Способ получения производных замещенного пиперидина
ОПИСАНИЕ
ИЗОЬЕЕтЕНИЯ
К йАТЕИТУ (и) 47250 2
Сова Советских
Сокиалистических
Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 27.12.72 (21) 1865664/23-4 (51) М. Кл, С 07d 29! ll2 (32) 11риоритет 28.01.72 (31) 221823 (33) СШЛ
Опубликовано 30.05.75. Бюллетень № 20 (53) УДК 547.822.3.07 (088.8) Дата опубликования описания 02.12.75 (72) Авторы изобрс ения
Иностранць
Альберт Антони Карр и Клайд Ричард Кингсольвинг (СШЛ) Иностранная фирма
«Ричардсон-Миррел Инк» (СШЛ) (7I) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЗАМЕ1ЦЕННОГО
ПИ П ЕРИДИ НА
Изобретение относится к способу получения новых производных замешенного пиперидина, которые могут найти применение в медицине.
Используя известный в органической химии метод алкилирования азотсодержащих гетероциклов, авторы настоящего изобретения п:7лучили ряд новых производных пиперидина, которые обладают полезной биологической активностью.
Предлагаемьш способ получения производных замещенного пиперидина общей форму.the (I) 7Г
G, R
<7 1
M ! (на).-С- . где R — водород или гидроксил; R — водород или R и R вместе образуют двойную связь между углеродными атомами, несущими
R и R, п — целевое положительное число от
1 до 3; Z — тиенил, фенил или замещенный фенил, заместители которого могут быть приО
На 1 о (СН,)„— С вЂ” Z, I
1
Государственкый комитет
Совета Министров СССР
1 ло делам изобретений и открытий
1 соединены в орто-, мета- или пара-положение фенпльного ядра и представляют собой галогеп, алкил с нормальной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 4 углеродных атомов, низший алкокспл, содержащий от 1 до 4 углеродных атомов, дп(низшая) алкилампногруппа плп группа, имеющая насьпценнос моногетсроциклическое ядро, как ппрролид|шо, ппперидино. морфолино илп N- (низшпй) алк1кчпппFpази1I заключается в том, что производное замещенного пипериднна общей формулы (II) где R, R, п нмсчот вышеуказанное ".t:à÷åíèå, C)Г подвсрга.от взапмодействшо с и-галоидалкиларплкетоном общей формулы (111) 472502 где Z имеет вышеуказанное значение, Ни1о — атом галогена, в среде растворителя, в присутствии основания.
Эту реакцию обычно проводят в таких растворителях, как метанол, этанол, изопропиловый спирт, бутанол и подобные спирты, в метилизобутилкетоне и других кетонах, в таких углеводородных растворителях, как бензол, толуол и т. п., или в галоидированных углеводородах, например, хлорбензоле и т. п. в присутствии таких неорганических оснований, как бикарбонат натрия, карбопат калия и т. и. плп в присутствии органического основания, триэтиламина, или при избытке соединения (I). В некоторых случаях желателы1о к реакционной смеси добавлять каталитические количества йодистого калия.
Продолжительность реакции обычно равна — 48 час, однако о»а может проходить в пределах примерно от 2 до 120 час при температуре от 70 С до температуры кипения растворителя с обратным холодильником. Целевой продукт выделяют в виде основания, однако можно выделять также в виде солей. К пригодным неорганическим солям относятся, например, соли соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной и других кислот. Из числа органических пригодны соли уксусной, прон ионовой, гликолевой, молочной, пировиноградной, малîíîBîé, янтарной, фумаровой, винной, лимонной, аскорбиновой, малеиновой, оксималеиновой и диоксималеиновой, бензойпой, фенилуксусной, 4-аминобензойной, 4-оксибензойной, аптраниловой, коричной, салициловой, 4-аминосалициловой, 2-феноксибензойной, 2-ацетоксибензойной, миндальной и таких кислот, как, например, метансульфокислота, этансульфокислота, !3-оксиэтансульфокислота и др.
