется (после прибавления примерно

50 мл тиоиилхлорида). Получают желтый раствор. Примерно через 5 мин после прибавления тиоиилхлорида медленно выпадает белый осадок, и получают суспензию. Эту суспензию перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Из реакционной смеси перегоняют примерно 1000 мл эфира, к остатку прибавляют 900 мл изопропилового спирта и 300 мл воды (свободной от ионов) и кипятят в течение 6 ч с обратным холодильником. (Внутренняя температура примерно 55 ) ..

Величина рН раствора составляет 1. Изопропиловый спирт упаривают на ротационном испарителе при 50, остаток распределяют меж497764 ду 1000 мл эфира и 500 мл воды (свободной от ионов), эфирный раствор промывают четыре раза, употребляя по 500 мл воды (свободной от ионов), и 200 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Водные вытяжки промывают при помощи 500 мл эфира. Обьединенные эфирные фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Коричнево-желтый остаток состоит из неомыленного рац-N- (2,2-диметил-3-метилен-7:анти-норборнил)-формамида (27,2 г1.

Водны= вытяжки объединяют и доводят до рН ll в присутствии примерно 500 г льда прп помощи 200 мл концентрированного раствора едкого патра. Выпавшее основание растворяют в 1000 мл простого эфира и водную фазу экстрагируют еще дважды, употребляя по

100 мл эфира. Объединенные эфирные фазы промывают трижды, употребляя по 750 мл насыщенного раствора поваренной соли, потом их сушат пад сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат доводят порциями до кислой реакции по конго при помощи 200 мл спиртовой соляной кислоты. При этом выпадает гидрохлорид. Суспензию упаривают во вращающемся испаритсле при температуре ванны 50, остаток испаряют дважды, употребляя по

500 мл толуола и гидрохлорид рац-7-антиаминокамфена (рац-2,2-диметил-З-метилен-7анти-норборнанамина) кристаллизуют из

300 мл теплого этанола и 1000 мл простого эфира. После фильтрации сушат кристаллы при 70 и 10 тоор.

Получают 102„1 г гидрохлорида рац-7-амипокамфена; т. пл, 264 — 265 (разложение).

Из маточного раствора получают еще 17,3 г гидрохлорида; т. пл. 263 †2 (разложение).

Рац-7-анти-аминокамфен можно также получать другим способом.

2,057 г рац-3-эндо-амино-2 -эксо-борнеола растворяют в 40 мл метиленхлорида и 10 мл ацетонитрила и охлаждают до О в ледяной ванне. К этому раствору прибавляют при перемсшивании 1,71 г сложного бензилового эфира хлормуравьицой кислоты. После этого приоавляют по каплям раствор 2,13 г трнэтилампна в 10 мл метиленхлорида и кипятят реакционную смесь в течение 1 ч с обратным холод ьa.:. :æîì. После этого охлаждают ре акционную смес.-. и промывают водой, 1 н, соляной кислотой и водой. сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Тягучий маслянистый оста-,îê дистиллируют в шариковой труоке (в воздушной ванне) при 150 — 155 и

0,001 торр.

Выход 2,8 г рац-3-энда-карбобензокси-амидо-2-экзо-бориа пол; .

1,39 r рац-3-эндо-карбобензоксиамидо-2-экзо-борнанола растворяют в 40 мл абсолютного эфира и при пегемсшивании при комнатrip oaBляют 0,66 r тионилхлорида (дистиллированного через льняное масло). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч.

После этого отгоняют эфир н к масляному

10 остатку прибавляют 50 мл ацетона и 15 мл воды. Реакционную смесь кипятят в течение

1 ч с обратным холодильником. Раствор упаривают, остаток растворяют в метиленхлори

5 де, про ывают водой, сушат над сульфатом .с-. ) tlat, apl,1bTpg lOT H .уII lpHBBIOT. Тягучии OC-!. (;:, з .";.-ок дистиллируют в шариковой трубке (в воздушной ванне) при 142 — 147 и 0,01 торр.

Выход 1,2 г рац-2,2-диметил-2-метилен-7-анти10 кзрСобензсксиамидонорборпана.

К 142,7 г рац-2,2-диметил-3-метилен-7-антикарбобензоксиамидонорборнана в 1500 мл жидкого аммиака прибавляют по порциям в течение 60 мин 24 r нHа тTрpиHя H в B нHеeб оoльших кус15 ках. 11вет раствора в течение l ч остается синим. Потом прибавляют 1 г хлористого аммония для разложения избытка натрия. К реакционной смеси прибавляют 400 мл эфира и аммиак оставляют улетучиваться. Остаток

20 распределяют между эфиром и водой, доводят до кислой реакции при помощи 3 н. соляной кислоты, выделяют и эфир промывают водой. Обьединенные водные фазы доводят до щелочной реакции при помощи 3 н. раство25 ра гидроокиси натрия, освобожденное основание — рац-7-анти-аминокамфен (рац-2,2-диметил-3-метилен-7-антиаминонорборнан) экстрагируют эфиром, эфирный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильт30 руют и упаривают. Остаток дистиллируют при уменьшенном давлении. После отбора головного погона главное количество дистиллируют при 75 — 76 и 9 торр.

Выход 37,5 г.

