Способ получения пенициллинов

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

472507

СОюз -смеетсиих

СОцидпйстических

Республик (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 20.05,71 (21) 1661304,/23-4 (51) М. 1(л. С 076 99, 16 (32) Приориrcг 25.05.70; (31) Р 2025414.2;

01.02.71 Р2104580.7 (33) ФРГ гасударственный комитет

Саеета Министров СССР аа делам изобретений и отнрь!тии

Опубликовано 30.05,75. Ь|оллстсIII>,ËI 20

Дата опубликования си!исания 15.09.76 (53) УДК 547.789.07 (088.8) (72) Авторы изобретеши

Иностр аппы

Геи!с Бодо Кениг, Вильфрид Шрек, Ганс Диссельнкеттер и

Карл Георг Метцгер (ФРГ) Иностранная фирма

«Байер АГ» (ФРГ) (! 1) Заттвите:Ia (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИЦИЛЛИНОВ

Bf (Н,г, В,,— . 11 1;, R. R- 1т, 25 где А — группы формулы:

Е, Г .

Х-f 0 — х-, CO-1 . Нх

/ т- т!

1

Изобретение относится к способу иолучеши новых пенициллинов, обладающих повышенной биологической активностью»о сравIIeIIIIIo с известными аналогичными соединениями, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения 6-(я-3-ацилуреидоацетамидо) -иенициллановых кислот, у которых атом азота в 3-положении имеет один незамещенный атом водорода. Способ заключается в том, что б-(и-аминоацетамидо)-пеницllëëàíîâólo кислоту подвергают взаимодействию с соответствующим изоциацатом.

Согласно изобретению предлагается осиовапшый на известной реакции ациллировашгя аминов способ получения пенициллинов, в частности 6- (а-3-ацилуреидоацетамидо) -пенициллановых кислот, у которых атом азота в

3-положении замещен соединением общей формулы 1 ь. СИ

Л вЂ” СΠ— %1 — СН вЂ” 0 — ХН вЂ” — — т

-х соок

l о

B кото р !i! х Х вЂ” водо1>од> етл кит! с ко I II Icством углеродных атомов до 10, алкенил с количеством углеродных атомов до 10, винил. циклоа, !кил или циклоалкепил с количеством углеродных атомов до 10, арилвинил, моно-, ди-, и тригалоидный низший алкил. монопизший алкиламино, диниз!шш алкиламино, моноарилам!шо, арилиизший алкилам!шо, алкокси с количеством углеродных атомов до 7, l0 аралкокси с количеством углеродны i атомов ! о 8, арилокси, группа низший алкил — Π— Y, IIIIçøèé алкил — S — т, . (=С вЂ” Y —, низший алкил — Π— СΠ— I —, динизший алкиламино—

CO — "I —, 15

472507 г

С ! — (c)-с= с-(c) — ! с р и g=01) p+g=01

С c G — (с)„— с — с- (с) — - .

1,,-) с

0 СН, П

С G

= (c) (с)»В1 B, !

О с1

1 )

0 "Н вЂ” /

N35

М вЂ” группа — (3) С

С Е С (! — (c),— с — (с) 45

С вЂ” (c) — Š— (с)— ! P г2

G С в которых Y — двухвалентный органический радикал с количеством углеродных атомовот1до3; п — целое число от 0 до 2 включительно;

R), К2 и Rg — водород, нитро, IIHTpHл, динизший алкиламино, низший алкоксикарбонил, низший алканоилокси, низший алкил, низшая алкоксигруппа, сульфамил, хлор, бром, йод, фтор или трифторметил;

Y — алкил с количеством углероодных атомов,до 10, алкепил с количеством углеродных атомов до 10, винил, пропенил, циклоалкил и циклоалкепил с количеством углеродных атомов до 10, моно-, ди- и тригалоиднизший алкил, аралкил с количеством углеродных атомов до 8, арил или гетероциклический радикал;

«-:-2 в двухвалентная группа (Сни)и,, — М вЂ” (CH,4,—,.„— 0- (!. )) À,—,— !

Ии31Й1Ю g.Ill . .7

--s — (cн,,);„—,, — (сн= сн4 —,, / т — целое число от 3 до 5, а стрелка в двухвалентной группе «- -к — показывает, порядок связи этой группы с атомом азота и атомом углерода группы

Š— кислород или сера, Q — двухвалентная группа строения

С Е С вЂ” (с) —,-(с) с- (с) ! 1,2,Зш!и4 Оили1 1илц2

С G с

С вЂ” (c)„-с-(с),— Ip " = "

С И С (3 i (р g= 1,2,!

G G ! (С) о или 1 C=C — (С) о и„„! !

G G G G где G — водород или низший алкил;

R! и R2 — водород, нитро, нитрил, динизший алкиламино, динизший алкиламинокарбонил, низший алканоиламино, низший алкоксикарбонил, низший алкапоилокси, низший алкил, низшая алкоксигруппа, сульфамил, хлор, бром, йод, фтор или трифторметил, а

25 стрелка в двухвалентной группе о показывает направление связи двух свободных

З0 валентностей с двумя атомами азота группы

 — фенил или замещенный низшим ал. килом, низшей алкоксигруппой, низшей алкил. тиогруппой или галогеном фенил или тиенил, которые относительно асимметрического центра С" имеют две возможные конфигурации

R и S, причем низший алкил везде содер55 жит до 6 атомов углерода.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы П в ч CH в — сн — со — )чн — сн — сн

i ) сн1

NH р!

I о со

Оон где В имеет вышеуказанное значение;

65 К вЂ” водород, триалкилсилильная группа, 472507

Г в которой алкил содержит до 6 атомов углерода или продукт конденсации этого соединения, в случае, когда R — водород, с низшим алкилкарбонильным соединением, например ацетоном (III), подвергают взаимодействию с одним из соединений общей формулы г - г.о- х — c0-1ч, ил, cp-y-qp — д, HN х- с0-%, /

JV

Yf где Х, Y, Z, Е, Q имеют вышеуказанные значения; % — галоид или азидогруппа.

Процесс ведут в безводной или в водной среде, в присутствии основания в случае использования соединения II, где R — водород (IГ), или продукт конденсации этого соединения с низшим алкилкарбонильным соединением.

В случае, если хотя бы одно R — триалкилсилильная группа (соединение 1Г), процесс ведут в безводных и не содержащих гидроксильных групп растворителях в присутствии или в отсутствии основания.

В случае использования соединения IГ или

111 в качестве исходных веществ, эти реакции ведут, например, в смесях воды с органическими растворителями, которые смешиваются с водой, таких как ацетон, тетрагидрофурап, диоксап, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид или изопропанол. При этом поддерживают значение рН реакционной смеси путем добавления оснований или применения буферных растворов, например

6,5 — 8,0. Но реакцию можно также вести в области значений рН 4,5 — 9,0 или 2,0 — 3,0.

Возможно осуществление реакции в не смешивающихся с водой растворителях, например в хлороформе или хлористом метилене, предпочтительно с добавкой триэтиламина, диэтиламина или N-этилпиперидина.

Кроме того, реакция может быть проведена в смеси из воды и не смешивающегося с водой растворителя, например простой эфир, хлороформ, хлористый метилен, сероуглерод, изобутилметилкетон, этиловый эфир уксусной кислоты, бепзол, причем целесообразно сильно размешивать и путем добавления оснований или применения буферных растворов поддерживать значение рН между

4,5 — 9,0 или 2,0 — 3,0.

Если в качестве исходного продукта используют соединение 1Г, то необходимо работать в безводных и не содержащих гидроксильных групп растворителях, например, в хлористом метилене, хлороформе, бензоле, тетрагидрофуране, ацетоне или диметилформамиде. При этом основания не добавляют, но в отдельных случаях их применение улучшает выход и чистоту продуктов. Возможен и противоположный эффект. Добавленные, в случае надобности, основания должны предц! побочные реакции, уменьшающие выход плп

15 о

60 ставлять собой илп третичные амины, как пиридин или триэтиламин, или трудноацилируемые вследствие пространственного затруднения амины, как дициклогексиламин. Поэтому количество пригодных оснований почти неограничено.

Температура процесса может колебаться выше и ниже указанных в примерах. IIo npu значительном превышении могут протектп снижающие чистоту получаемых продуктов.

Чрезмерное понижение температуры реакции также уменьшает скорость реакции, что снижает выход. Поэтому температуры реакции должны находиться в диапазоне от — 20 до

+50 С, причем особенно предпочтительно приблизительно от 0 до +20 С.

Соотношение используемых реагентов обычно эквимолярное. Но иногда целесообразно один из реагентов использовать в избытке, чтобы облегчить очистку желаемого пенициллина пли его получение в чистом виде и повысить выход. Например, можно соединения II пли III использовать в избытке от

О,! до 0,3 молярных эквивалентов и этим достигнуть уменьшения разложения соединений, общей формулы IV, V, VI в водосодержащей смеси растворителей. Избыток соединений II или III можно легко удалить прп разделе реакционной смеси, благодаря их хорошей растворимости в водной минеральной кислоте.