Пример 5. 13,3 г рац-1,2,2-триметил-3метилен-7-анти-порборнанамида гидрируют в смеси 270 мл абсолютного бензола и 150 мл к-бутилацетата в присутствии 3,2 г катализатора палладия-сульфата бария (5 /О палладия) при нормальном давлении и комнатной температуре до насыщения. После этого отфильтровывают катализатор, промывают бензолом и фильтрат упарива1от. Мутный остаток от упарпвания растворяют в метиленхло45 риде и полученньш раствор фильтруют через кизельгур. Прозрачный фильтрат упаривают, остаток р"",створяют в воде и доводят до щелочной pààêöèè при помощи 3 н. раствора едкого натра. Полученное свободное основание растворяют в метиленхлориде, промывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом натрия, После этого ф льтруют и к фпльтрату прибавляют эфирную соляную кислоту. После упаривания раствора и кристаллизации из спирта — эфира получают 10,3 г гидрохлорида рац-1,2,2,3-эндо-тетраметил-7-анти-норборнанамина. который плавится выше 300 С. Применяемый исходный материал можно получать по примеру

60 8 из рац-3-эндо-а мино-1,4,7,7-тетраметнл-2-эксо-норборнанола (т. пл. 218 — 220 ) . Аминосоединение в сложном метиловом эфире муравьиной кислоты переводят в присутствии каталитических количеств муравьиной кисло05 ты в рац-N- (2-экзоокнсн-1,4,7,7-тетраметил-3497764

12 эндо-норборнил)-формамид (т. пл. 169 — 171 ) (спирт — н-гексан) . Формамидосоединение обрабатывают в простом эфире тионилхлоридом и после этого изопропанолом — водой (3: 1) .

После этого получают гидрохлорид рац-1,2, 3-триметил-3 - метилен-7- антинорборнанамина; т. пл. 263 — 265 С, или ацетат; т. пл. 141—

143 С.

Пример б. 5 r, полученного по примеру

2 (1 s)-2,2,3-эндотриметил-7- анти-аминонорборнана, нагревают с 50 мл муравьиной кислоты и 20 мл 36%-ного формалина в течение

24 ч в водной ванне. К охлажденной реакционной смеси прибавляют 10 мл концентрированной соляной кислоты и упаривают в ротационном испарителе. Кристаллический остаток от выпаривания суспендируют в ацетоне, отфильтровывают, растворяют в воде и снова доводят до кристаллизации прибавлением ацетона.

Получают 6,2 г гидрохлорида (1 s)-N,N,2,3эндо - пентаметил — 7- антиаминонорборнана; т. пл. 276 (с разложением).

С12Н23И HCI.

Мол. вес 217,78.

Вычислено, %: С 66,18; Н 11,11; N 6,44.

Найдено, %. С 66,35; Н 11,30; N 6,41, Пример 7. 10 г полученного по примеру 2 (1 s)-2,2,3-эндотриметил-7-анти-аминонорборнана вносят при внешнем охлаждении льдом в формацетангидрид (из 30 мл муравьиной кислоты и 45 мл ангидрида уксусной кислоты после стояния в течение 2 ч при комнатной температуре). По окончании прибавления температуру смеси доводят до комнатной и упаривают при уменьшенном давлении.

Остаток распределяют между простым эфиром и раствором соды. Органическую фазу сушат, упаривают, растворяют в 20 мл тетрагидрофурана и прибавляют 3 г литийалюминийгидрида в 150 мл тетрагидрофурана. После кипячения в течение 2 ч с обратным холодильником разлагают прибавлением по каплям

20 мл воды, фильтруют и остаток фильтрата осаждают из эфирного раствора при помощи эфира — соляной кислоты..

После перекристаллизации из воды — ацето. на получают гидрохлорид (1 s) -N-2,2,3-эндотетраметил-7-анти-аминонорборнана (11,1 г); т. пл. 320 — 330 С (с разложением).

С„Н„И НСI.

Мол. вес 203,76.

Вычислено, %: С 64,84; Н 10,88; N 6,88;

Сl 17,40.

Найдено, %: С 65,07; Н 10,90; N 6,88;

Cl 17,29.

Пример 8. 5 г полученного по примеру 2 (1 s) -2,2,3 - эндотриметил-7 - анти - аминонорборнана в 15 мл метиленхлорида подвергают взаимодействию при комнатной температуре

5 с 2,7 г аллилхлорида. После 24 ч осаждают гидрохлорид применяемого основания прибавлением простого эфира. Фильтруют, фильтрат упаривают при уменьшенном давлении, остаток растворяют в простом эфире и осаж10 дают эфиром — соляной кислотой. Осажденные в качестве гидрохлоридов основные составные части (3,8 г) кипятят в 150 мл ацетона и фильтруюг в горячем состоянии.

Получают 1,3 r гидрохлорида (1 s) -N-аллил15 2,2,3-эндотриметил-7 - анти-аминонорборнана; т. пл. 285 (разложение). Для анализа очищают перекристаллизацией из воды — ацетона (точка разложения не изменяется) .

С,,Н, N.HCI.

20 Мол. вес 229,79.

Вычислено, %: С 67,94; Н 10,53; N 6,! 0;

Cl 15,43.

Найдено, %: С 68,19; Н 10,65; N 6,08;

С! 15,64.

Предмет изобретения

Способ получения производных норборна30 на общей формулы

Р, N

Р,„ где Ri и R — водород, низший алкил или

4О низший алкенил или R1 и R вместе с соседним атомом азота означают 5- или 6-членный гетероцикл, R> — водород или метил, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

50 где R1, R> и R> имеют указанные значения, подвергают каталитическому гидрированию в присутствии катализатора, например никеля

55 Ренея, и полученный при этом амин или выделяют в свободном виде, или в виде соли известным способом, или алкилируют, или алкенилиру ют.