С другой стороны, можно и соединения 11, V, 41, использовать в избытке, например от

О,1 до 1,0 молярных эквивалентов. Благодаря этому соединения II или III использовать лучше, что компенсирует разложение соединений

1, 3, 3 1, происходящее в качестве побочной реакции в водосодержащих растворителях.

Ввиду того, что добавленные в избытке соединения Й, V, VI в воде быстро превращаются в нейтральные амиды, мочевппы или тиомочевины, которые можно легко удалить, чистота получаемых пенициллинов почти не уменьшается.

Количество применяемых оснований oI1pc деляется значением рН. В случаях, когда измерение и регулировка рН невозможны или это нецелесообразно из-за отсутствия достаточного количества воды в разбавителе, в случае применения соединений 11 или 111 добавляют предпочтительно 2 молярных эквивалента основания, а в случае применения соединений II вообще не добавляют никакого основания или предпочтительно 1 молярпый эквивалент основания.

Разделение исходных реакционных смесей для получения пенициллинов, согласно изобретению, и их солей производится всегда общеизвестным для пенициллинов способом.

Соединения II и III, применяемые в качестве исходного материала, могут находиться у асимметричного центра в боковой цепи (:С*) в форме D=R илп в форме L=S. Конфигурация асимметричных центров ядра

6-аминопенициллановой кислоты в соединени7 ях общих формул II и П1 должна быть идентпчпа соответствующим асимметричным центрам б-аминопенициллановой кислоты, полученной, например, из пенициллина=б фермептными процессами.

Целевые продукты выделяют известным способом в свободном виде, или в виде солей, в виде смеси диастереоизомеров, пли отдельных диастереоизомеров.

К иетоксичным, фармацевтически переносимым солям относятся соли карбоиовой кислоты — патриевые, калиевые, магпиевые, кальциевые, алюмиииевые и аммониевые соли и не токсичные, замещеппыс аммопиевые соли с а»инами, как ди- и трннизший алкиламипы, прокаип, дибензиламин, Х, N -дибепзилэтилепдиамии, N-бепзил-Р-фенилэтиламин, N-метил- и N-этилморфоли, 1-эфепамип, дегидроабиэтилампи, М, U -бпсдсгидроабиэ «илэтилендиамин, N-низший алкилпиперидип и другие амины, примененные для образовапия солей пенициллинов.

Примеры поясняют изобретение, пе ограничивая его.

Применяемый в примерах .«-амипобспзилпенициллин содержит около 14,о воды, но можно использовать безводный J.-амнпобензилпенициллип. Под «амницилли ом» подразумевается «х-амипобензилпепициллпи с копфигурацией D (— ) — =R в боковой цепи.

Содержание р-лактама определено йодометрическим методом. Все оппсаипые здесь пенициллины показывают инфракрасный спектр, соответствующий их строению.

Съемка спектров ядерного магнитного резонанса осуществляется в растворе CD OD, сигналы, указанные в примерах, соответствуют строению данного пенициллина, положение сигналов указано в значения.; т. При вычислении данных анализа учтено содержание воды.

Пример 1. Натриевая соль В-«- (3-бензоил-3-метилурепдо) -бензилпеницпллина, D-а- амипобензилпепициллин (ампициллип)—

15 вес. ч. суспеидируют в 80 !о-ном водном тетрагидрофуранс (!50 об. ч.), и при размешивании при 20 С прикапывают триэтиламип в таком количестве (около 7,5 об. ч.), чтобы получился прозра шый раствор и значение рН лежало между 7,5 — 8,2 (стс кляпный электрод) .

Потом охлаждают до 0 С и при охла>кдении льдом в течение 30 мии прикапывают раствор их хлорида iN-бепзоил-X-»етилкарбаминовой кислоты (6,5 вес. ч.) в абсолютном тетрагидрофурапе (25 об. ч.), причем путем одновременного добавления трпэтиламипа значение рН поддерживается между 7,5—

8,0.

Размешивают в течение 30 мии прп 0 С и потом дополпительно при комнатной температуре до тех пор, пока отпадает пеобходи»ость добавления триэтиламина для поддержания значения рН 7,5. Затем прибавляют воду (150 объем. частей) и небольшим количест472507

8 вом разбавленной серной кислоты регулиру. ют до значения рН 6, 5, после чего тетрагид. рофуран при комнатной температуре в значительной степени удаляется во вращающемся выпарном аппарате.

Оставшийся водный раствор извлекают один раз встряхиванием с помощью простого эфира, затем наливают слой смеси этилацетата и простого эфира (400 об. ч.) в соотно10 шении 1:1 и при размешивании и охлаждении льдом примешивают разбавленную серную кислоту в таком количестве, чтобы установить значение рН 1 — 2. Отделяют органическую фазу, промывают два раза водой (каждый

)5 раз 60 об. ч., высушивают при 0"С приблизительно в течение 1 час. иад kgSO4 и после фильтрования к раствору пенициллина примешивают приблизительно 50 мл 1 молярного раствора натрий-2-этилгексаната в простом

20 эфире, содержащем метанол.

Полученную смесь выдерживают несколько часов при 0 С, затем декантируют растворитель, а остаток растирают с простым эфиро» и отсасывают. После высушивания над

Р О,„- в вакуум-эксикаторе получают натриевую соль пенициллина в виде некристаллического твердого вещества. Выход 14,7 вес. ч. (83 "/о).

Содержание !3-лактама: 87 /а, Вычислено, 7o. С 55,4; Н 4,8; N 10,3; S 5,9. з0 Найдено, /о.. С 56,2; H 7,0; Х 9,7; S 5,9.

Сигналы ядерного магиитпого резонанса при т=2,4 (!0 Н); 4,2 (1 Н); 4,4 (2 Н); 5,7 (1 Н); 6,8 (3 Н) и 8,5 ppm (6 Н).

Пример 2. D-с.- (3-бензоил-3-этилуреидо)35 -бензилпепициллин-натриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 1 способом из 15 вес. ч. ампициллипа и 7,0 вес. ч хлорида Х-бензоил-N-этилкарбаминовой кислоты. Выход (сырье) 79 /о. Со40 держание Р-лактама 91/о.

Вычислено, /О. С 53,8; Н 5,4; N 9,6; S 5,6.

Найдено, /o. С 53,0; Н 5,0; X 9,9; $5,7.

Сигналы ядерного магнитного резонанса при т=2,5 (5 H); 2,6 (5 Н); 4,5 (3 Н);

45 5,8 (1 Н); 6,2 (2 H); 8,4 (6 Н) и 8,8 ppm (3 Н).

Пример 3. D-n-(3-этоксикарбонил-3-метилуреидо) -бепзилпенициллин-натриевая соль.

В результате взаимодействия 18 вес. ч. ам50 пициллина с 6,6 вес. ч. хлорида N-этоксикарбопил-N-метилкарбамииовой кислоты описанным в примере 1 способом получают пенициллин в виде его патриевой соли с выходом

72%. Содержание !3-лактама 94%.

55 Вычислено, /о. С 49,3; Н 5,1; N 11,0; S 6,3.

Найдено, оо; С 48,9; H 5,4; Х 10,8; S 6,2.

Сигналы ядерного магнитного резонанса при т=2,6 (5 Н); 4,4 (1 Н); 4,5 (2 Н); 58 (3 Н); 6,8 (3 Н); 8,5 (6 Н) и 8,7 ppm (3 Н).

Пример 4. 0-а- (3-гексагидробензоил-3- метилуреидо) - оензилпенпциллиниатриевая соль.

В результате взаимодействия 15 вес, ч.

65 ампициллина с 6,7 вес. ч хлорида N-гекса472507

9 гидробензоил-N-метилкарбаминовой кислоты аналогично примеру 1 получают натриевую соль пенициллина с выходом 60Ъ. Содержание р-лактама 89Ъ.

Вычислено, Ъ: С 53,5; H 6,0; N 10,0; $5,8.

1-1айдено, Ъ. С 51,9; Н 6,2; iN 9,6; S 5,8.

Сигналы ядерного магнитного резонанса при т=2,6 (5 H); 4,5 (1 Н); 4,55 (2 Н); 5,8 (1 Н); 6,7 (3 1-1); 7,3 (1 Н); 8,0 — 9,0 (10 Н) н 8,5 ppm (6 Н).

Пример 5. 0- J.- (3-цшшамоил-3-метилурендо) -бензилнсннцнллиннатриевая соль.

Из 15 вес. ч. ампицпллина и 7,4 вес. ч. хлорнда Х-циннямонл-Х-метилкарбаминовой кислоты, аналогично примеру 1, получают натриевую соль пенициллина.

Выход 72Ъ. Содержание р-лактама 90Ъ.

П р н м е р 6. D-и- (3-Р-хлорпропноннл-3-метнлуреидо) -оензилпенициллиннатриевая соль.

Апалогичпо примеру 1 19,7 вес. ч. ампициллина подвергают реакции с 7,0 вес. ч. хлорида Х+хлорнропионил-Х-метнлкарбаминовой кислоты. Выход 80 !о. Содержание р-лактама 94Ъ.

Пример 7. D-n- (3- 1, 2, 5, 6-тетрагидробснзоил-3 - метилуреидо) - бензилпеннцнллиннатриевая соль.

Этот пеницилл1ш получают описанным в примере 1 способом из 15,8 вес. ч. ампициллнна и 7,0 вес. ч. хлорнда N-1, 2, 5, 6-тетрагидробснзоил-Х-метилкарбаминовой кислоты. Выход 55 /о, Содержание Р-лактама 85Ъ (по инфракрасному спектру).

Пример 8.

А. D-а- (3-ацетил-3-мет11лурендо) -бензплпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 1 способом из 20 вес. ч. ампициллнна и 6,0 вес. ч. хлорида Х-ацетил-N-метилкарбаминовой кислоты. Выход 100Ъ. Содержание (-лактама 86 /О.

Б. Кристаллизоианный D- z- (3-ацетил-3-метнлуреидо) -бензилпенициллиннатриевая соль.

При приготовлении D-a; (3-ацетил-3-метилуреидо) -бензилненициллиннатрия способом, согласно примеру 1, как показывает рентгеновский дифракционный снимок, получают аморфный продукт. Если растворить это вещество (3,8 вес. ч.) при комнатной температуре (продолжительность растворения около

15 — 20 мин) в этаноле (15 об. ч.), затем добавить этиловый эфир уксусной кислоты (60 об. ч.) и выдержать прозрачный, бесцветный раствор при комнатной температуре, то если еще нет зародышей кристаллов — через

1 — 2 час выделяют очень тонкие, волосоподобные кристаллы (игольный пучок), различимые невооруженным глазом. Через несколько часов отсасывают, промывают этиловым эфиром уксусной кислоты и хорошо высушивают в вакуум-эксикаторе над Р 05 или

INaOH. Выход 3,0 вес. ч. Содержание р-лактама 92 /О; т. пл. около 212 С (разложение), отопительная полка Кофлера) .

Но можно также аморфную соль пеницил10 лина суспензировать в этиловом эфире уксусной кислоты, а потом при размешивании добавить приблизительно 20 /о этанола. И в этом случае получается прозрачный раствор, нз которого выделяется кристаллическая соль пенициллина. .Можно использовать и другие смеси растворителей, например смесь этанола-диоксана.

Если растворить аморфную соль в ацетоне нли теплом (около 50 С) изопропаноле н выдержать этот раствор некоторое время, то соль выделяется так же в кристаллическом виде.

Пример 9. 0-х-(3-циклогексилоксикарбо1; 11ал-3-метилурендо) - бензнлпеннциллнннатрнева я соль.

Этот пенициллин получают описанным в

lIðèìcðå 1 способом нз 0 вес. ч. ампициллнll;1 и 12 вес. ч. xëoðttä t N-циклогексилокснкар20 бо1шл-Х-метилкарбаминовой кислоты. Выход

49,о. Содержание р-лактама 94Ъ.

П р н м е р 10. D-и- (3-аллилокснкарбонпл-3-метнлурендо) -бснзилненициллиннатрнй.

Этот пенициллин получают описанным в

"> примере 1 способом нз 19,2 вес. ч. амппцнллина и 7,5 вес. ч. хлорида N-aллнлокснкарбонил-Х-метил карба ершовой кислоты. Выход

79 ь. Содержание (3-лактама 90Ъ.

Пример 11. 0-R- (3-у-трифторбутнрнл-330 мстнлурендо) — бензилпенициллиннатриевяя

CO. I h.

Этот пенициллин получают описанным в примере способом путем взаимодействия

16,7 вес. ч. ампнциллина с 80 вес. ч хлорнда

З5 Х-у-трифторбутнрил- Х - метнлкарбамнновой кислоты.

Выход 80Ъ. Содержание $-лактама 91!о.

Пример 12. 0-а-(3- (11-нитро-11-метилбензил) -3-метилуреидо) -бензилненицнллнннатрн40 сия11 co, tb.

Этот IIE íèöèëëèí получают описанным В примере 1 способом в результате взаимодейсгвия 15 вес. и. ямницнллшш с 85 Вес. ч. хлорида Х-.я-ннтро-11-метнлбензоил-Х - мстнлкяр45 оаминовой кислоты.

Выход 64Ъ.

П р 11 м е р 13. 0-сс-(3-стеарннонл-3-мст11лypeIIzc) -бензилпеннциллнннатриевая соль.

Этот пеницнлли1 получают описанным в

50 примере 1 способом из 15 вес. ч. aitii»ititллння и 11,9 вес. ч. хлорида Х-стеарнноил-Х-метилкарбамнновой кислоты.

Выход 80Ъ. Содержание р-лактама 80" o.

Пример 14. D-n-(3-у-трихлорбутирил-3-Р55 хлорэтилурендо) -бензилпеннциллшшатрневяя соль.

Этот пенициллин получают описанным и примере 1 способом из 15 Вес. ч. амппциллнна н 10,4 вес. ч. хлорида Х-у-трихлорбутнИ рнл-Х-Р-хлорэтилкарбамнновой кислоты. Выход 56Ъ.

П р и»м е р 15. D-n- (3-и-метилбензоил-3-метилуреидо) -бензилпенициллиннатриев lÿ соль.

ЭТОТ IICHHIIII I чин но 7% 33IOT OIIIICIIltlt litchi

65 примере 1 способом из 18 вес. ч. ампнциллн472507

11 на и 11 вес. ч. хлорида N-n-метилбензоил-Х-метилкарбаминовой кислоты. Выход 79%.

Пример 16. 0-а-(3-ацетил-3-гексадецилуреидо) -бензилпепициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 1 спосооом из 15 вес. ч. ампициллипа и 1,4 вес. ч. хлорида . -ацетил-N-гексадецилкярбаминовой кислоты. Выход 56%. Содержание 13-л актам а 76%.

Пример 17. D-а-13-теноил- (2) -3-метилуреидо)-бепзилпепицпллипнатрий.

Этот пенициллин получают с выходом 81% и результате взаимодействия 18,1 вес. ч. aìпициллипа с 8,2 вес. ч. хлорпда N-2-тионнл-Х-мстилкарбаминовой кислоты (см. пример 1). Содержание 13-лактама 92%.

H ð и м е р 18. D-а-(3-(3,5-диметилизоксазо 1-4-ил) -карбоннл-3-метилуреидо)-бензилпенпциллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают из 18,1 вес. ч. ямпициллина и 8,7 вес. ч. хлорида N-4-(3,5-диметил) -изоксазолилкарбопил - Х - метилкарбамиповой кислоты (см. пример 1). Выход 70%.

Содержание Р-лактама 85%.

Пример 19. D-а- (3-бепзоил-3-метилуреидо) -бензилпенициллиннатриевая соль.

Раствор из 10,6 вес. ч. бистриметилсилиламшщиллина в 50 об. ч. сухого дихлорметапя охлаждают в отсутствии влаги до — 10"С и примешивают охлажденный до 0 С раствор пз 3,8 вес. ч. хлорида N-бензоил-N-метилкарбяминовой кислоты в 20 оо. ч. абсолютного дихлорметапя.

Эту смесь оставляют в течение 6 час в холодильнике, затем удаляют растворитель при комнатной температуре во вращающемся выпарном аппарате, поглощают его в 100 оо. ч. смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1:1 и экстрагируют раствор посредством 2 и. раствора бикарбоната натрия.

Водную фазу смешивают со свежей смесью из простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты и при охлаждении льдом подкисляют посредством 2 н. НС1 до рН 1,5 — 2,0 (стеклянный электрод); отделенную органическую фазу промывают еще раз водой, затем высушивают над Ха 804 при 0 С и описанным в примере 1 способом осаждают и отделяют натриевую соль пенициллина. Выход

56%. Содержание Р-лактама 74%.

Пример 20. 0-а- (3-бензоил-3-метилуреидо) -бензилпенициллиннатриевая соль.

Суспепдируют 15 вес. ч. ампициллина в

150 об. ч. 80%-ного водного тетрагидрофурана и затем при охлаждении до — 5 С добавляют разведенную НС1 в таком количестве, чтобы установить значение рН 2,5 и частично растворить ампициллип. Затем в течение 30 мип при — 5 до 0 С прикапывают раствор из

6,5 вес. ч. хлорида N-бензоил-Х-метилкарбаминовой кислоты в 25 вес. ч. абсолютного тетрагидрофурана, причем значение рН путем одновременного добавления триэтпламина поддерживается при 2,5 — 3,0.

12

Перемешивают еще в течение 20 мин, пока значение рН не станет постоянным и равным около 3,0 даже без добавления триэтиламина. Затем посредством триэтиламина устанавливают зпачепне рН от 6,5 до 7,0, примешивают 150 об. ч. воды и выпаривают тетрагидрофуран при комнатной температуре во вращающемся выпарном аппарате.

Водный раствор извлекают один раз по1р средством 100 об. ч. простого эфира, затем добавляют из 200 об. ч. смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1:1, регулируют значение рН при охлаждении льдом путем добавления 2 и. соляной кислоты до 1,5 — 2,0 и выделяют пенициллин путем многократной экстракции посредстB0ì смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты из воды.

Объединенные органические фазы промыто вают два раза, каждый раз 100 оо. ч.. воды, высушивают пад Мд504 и затем осаждают и отделяют натриевую соль пенициллина описанным в примере 1 способом. Выход 60%.

По своему инфракрасному спектру и спект2> ру ядерного магнитного резонанса полученный продукт совпадает с продуктом примера 1.

Пример 21. D-cс-(3-у-трихлорбутирил-3-1-хлорэтилуреидо) -бензилпенициллиннатрий. зо Смесь из 8,0 вес. ч. ампициллина, 100 об. ч. дихлорметана и 5,5 об. ч. триэтиламина перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре, затем с безводным сульфатом натрия еще раз сильно размешивают в течение з5 15 м ин и отса сыв а ют.

Охлаждают до 0 С и в течение 20 мин без доступа влаги, прикапывают раствор из

6,3 вес. ч. хлорида N-y-трихлорбутирил-N-P-хлорэтилкарбаминовой кислоты в 30 об. ч.

4р сухого дпхлорметана. Затем перемешивают еще в течение 90 мин при 0" С и потом концентрируют раствор во вращающемся выпарном аппарате в вакууме досуха. Поглощают в воде, регулируют значение рН с помощью

45 2 н. NaOH до 7 — 8 и извлекают один раз простым эфиром. Затем разделяют полученную смесь, обрабатывают кислотой.

Аналогично примеру 1 осаждают и отделяют натриевую соль пенициллина. Выход

5о 49%. Содержание р-лактама 81%.

По своему инфракрасному спектру и спектру ядерного магнитного резонанса полученный продукт совпадает с продуктом примера 14.

Пример 22. L-n-(3-бензоил-3-метилурепдо) -бензилпенициллинкальциевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 1 способом тем, что вместо применяемого там 0-а-аминобензилпепициллина

0,35 вес. ч. L-a-аминобепзилпенициллина подвергают взаимодействию с 0,15 вес. ч. хлорида N-бензоил-Х-метилкарбаминовой кислоты.

Пенициллин отделяют в виде кальциевой соли. Выход 5%. Содержание Р-лактама 75%.

472507

Зо

60

13

Пример 23. D-a-(3- (4-метокси-3-нитрофенил) -3-метилуреидо)-бензилпенициллиннатриевая соль.

В суспензию из 17,5 вес. ч. ампициллина в 250 об. ч. 80%-ного водного тетрагидрофурана при 0 С добавляют 2 и. ХаОН в таком количестве, чтобы произошло растворение.

Затем в течение 30 мин прикапывают раствор пз 13,6 вес. ч. хлорида N-(4-метокси-3-нитробензоил)-карбаминовой кислоты в 30 об. ч. абсолютного тетрагидрофурана и одновременно путем добавления 2 н. натрового щелока поддерживают значение рН между 7,5 — 8,0.

Размешивают еще в течение 30 м1ш при 0 С и дополнительно (около 60 мин) при комнатной температуре, пока значение рН пе останется 7 — 8 даже без добавления натрового щелока.

Затем удаляют тетрагидрофуран при комнатной температуре во вращающемся выпарпом аппарате, добавляют 100 об. ч. воды и извлекают полученную смесь посредством

100 об. ч, простого эфира. На водную фазу наливают слой 200 об. ч. смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1:1, потом подкисляют разведенной соляной кислотой при размешивании и охлаждении льдом до значения рН 2 и затем извлекают еще два раза, каждый раз 100 об. ч. смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты. Соединенные органические фазы промывают посредством 2Х50 об. ч. воды, высушивают пад безводным М ЬО4, отфильтровывают от высушивающего вещества и смешивают с 50 мл молярного раствора из натрий 2-этилгексаната в простом эфире, содержащим метанол.

Затем растворитель удаляют почти полностью в вакууме при комнатной температуре, поглощают остаток в метаноле и осаждают натриевую соль пенициллина добавлением простого эфира. После стояния в течение

30 мин при 0 С декантируют собравшийся вверху растворитель, суспендируют в простом эфире, отфильтровывают и высушивают над

Р Ог, в вакуумеэксикаторе. Выход 88/o. Содержание р-лактама 72 /о.

Пример 24. D-а- (3-ацетил-3-аллилуреидо) -бензилпенициллиннатрий.

Этот пенициллин получают описанным в примере 23 способом путем взаимодействия

17,5 вес. ч. ампициллина с 8,1 вес. ч. хлорида

N-ацетил-N-аллилкарбаминовой кислоты. Выход 81 /о. Содержание р-лактама 82 /о.

Пример 25. D-а-(3-ацетил-3-бензилуреидо) -бензилпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 23 способом из 17,5 вес. ч. ампициллина и 10,6 вес. ч. хлорида N-ацетил-N-бензилкарбаминовой кислоты. Выход 85 /о. Содержание р-лактама 70 /о.

Пример 26. D-n- (3-у-хлорбутирил-3-метилуреидо) -бензилпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 23 способом из 17,5 вес. ч. ампицил14 лина и 9,9 вес. ч. хлорида N-у-хлорбутирил-М-метилкарбаминовой кислоты. Выход 91 /о.

Содержание р-лактама 67 /о, Пример 27. D-а- (3-у-трпхлорбутирил-3метилуреидо) -бензилпе ицпллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в н 23 способом из 17,5 вес. ч. ампицпллипа и 13,4 вес. ч. хлорида - -трнхлорбутприл-N-метилкарбаминовой кислоты. Выход

77 /o, Содержание Р-лактама 66,5".о.

П р и it е р 28. 0-а-(3-бензоил-3-аллилурепдо) -бензилпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 23 способом из 17,5 вес. ч. aitttttutnлина и !1,2 вес. ч. хлорида N-бензопл-Х-аллилкарбаминовой кислоты. Выход 75%.

П р и it е р 29. D-а-(3- (2-фуроил) -3-метилурендо)-бензилпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 23 способом пз 35 вес. ч. ампициллина и 15 вес. ч. хлорпда М-2-фуроил-Х-метилкарбаминовой кислоты. Выход 83 /о. Содержание 1З-лактама 85 :с, Пример 30.

А. Хлорид Х-2-фуроил-М-.и-пропилкарбамиповой кислоты.

Это вещество можно получить по указаниям спецлитературы, по предпочтительно следующим способом.

Раствор из 7,6 вес. ч. N-и-пропиламида

2-фуранкарбоновой кислоты в смеси простого эфира и тетрагидрофурана (150 об. ч,) в соотношении 2:1, только что отогнанной от

Li А!Н4, насыщают сухим азотом и охлаждают до — 30 С. К этой смеси в течение 30 мин, сильно размешивая, прикапывают 28,3 об. ч.

1,765 молярного раствора из CHqLi в простом эфире, без доступа влаги и в атмосфере азота. Потом перемешивают еще в течение

15 мин при — 30 С. Полученную суспензпю вводят в течение 1 час через капельную воронку, tte допуская ее нагрева выше — 10 С, в смесь из 50 об. ч. фосгена и 50 об. ч. абсолютного тетрагидрофурана, имеющую температуру — 10 C.

Через 15 мин дают смеси нагреться до комнатной температуры, дополнительно размешивают в течение 30 мин и потом удаляют избыточный фосген и растворители в вакууме.

Путем суспендирования в бензоле можно в значительной степени отделить LiC1, оставшийся большей частью нерастворенным.

Получаемый при отгонке бензола остаток можно непосредственно применить для получения пенициллина. Но его можно также отогнать при температуре 105 — 112 С и давлении

0,7 мм рт. ст. Выход 64 /о.

Кроме желаемого хлорида N-фуроил-М-пропилкарбаминовой кислоты, получаемый продукт содержит еще другой компонент, который, однако, не мешает последующему процессу. получения пенициллина.

Б. D-а-(3-(2-фуроил)-3 в н - пропилуреидо)бензилпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 23 способом из 10,5 вес. ч. ампициллина и 6,5 вес. ч. дистиллированного хлорида

N-2-фуроил-N-и-нронилкарбаминовой кислоты.

Выход 30 /О. Содержание (3-лактама 90",о, Пример 31.

A. Хлорид Х-2-фуронл-Х-этилкарбамнновой кислоты.

Это вещество получают описаш1ым в примере 30А способом из 7,0 вес. ч. Х-этиламида 2-фуранкарбоновой кислоты и фосгена; т. кнп. 90 — 95 С (1,5 мм рт. ст.). Выход 80/o (сырой продукт), Получаемое вещество содержит еще другой компонент, который, однако, не мешает получению пенициллина.

b. D-и-(3-(2-фуроил)-3-этнлуреидо)-бензилпснициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описаш1ым в примере 23 способом из 12 вес. ч. ампициллипа и 7 вес. ч. хлорида Х-2-фуроил-N-этилкарбаминовой кислоты. Выход 29%. Выход

29 "1o. Содержание 13-лактама 89 /О.

Пример 32. D- х-(3-диметиламинокарбонил-3-метилуреидо) -бензилпенициллинпатрисВс1Я СОЛЬ, Этот пенициллин получают описанным в примере 23 способом из 17,5 вес. ч. ампицнллипа и 7,8 вес. ч. хлорида N-диметиламинокарбонил-N-метилкарбаминовой кислоты. Выход 74"/О. Содержание (3-лактама 82%.

Пример 33. 0-а-(3-метоксикарбонил-3метилуреидо) - бензнлпенициллиннатрисвая соль.

Этот пенициллин получают описанным

«римере 23 способом из 24,5 вес. ч. ампициллина и 10,2 вес. ч. хлорида N-метоксикарбоннл-N-метилкарбаминовой кислоты. Выход

84%. Содержание 13-лактама 84%.

Пример 34. D-v- (3-изопроноксикарбонил3-метилуреидо) - бензнлпенициллиннатрисвая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 23 способом из 24,4 вес. ч. пенициллина и 12,2 вес. ч. хлорида iN-изопропокискарбонол-N-метилкарбаминовой кислоты. Выход

72olo. Содержание Р-лактама 88 .

Пример 35. D-n-(3-и-бутоксикарбонил-3метилуреидо) - бензилпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным примере 23 способом из 24,5 вес. ч. амнициллина и 13,6 вес. ч. хлорида Х-и-бутоксикарбонил-N-метилкарбаминовой кислоты. Выход

63%. Содержание р-лактама 78 /о.

Пример 36.

А. Хлорид N-бе«зоил-N-фенилкарбаминовой кислоты. Это вещество получают описанным в примере ЗОА способом путем взаимодействия 19,7 вес. ч. бензоиланилида с СН311 и фосгеном. Продукт перекристаллизовывают из смеси бе«зол-петролейный эфир. Выход

90 "/О, т. пл. 64 — 66 С.

Б. 0-а- (3-бензоил-3-фенилуреидо) -бензилпеннциллшшатрневая соль.

472507

16

Аналогично примеру 21 получают триэтнламнновую соль из 11,5 вес. ч. амнициллина в дихлорметане. Вместо безводного сульфата натрия применяют 4 вес. ч. порошкового молекулярного сита цеолит VS 10.

1 еакция с 7,8 вес. ч.: лорида iN-бензоилiN - ф с н и л к а р б а м н н о в о и к и с. I o T bl, K 2 ic 3 T o o l l l lсано в примере 23, причем, однако, еще добавляют 2,0 вес. ч. триэтиламнна в реакционI0 ный раствор, приводит к получению указанного пенициллина. Выход 72%. Содержание (>-лaктaмa 88%.

Пример 37. 0-а-(3-ннтро-4-метоксибензонл) -З-метилуреидо)-бензилпенициллин.

l5 Этот пенициллин получают опнсаным в примерах 21 н 36, В способом из 7,0 вес. ч. ам««нилл«на и 5,5 вес. ч. хлорида. X-(3-нитро-4 - метоксибензонл) - N - метиларбамнновой кислоты. Выход 77 о. Содержание (-лактама

20 89 "л.

По своему инфракрасному спектру н спектру ядерного магнитного резонанса данное вещество совпадает с веществом примера 23.

Пример 38.

25 A. 1-Хлоркарбонилгексагидроазеннн-2-он.

Это вещество получают описанным в примере 30, А спосооом из 6,8 вес. ч. в-капролактама и CH„Li и фосгена; Т. к«. 80 — 85 С (0,2 мм рт. ст.); Выход 37%. з(1 b. D-n- (гексагидроазепин-2-он-1-ил-карбон«лам«но) -бе«зилпсшщиллинна1риевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примерах 21 и 36, Б способом из 8,1 вес. ч. амннциллина н 4 вес. ч. 1-хлоркарбонилгекса05 гидроазенина-2-она. Выход 40 lo. Содержание р-лактама 90,о.

Пример 39. D-v-(пнрролид-2-он-1-ил-карбонил;1мино) - бензил«епициллиннатриевая соль.

40 Это вещество получают описанным в примере 23 способом из 35 вес. ч. «еницилл1ша и

15 вес. ч. 1-хлоркарбонилнирролидипа. Выход

83 . Содержание (4-лактама 70 lo.

Пример 40. D-iz- (3-формил-3-метилуреи45 до)-бензил11енициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примерах 21 и 36, Б способом из 35 вес. ч. амшщиллина и 12,2 вес. ч. хлорида N-формнлХ-метилкарба,«1ювой кислоты. Выход 25", 1.

50 Содержание 13-лактама 83 .

Пример 41.

А. Хлорид N-2-фуроил-М-фенилкарбаминовой кислоты. Это вещество получают описан«ым в примере 38, А способом путем взаимо55 действия 9,4 вес. ч. 2-фуроиланилида с CH>Li н фосгеном. Выход сырого продукта 95 ", Б. D- -(3- (2-фуроил) -3-фенилуреидо)-бенз«л«еницнллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в

00 11римере 23 способом нз 16,2 вес. ч. ампнциллина и 11,5 вес, ч. хлорида Х-2-фуроил-iN-фенилкарбамиповой кислоты. Выход 50%. Содержание 13-лактама 91 /о.

Пример 42. D-ii- (3-о-хлорбензоил-3-ме55 тнлурспдо) -бснзнл«еннциллшшатриевая соль.

472507

16%. Со5

1О

17

В раствор триэтиламиновой соли из

28 вес. ч. ампициллина в 300 об. ч. дихлорметана при — 10 С вводят 16,2 вес. ч. хлорида

N-о-хлорбензоил-Х-метилкарбаминовой кислоты и 5 вес. ч. триэтиламина, размешивают при этой температуре, без доступа влаги, в течение 30 мин, затем допотнительно размешивают в течение 2 час. при 0 С, потом наливают в ледяную воду и регулируют значение рН до 6,5.

Затем отделяют органическую фазу, к водной фазе приливают слой смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты и при охлаждении льдом устанавливают значение рН 1,5 — 2,0. После отделения органической фазы и вторичного извлечения воды посредством смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты высушивают соединенные органические растворы над 41gSO<, отфильтровывают и смешивают получаемый фильтрат приблизительно с 70 мл 1 М раствора из натрий-2-этилгексаноата в простом эфире, содержащем метанол. Упаривают в вакууме почти досуха, растворяют в метаноле и осаждают продукт путем добавления простого эфира в виде некристаллического белого твердого вещества. Выход 26 . Содержание

Р-лактама 81 /о.

Пример 43. D-n-(3-(3-нитро-4-метоксибензоил) -3-этилуреидо)-бензилпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 42 способом из 14,8 вес. ч. ампициллипа и 12,2 вес. ч. хлорида N-(3-нитро-4-метоксибензоил) -N-этилкарбаминовой кислоты.

Выход 24/О.

Пример 44. D-а-(3-(3-нитро-4-метоксибензоил) -3-н - пропилуреидо) - бензилпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описаным в примере 42 способом из 21 вес. ч. ампициллипа и 18 вес. ч. хлорида N-(3-нитро-4-метоксибензоил) -Х-и-пропилкарбаминовой кислоты.

Выход 16 /о. Содержание Р-лактама 90%.

Пример 45. D-n-(3-метиламинокарбонил3-метилуреидо) - бензилпенициллиннатрпевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 42 способом из 30 вес. ч. ампициллипа и 10,5 вес. ч. хлорида N-метиламинокарбопил-N-метилкарбаминовой кислоты. Выход

92 /о. Содержание р-лактама 93%.

Пример 46. 0-а-(3- (2,5-дихлорбензоил)3-метилуреидо) - бензилпенициллинпатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 42 способом из 28 вес. ч. ампициллипа и 18,7 вес. ч. хлорида N-(2,5-дихлорбензои1) -lU-метилкарбаминовой кислоты. Выход

32 /о. Содержание $-лактама 85%.

Пример 47. D-а- (3-и-хлорбензоил-3-метилуреидо) -бензплпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 49 способом из 28 вес. ч. ампициллина и 16 вес. ч, хлорида N-n-хлорбензоил-N-ме25

18 тилкарбаминовой кислоты. Выход держание р-лактама 82%.

Пример 48, D-n-(3-пропионпл-3-метилуреидо) -бензилпенициллиннатриевая соль.

К раствору из 18 вес. ч. амппциллина в

180 об. ч. 80 -ного водного тетрагпдрофурап» (с помощью триэтилампна установлено значение рН 8,2) при 0 С прикапывают 6,0 вес, ч. хлорида N-пропионил-Х-метплкарбампновой кислоты в 25 об. ч. абсолютного тетрагпдрофурана, причем добавлением триэтплампп» поддерживают значение рН 7 — 8. Затем размешивают дополнительно при 0 С до тех пор, пока для поддержания значения рН прп 7 больше не будет нужно добавление триэтил»мина (около 15 мин), затем добавляют воду, отделяют тетрагидрофуран в вакууме, извлекают один раз посредством смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты и на водную фазу наливают слой свежей смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты.

Затем устанавливают значение рН путем добавления разбавленной соляной кислоты прн 0 С от 1,5 до 2,0, после чего разделяют полученную смесь аналогично примеру 42 и осаждают пенициллин в виде его натриевой соли. Выход 85%. Содержание р-лактама 91%.

Пример 49. D-n- (3-ацетпл-3-этплуреидо)бензилпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом из 18 вес. ч. амппцпллпна и 6 вес. ч. хлорида Х-ацетпл-М-этплкарб»миновой кислоты. Выход 62",о. Содержание

Р-лактама 89 /о.

Пример 50. D-а-(3-ацетил-3-н-пропплурепдо) -бензплпеницпллиннатрпевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом пз 28 вес. ч. амнпцпллина и 10 вес. ч. хлорпда N-ацетпл-N-н-пропилкарбаышовой кислоты. Выход 67%. Содержание р-лактама 89%.

Пример 51. D-n- (3-изобутпрпл-3-метилурепдо) -бепзилпепицпллпнпатрпевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом пз 28 вес. ч. амппцпллина и 10 вес. ч. хлорида N-пзобутпрпл-N-метилкарбаминовой кислоты. Выход 33%. Содержание $-лактама 91%.

Пример 52. D-а-(3-,tt-хлорбепзоил-З-метплурепдо) -бензнлпенициллпннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом из 19,7 вес. ч. ампицпллина и 10 вес. ч. хлорида N-л-хлорбензоплN-метилкарбаминовой кислоты. Выход 62",/,.

Содержание Р-лактама 86 /о.

Пример 53. а,- (3-ацетил-3-метплурепдо)4-мстплбензилпе соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом из 2,1 вес. ч. а-амино-4метилбензплпенициллина и 1,2 вес. ч. хлорпд»

М-ацетил-Х-метилкарбаминовой кислоты. Выход 45 /О. Содержание р-лактама (определенное с помощью инфракрасного спектр») 75%.

19

Пример 54. R, S-а-(3-диметиламинокарбонил-3-метилуреидо) -4-метилбензилпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 23 способом из 1,8 вес. ч. R, S-а-амино-4-метилбензилпенициллина и 1,6 вес. ч. хлорида N-диметиламинокарбонил - N - метилкарбаминовой кислоты. Выход 39 /о. Содержание р-лактама (определенное с помощью инфракрасного спектра) 65"/о.

Пример 55, R, S-а- (3-диметиламинокарбонил-3-метилуреидо) -4 - хлорбензилпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом из 2,7 вес. ч. R, S-а-амино-4-хлорбензилпенициллина и 2,0 вес. ч. хлорида U-диметиламинокарбонил-N-метилкарбаминовой кислоты. Выход 43%. Содержание р-лактама (определенное с помощью инфракрасного спектра) 55 — 60 о.

Пример 56. R, $-а-(3-ацетил-3-метилуреидо) - 4 - хлорбензилпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом из 1,8 вес. ч. D, L-а-амино-4-хлорбензилпенициллина и 1,0 вес. ч. хлорида N-ацетил-N-метилкарбаминовой кислоты.

Выход 80о/о. Содержание р-лактама (определенное с помощью инфракрасного спектра)

55 — 60 /о.

Пример 57. D, L-а-(3-ацетил-3-метилуреидо) -а-тиенил - (2) - метилпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом из 3,5 вес, ч. D, L-а-амино-а-тиенил- (2) -метилпенициллина и 1,2 вес. ч. хлорида N-ацетил-N-метилкарбаминовой кислоты. Выход 42 /о. Содержание р-лактама (определенное с помощью инфракрасного спектра) 80 /о.

Пример 58. D-а-(3-(1-пиперидил) -карбонил-3-метилуреидо)-бензилпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 1 способом из 30 вес. ч. ампициллина и 13,5 вес. ч. хлорида N-(1-пиперидилкарбонил) -Х-метилкарбаминовой кислоты. Выход (сырой продукт) 66%. Содержание р-лактама

97 /о, Пример 59. D-а-(3-(1-пирролидил) -карбонил-3-метилуреидо)-бензилпенициллиннатрий.

Этот пенициллин получают описанным в примере 1 способом из 30 вес. ч. ампициллипа и 12,6 вес. ч. хлорида М-(1-пирролидилкарбонил)-N-метилкарбаминовой кислоты. Выход (сырой продукт 72 /о. Содержание р-лактама

96 /о.

Пример 60. D-а-(3-(4-морфолинил)-карбонил-3-метилуреидо) - бензилпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 1 способом из 30 вес. ч. ампициллина и 13,6 вес. ч. хлорида N-(4-морфолинилкарбонил) -N-метилкарбаминовой кислоты. Выход

472507

20 (сырой продукт) 80 /о. Содержание р-лактама

93 /о

Пример 61. D-u- (3-диэтиламинокарбоннл-3-метилуреидо) -бензилпенициллиннатрий.

Этот пенициллин получают описанным в примере 1 способом из 30 вес. ч. ампициллина и 12,7 вес. ч. хлорида N-диэтиламинокарбопил-N-метилкарбаминовой кислоты. Выход (сырой продукт) 46 /о, Содержание Р-лактама

lÞ 97 /о, Пример 62. D-а-(3- (2-нитро-4-хлорбензонл) -3-метилуреидо) - бензилпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в

l5 примере 1 способом из 21 вес. ч. ампициллина и 12,8 вес. ч. хлорида Х-(2-нитро-4-хлорбензоил) -N-метилкарбаминовой кислоты. Выход (сырой продукт) 81 /о. Содержание Р-лактама 95 /о, оп Пример 63. D-u-(3-(2-бромбензоил)-3метилуреидо) - бензилпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 1 способом из 30 вес. ч. ампицилли25 па и 18,3 вес. ч. хлорида Х- (2-бромбензоил)Х-метилкарбаминовой кислоты. Выход (сырой продукт) 64%. Содержание Р-лактама

95 /о.

П р имер 64. D-а-(3-(2-метилбензоил)-330 метилуреидо)-бензипенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным. в примере 1 способом из 30 вес. ч. ампициллина и 14,4 вес. ч. хлорида N-(2-метилбензоил)М-метилкарбаминовой кислоты. Выход (сы35 рой продукт) 66о/о, Содержание р-лактама

93 /о.

Пример 65. D-а-(3-ацетил-3-фенилуреидо) -бензилпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в

40 примере 48 способом из 10 вес. ч. хлорида

N-ацетил-N-фенилкарбаминовой кислоты и

19 вес. ч. ампициллина. Выход 86 /о. Содержание Р-лактама 85 /о.

Пример 66. D- а- (3-м-нитроциннамоил-345 метилуреидо) - бензилпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 55 способом из 18,9 вес. ч. хлорида

N - (м-нитроциннамоил) -N-метилкарбаминовой

50 кислоты и 28 вес. ч. ампициллина. Выход 78 /о.

Содержание Р-лактама 88 /о.

Пример 67. D-а-(3-(4-нитрофенацетил)3"-метилуреидо) - бензилпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом из 16,3 вес. ч хлорида

N- n- нитрофенацетил-N-метил карбам иновой кислоты и 28 вес. ч. ампициллина. Выход 92 /о.

Содержание р-лактама 84 /о.

50 Пример 68. 0-а- (1-имидазолидин-2-онил-карбониламино) -бензилпенициллин.

Этот пенициллин получают описанным в примере 1 способом из 5,4 вес. ч. N-хлоркарбонилимидазолидин-2-она и 12,7 вес. ч. ампи55 циллина. После подкисления продукт получа472507

60

21 ется в виде труднорастворимой в этилевом эфире уксусной кислоты свободной пенициллановой кислоты, которую отсасывают, промывают водой и высушивают в вакууме над

Р О . Выход 72 /о, Содержание Р-лактама 93 /о.

Пример 69. D-а-(1-пиперидин-2-он-илкарбониламипо) - бензилпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 55 способом из 9 г 1-хлоркарбонил2-хлор-!, 4, 5, 6-тетрагидропиридина и 21 г ампициллипа. Выход 85 /о. Содержание Р-лактама 89 .

Пример 70. а- (3-о-хлорбензоил-3-метилуреидо) -а-тиенил - (2) — метилпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом из 16,3 вес. ч. хлорида

Х-о-хлорбензоил-N-метилкарбаминовой кислоты и 1,5 вес. ч, а-амино-а-тиенил (2)-метилпенициллина. Выход 35/o. Содержание р-лактама (определенное по инфракрасному спектру) 55 — 60 /О.

Пр и м ер 71. О-сс-(3-метил-1,3-диазациклогексан-2-он-1-ил-карбониламино) -бензилпепициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом из 12,4 вес. ч. 1-хлоркарбопил-2-оксо-З-метил-1, 3-диазациклогексапа и 17,5 вес. ч. ампициллина. Выход 46О/о.

Содержание р-лактама 90%.

Пример 72. D-n-(3-о-фторбензоил-3-метилуреидо) -oeHanëïåíèöèëëèííàòðèåâàÿ соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом из 9,05 вес. ч. хлорида

Х-о-фторбензоил-N-метилкарбаминовой кислоты и 17,5 вес. ч. ампициллина. Выход 88 /О.

Содержание P-ëàктама 92 /О.

Пример 73. 0-сс- (3-о-хлорбензоил-3-этилуреидо) -бензилпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом из 10,7 вес, ч. хлорида

N-о-хлорбензоил-N-этилкарбаминовой кислоты и 17,5 вес. ч. ампициллина.

Выход 90/o. Содержание р-лактама 93 /о.

Пример 74. D-a- (3-о-хлорбензоил-3-ипропилуреидо) - бензилпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом из 11,0 вес. ч. хлорида

N-о-хлорбензоил-N-и-пропилкарбаминовой кислоты и 17,5 вес. ч. ампициллина. Выход 82%.

Содержание Р-лактама 92 /о.

Пример 75. D-а- (3-о-нитробензоил-3-метилуреидо) -бензилпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом из 12,1 вес. ч. хлорида

Х-о-нитробензоил-N-метилкарбаминовой кислоты и 21 вес. ч. ампицилллна. Выход 94 /О.

Содержание Р-лактама 92 /О.

П р и м ер 76. D-n-(З-о, о -дихлорбензоил3-метилуреидо) - бепзилпепициллиннатриевая соль.

15 ю

22

Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом из 13,3 вес. ч. хлорида

Х-о, о -дихлорбензопл-Х-метилкарбаминовой кислоты и 21 вес. ч. ампициллпна. Выход

91 /о. Содержание Р-лактама 91 "o.

Пример 77. D-я-(3-(2, 4-дихлорбензоил)3-метилуреидо) - бензилпеницпллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом из 13,3 вес. ч. хлорида

Х- (2,4-дихлорбензоил) -Х -метилкарбаминовой кислоты и 21 вес. ампициллина. Выход 84%.

Содержание $-лактама 92,о.

Пример 78. 0-а-(3-пропионпл-3-фенплуреидо) -бензилпенициллпннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом пз 15,5 вес. ч. хлорида

N-пропионил-N-фенилкарбаминовой кислоты и 27,5 вес. ч. ампициллипа. Выход 78", . Содержание р-лактама 87%.

Пример 79.

A. D-а- (имидазолидин-2-он-1-пл-карбониламино)-бензилпенициллпн.

14 вес. ч. D-я-аминобензилпенициллина (ампициллин) суспендируют в 80%-ном водном тетрагидрофуране (130 об. ч.) и при размешивании при 20 С прикапывают триэтиламнн в таком количестве (около 6,5 об. ч.), чтобы получился прозрачный раствор и значение рН лежало между 7,5 — 8,2 (стеклянный электрод). Затем охлаждают до 0 С и при охлаждении льдом и сильном размешиванпи в течение 30 мин прикапывают раствор из

5,4 вес. ч. iN-хлоркарбонилимидазолидин-2-опа в 25 об. ч. абсолютного тетрагидрофурана, причем путем одновременного добавления триэтиламина значение рН поддерживается между 7,5 — 8,0.

Размешивают в течение 30 м|ш при 0 С и потом дополнительно при комнатной температуре до тех пор, пока для поддержания значения рН 7,5 больше не будет нужно добавление триэтилампна. Затем добавляют 130 оо. ч. воды и в значительной степени удаляют тетрагидрофуран во вращающемся выпарном аппарате.

Остающийся водный раствор извлекают один раз путем встряхивания с применением простого эфира, наливают слой 300 об. ч. этилового эфира уксусной кислоты, охлаждают до 0 С и при размешивании и охлаждении льдом примешивают разведенную соляную кислоту в таком количестве, чтобы установить значение рН 1,5 — 2,0. Отделяют органическую фазу, извлекают водную суспензкчо еще раз приблизительно 300 об. ч. этилового эфира уксусной кислоты и соединяют органические экстракты.

Суспендированный в водной фазе пенициллин, который довольно трудно растворяется в этиловом эфире уксусной кислоты, отсасывают, тщательно промывают ледяной водой до полного удаления кислоты и высушивают в вакууме над Р20; при 1 мм рт. ст. Получается кристаллическое вещество, под микроско472807

65 пом видны длинные иглы. Выход 71(o. Содержание р-лактама 93%.

После разделения на бумажной хроматограмме и последующего проявления

В. ЯИЬ!!1!в продукт содержlIT TQJI6Ko компонент, обладающий антибактериальной активностью. Из экстракта этилового эфира уксусной кислоты после добавления приблизительно 2 об. ч. 1 Ч раствора натрий-2-этилгексаната в простом эфире, содержащем мета(юл, можно еще выделить 0,45 вес. ч. (2,6% от теории) пенициллина в виде его патриевой соли.

11звестными способамп свободная кислота пенициллина может быть легко превращена в тсрапевтически приемлемые соли (см. пример 7).

Б. 1-Хлоркарбонплимидазолидон- (2) .

К сильно размешнваемому раствору из

3,5 вес. ч. имидазолидона-(2) в 50 об. ч. абсолютного тетрагидрофурана в течение 15 мин ((рикаиывают 4 вес. ч. фосгена в 10 об. ч. абсолютного тетрагпдрофурана. Затем размешивают в течение 3 час при 10 С и после этого пропускают поток сухого воздуха через реакциош(ую смесь, чтобы выдуть выделившуюся соляную кислоту и остатки фосгена. Потом упаривают досуха в вакууме во вращающемся выпар ом аппарате и высушивают твердый остаток над концентрированной серной кислотой приблизительно при 12 мм рт. ст. Выход

93%; т. пл. 150 С (после перекристаллизации

in смеси ацетон — пептап).

Пример 80.

А. D-с - (имидазолидин-2-тион-1-ил-карбо(п(лам(п(о) -бензилпенициллипнатриевая соль.

При 0 С и значении рН 7,5 — 8,0 (стеклянный электрод), размешивая 8,5 вес. ч. 1-хлоркарбонилимидазолидин-2-тиопа подвергают взаимодействию с 17,5 вес. ч. D-и-аминобензилпепициллипа в 170 об. ч. 80%-ного водного тетрагидрофура а. Для поддержания заданного значения рН постепенно добавляют триэтпламин. Размешивают дополнительно при комнатной температуре, пока для поддержания значения рН при 7,5 больше пе будет нужно добавление триэтиламина. Затем добавляют 150 об. ч. воды, небольшим количеством разбавленной соляной кислоты регулируют значение рН до 6,5 и удаляют тетрагидрофуран при комнатной температуре во вращающемся вьшарном аппарате.

Потом извлекают один раз простым эфиром, па водиу(о фазу наливают слой 300 об. ч. этилового эфира уксусной кислоты, охлаждают до 0 С и при размешивании и охлаждении льдом добавляют разбавленную соляную кислоту до достижения значения рН 1,5 — 2,0.

Отделяют органическую фазу, вторично извлекают водный раствор посредством

300 об. ч. этилового эфира уксусной кислоты и соединяют органические растворы, которые высушивают с помощью lgSO4.

После добавления приблизительно 40 мл

1 М раствора натрий-2-этилгексаната в про(о (з

2()

9,, 3(!

4О

24 стом эфире, содержащем метанол, осаждается патриевая соль пенициллина. Выделяют большую часть этилового эфира уксусной кислоты в вакууме из суспензии, остаток растворяют в метаноле и прикапывают к смеси из

300 об. ч. простого эфира и 30 об. ч. метанола. От осажденного продукта после кратковременного стояния декантируют смесь простого эфира и метанола и обрабатывают продукт еще несколько раз простым эфиром. Отсасывают и высушивают над Р205 в вакуумэксикаторе. Выход 40%. Содержание !3-лактама (определенное по полосе !3-лактама инфракрасного спектра) 90%.

Б. 1-Триметилсилилимидазолидин-2-тион.

30,6 вес. ч. имидазолидин-2-тнона кипятят в течение ночи с 54,4 вес. ч. триметилхлорси Ill(I?1 If 51,5 вес. ч. триэтиламина в абсолютном тетрагидрофуране. Теплую суспензию отфильтровывают от выпавшего триэтиламингидрохлорида, полученный фильтрат вьшаривают и высушивают в вакуум-эксикаторе; т. Ил. около 130 С. Выход 97%.

Вычислено, %: Х 14,4; S 16,5.

Найдено, %: Х 13,8; S 16,9.

В, 1-Хлоркарбопилимидазолпдин-2-тион.

50 вес. ч. 1-триметилсилилимидазолидин-2-тиопа смешивают в течение 2 час при 0 С в

150 об. ч. дихлорметана с 35 вес. ч. фосгена в 50 об. ч. дихлорметана. Размешивают в течение суток при 0 С, затем удаляют дихлорметан и высушивают остаток в высоком вакууме. Получается полутвердая масса, нерастворимая полностью в ацетоне. Выход сырого продукта 97%.

Пример 81.

A. D-n- (имидазолндин-2-оп-1-ил-карбонпламино) -бензилпеиициллипнатриевая соль.

5,5 вес. ч. D-(х- (имидазолндин-2-он-1-илкарбониламино) -бензилпенициллина, смоченного водой по указаниям примера I, прп охлаждении льдом, растворяют в 13 об. ч. диметилацетамида, а потом примешивают 10 об.ч.

1 М раствора натрий-2-этилгексаната в простом эфире, содержащем метанол. Полученный прозрачный раствор прикапывают в течение нескольких минут к смеси из 200 об. ч. простого эфира и 20 об. ч. метанола, охлажденной до — 20 С, причем натриевая соль пенициллина выделяется в виде мелкозернистого осадка, который отсасывают и тщательно промывают безводным простым эфиром. Выход 81% из расчета на примененный 1-хлоркарбонилимидазолин-2-оп.

Содержание Р-лактама 90% (определенное по интенсивности Р-лактамкарбонильпой полосы инфракрасного спектра) .

Б. Кристаллический D-а- (имидазолидип-2оп-1-ил-карбониламино) - бензилпенициллинпатриевая соль.

0,4 вес. ч. продукта примера 7, А растворяют в 0,5 об. ч. воды в виде гомогенного раствора. Добавляют 1,3 об. ч. этанола и при встряхивании медленно разбавляют 3,0 об. ч. этилацетата. Из прозрачного раствора в те472507

25 чение ночи выкристаллизовывается 0,2 вес. ч.

D-m- (имидазолидин-2-он-1 - ил - карбониламино) -бензилпенициллиннатриевой соли в виде пучков тонких игол. Интервал температур разложения 200 — 220 С. 5

Пример 82. D-и- (имидазолидин-2-он-1ил-карбониламино) -бензилпенициллин.

К суспензии из 5,0 вес. ч. D-K-аминобензилпенициллина (ампициллин) в 50 об. ч.

80%-ного водного тетрагидрофурана каплями»0 добавляют триэтиламин в таком количестве, чтобы при значении рН 7,8 — 8,0 пенициллин растворялся. Затем добавляют 1,7 вес. ч.

lU-азидокарбопилимидазолидин-2-она (полученного из N-хлоркарбопилимидазолидпн-2она и азпда натрия в водном ацетоне; т. пл.

170 — 171 С) и, размешивая, выдерживают прп комнатной температуре (20 С) в течение

5 час.

При этом соответствующим добавлением 20 триэтиламина значение рН выдерживают при

7,5. Затем реакционную смесь оставляют стоять при 5 С в течение 2 2/1 дней, после чего разбавляют ее 100 об. ч. воды, удаляют тетрагидрофуран под вакуумом, наливают слой смеси из простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1:1 на оставшийся водный раствор и прп размешивапии подкисляют с помощью 10%-ной соляной кислоты до значения рН 1. При этом выкристаллизовывается часть образовавшегося пенициллина, который отсасывают, промымывают водой и сушат.

Выход 1,8 вес. ч.

Содержание р-лактама: 87%. я.з

$1 "Т=1

Х Ъ

35 в которых У вЂ” двухвялептный органический радикал с количеством углеродных атомов от1до 3;

n — целое число от 0 до 2 включительно:

Яп Rg И Ra ВОдО))од, ПптрО, НптрпЛ) д»! низший алкплам»шо динизшпй ялкиламш»окарбоHè1, ппзшпй ялкяноиламипо, низший алкоксикарбонил, низший алкапоплоксп, низший алкил, низшая алкоксигруппа, сульфамил, хлор, бром, йод, фтор плп трифторметпл;

1 — алкил с количеством углеродных атомов до 10, алкенйл с количеством углеродных атомов до 10, винил, пропенпл, цпклоалкпл и цпклоалкеннл с количеством углеродных атомов до 10, моно-, ди- и трпгалопднизший алкпл, аралкил с количеством углеродных атомов до 8, арил или гетероцнклпческий радикал;

55 Z — двухвалептняя группа где А — группа

Е, »л

X-» O-X-, CC0 — -. щ ъ ("Нг H!С вЂ” < Ни»,.—, 50 (/ — -l » - Н - —, -, . / где in — целое число от 3 до 5; а стрелка в двухвалентной группе z †пока55 зывает порядок связи этой группы с атомом

Предмет изобретения

Способ получения пенициллинов общей формулы

СН-, Л-С - »»- Н-».0- »-» " СН-, СООН

0 в которых Х вЂ” водород, алкил, с количеством углеродных атомов до 10, алкенил с количеством углеродных атомов до 10, винил, циклоалкил или циклоалкенил с количеством углеродных атомов до 10, арилвинил, моно-, ди ti тригалоидный низший ялкил, мононизший алкиламино, динизший алкиламино, моноариламино, арилнизший алкплампно, алкокси с количеством углеродных атомов до 8, циклоалкокси с количеством углеродных атомов до 7, аралкокси с количеством углеродных атомов до 8, арилокси, группа низший

25 кил — Π— Y, низший ялкил — S — Y, == С вЂ” 1 —, низший ялкпл -- Π— СΠ— 1, низший ялкп ta»it»to — СΠ— 1 — —, Rt -, "н.1„-, Р, ) 1Жг, »ГН„» — — 3 — »CH,»m., — О- »СН,» —,„,, 1 ни шин агнии.и

472507

М вЂ” гру ппа

С

1 — (с)

i 2, 5,1,2 с р u g = 0,1,2 ) р . =гл) Е С

1 1! — (c) — с — (с) — (G С

G g Е

С ()lunu 2

С вЂ” (c1„— E — (с1,—

10 с с

I I — (c! с= с — (с)

1 0unul 1 ) 1 Î unul

С С G С

25 с

1 — (с)—

С с= с-(с)— (Я Г

G G — (с), (с),— с с 1 12 и и т х-со-к

1 гс н),) 0азота с атомом углерода группы

E — кислород ил и сера;

Q — дв ух в ал е нтн а я группа строения

G С

— (c) с-(с) ) р " д= I г, где G — водород или низший алкил;

RI и R> — Водород) нитро, нитрил> динизший алкиламино, динизший алкиламинокарбонил, низший алканоиламино, низший алкоксикарбонил, низший алканоилокси, низший алкил, низшая алкоксигруппа, сульфамил, хлор, бром, йод, фтор или трифторметил, а стрелка в двухвалентной группе Г 11 пока о зывает направление связи двух свободных валентностей с двумя атомами азота группы

 — фенил или замещенный низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, низшей алкилтиогруппой или галогеном фенил или тиенил, которые относительно асимметрического центра C* имеют две возможные конфигурации

R и S, причем низший алкил везде содержит до б атомов углерода, отлича ощийся тем, что соединение общей формулы гя. сн, в — сн — со-зн-сн — сн к

I - сн, NH

1 "— - с"..-;

Н с. где В имеет вышеуказанные значения;

RI — водород, триалкилсилильная группа, в которой алкил содержит до б атомов угле30 рода, или продукт конденсации этого соединения, где RI — водород, с низшим алкилкарбонильным соединением, подвергают взаимодействию с одним из соединений общей формулы х- со- м- со -w со-х- со-ж где Х, Y, Z, E, Q Iиlм Iе.Iю lт 1вiiы 11ш11еYуказанные значения, 45

% — галоид или азидогруппа в среде растворителя, в присутствии основания, причем в случае, если RI — триалкилсилильная группа, в среде безводного или не содержащего гидроксильных групп растворителя, при необхо50 димости в присутствии основания, с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли, в виде смеси диастереоизомеров или отдельных диастереоизомеров известными приемами.

2. Способ Io п. 1, от1ичающийся тем, что процесс ведут при температуре от — 20 до

+ 50 С.

Приоритет по признакам:

25.05.70 при А — группа формулы

65 где Х, Y, Z имеют указанные значения;

29

 — фенил или замещенный низшим алкилом, низшим алкоксилом, алкилтиогруппой или хлором фенил или тиенил;

01.02.71 при А — группа формулы

472507

30 где значение Q, Е имеют значения, указанные в предмете изобретения.

 — галогензамещенные фенил илн тиенил.

Составитель С. Полякова

Редактор Л. Герасимова Техред Н. Куклина Корректоры Т. Гревцова и Л. Котова

Заказ 1608 Изд. Мв 1752 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5

МОТ, Загорский филиал