Пример 1. Получение хлоргидрата 4 фтор-4-(4-(а - окси-а - фенилбензил) - пиперидпн J -бутирофепоня.
Смесь 26,73 г (0,1 моль) Пример 2. Получение хлоргидрата 4 фтор-3-(4-(а-окси - а - фенилбензил) - пиперидин)-пропиофенона. Смесь 30,4 г (0,1 моль) хлоргидрата а,а-дифенил-4-пиперидинметанола, 9 г (0,3 моль) параформальдегида и 13,8 r (0,1 моль) 4 фторацетофенона в 100 мл изопропилового спирта, содержащего 2 капли концентрированной соляной кислоты, нагревают с обратным холодильником 24 час. Затем смесь про5 Зо 60 б5 фильтровывают, фильтрат концентрируют до 100 мл и охлаждают. Образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола и изопропилового спирта; получают целевой продукт с температурой плавлен пя 250 С. Пример 3. Получение хлоргидрата 4(4- (c.-окси-а - фенилбензил) -пиперидин) -бутирофенона. К 53,4 r (0,2 моль) а,а-дифенил-4-пиперидинметанола в 1 л толуола добавляют 38,4 г (0,21 моля) 4-хлорбутирофенона, 21 г (0,25 моль) бикарбоната натрия и 0,1 г йодистого калия. Смесь нагревают при перемешивании с обратным холодильником 72 час, а затем профильтровывают. Фильтрат концентрируют до 300 мл и выдерживают прп комнатной температу.ре до образования осадка. Последний отфильтровывают, растворяют в горячем толуоле, фильтруют и охлаждают. Полученное твердое вещество растворяют в диэтиловом эфире и обрабатывают эфирной ICI. Полученный продукт перекристаллизовывают из смеси метанола и бутанона и получают целевой продукт с температурой плавления 193,5 — 195 С. Пример 4. Получение хлоргидрата 4(4- (а-окси-а - фенилбензил) -пиперидин) -1- (2тиенил) -бутан-1-она. Смесь 53,5 г (0,2 моль) а,а-дифенил-4-пипсрпдинметанола, 41,5 г (0,22 моль) 4-хлор-1(2-тиенил) -1-бутанона, 33,6 r (0,4 моль) бикарбоната натрия и небольшого количества йодистого калия в 1 л толуола нагревают с обратным холодильником в течение 24 «ас, а затем фильтруют. Фильтрат охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают дреьесным углем и фильтру1от. Растворитель удаляют под вакуумом, остаток растворяют в 500 мл диэтилового эфира I> раствор обрабатывают эфирной НС!. Полученный осадок перекристаллизовывают нз смеси метяно ra u бутанона и получают целевой продукт с температурой плавления 192,5 †1,5=С. Пример 5. Получение хлоргидрата 4(4-(а-окси - а - фенилбензил)-ппперидин) - 4 метилбутпрофенона. Смесь 53,5 г (0,2 моль) а,а-дифенил-4-пиперидинметанола, 43,3 г (0,22 моль) 4-хлор-4 метилбутирофенона, 33,6 r (0,4 моль) бикарбоната натрия и небольшого количества йодистого калия в 1300 мл толуола пягрева1от с обратным холодильником в течение 17 час, собирая выделяющуюся воду ловушкой Диня и Старка. Затем смесь фильтруют и удаляют растворитель. Осадок растворяют в эфире и обрабатывают эфирной НСI. Полученный осадок промывают безводным эфиром и перекристаллизовывают из смеси этилацетата и метанола, а также из изопропилового спирта; получают целевой продукт с температурой плавления 236 — 237 С. Пример 6. Получение хлоргидрата 4 трет-бутил-4- (4 - (а-оксп-а - фенилбензил) -пиперидин) -бутирофенона. 472502 Смесь 107 г (0,4 моль) а,а-дифенил-4-пип"ридинметанола, 105 г (0,44 моль) 4 -трет-б,— тил-4-хлорбутирофенона, 70 г (0,7 моль) бикарбоната калия и небольшого количества йодистого калия в 600 мл толуола нагревают при перемешивании с обратным холодильником в течение 2,5 дней, а затем фильтруют. Фильтрат обрабатывают древесным углем, фильтруют через целит и обрабатывают эфирной НС1. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из метанола и пропилового спирта и получают целевой продукт с температурой плавления 234 †2 С. Пример 7. Получение хлоргидрата 4 бром - 4-(4-(а-окси-а - фенилбензпл)-пиперидин)-бутирофенона. Смесь 45,4 r (0,17 моль) а,а.-дифенил-4-пиперидин-метанола, 49,99 г (0,19 моль) 4 -бром4-хлорбутирофенона, 30 r (0,3 моль) бикарбоната калия в 700 мл толуола нагревают с обратным холодильником в течение 3 дней. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют, фильтрат охлаждают и обрабатывают эфирным НС1, а затем эфиром. Полученное твердое вещество промывают эфиром, высушивают и растворяют в 2 л метанола. Этот раствор обрабатывают углем, фильтруют и концентрируют до объема 500 мл. К концентрату добавляют изопропиловый спирт и нагревают до температуры 73 С. Затем концентрат охлаждают до комнатной температуры, и полученный кристаллический продукт промывают изопропиловым спиртом, а затем эфиром и перекристаллизовывают из водного изопропилового спирта и безводного изопропилового спирта; получают целевой продукт с температурой плавления 251 — 252,5" С. Пример 8. Получение водного хлоргидрата 4 - фтор-2-(4-(а-окси-а - фенилбензил)пиперидин) -ацетофепона. К 40 г (0,15 моль) а,и-дифенил-4-пиперидинметанола в 800 мл бензî Ià добавляют 16,8 г (0,2 моль) бикарбоната натрия, а затем 2-хлор-4 -фторацетофенон — 27,6 г (0,16 моль) в 25 мл бензола. Смесь нагревают при перемешивании с обратным холодилbником в течение 53 час, фильтруют, и фильтрат концентрируют до образования масла. Это масло растворяют в диэтиловом эфире, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и обрабатывают эфирным раствором HCI. Полу ченный осадок перекристаллизовывают из смеси этанола с водой и смеси этанола с гексаном и получают целевой продукт с температурой плавления 171 †1 С (безводный 231 — 233 С) . Пример 9. Получение 4- (4- (а-окси-а-фенилбензил) -пиперидин) -4 - пиперидин) - бутирофенона. Смесь 15 г (0,035 моль) 4 -фтор-4-(4-(а-окси-о,-фенилбензил) - пиперидин) - бутирофенона, свободного основания соединения по примеру 1 и небольшого количества йодистого 97 9д 5о 55 г;о 65 калия в 100 мл пиперидина нагревают с обратным холодильником в течение 22 час. После удаления под вакуумом непрореагировавшего пиперидина остаток растирают в порошок в воде, воду сливают, остаток растворяют в метаноле и раствор разбавляют большим количеством воды. Полученный осадок растворяют в большом объеме эфира, высушивают над сульфатом магния, обрабатывают углем и фильтруют. Фильтрат концентрируют до объема 50 мл, охлаждают и получают после перекрпсталлпзации из эфира целевой продукт с температурой плавления 137,6— 139 С. Пример 10. Получение хлорп«драта 4(4-дифенилметплппперидпн) -бутирофенона. Смесь 175,5 r (0,9 моль) 4-дифенилметилпиперидпна, 63,6 г (0,35 моль) 4-хлорбутирофенона, 600 мл толуола и небольшого количества йодистого калия нагревают с обратным холодильником 3 дня, а затем выдерживают при комнатной температуре в течение 1 дня. После уда 7e«««l««растворителя прп пониженном давлении добавляют 1 л безводного эфира и смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют, остаток растворя«от в петролейном эфире (т. кпп. 75 — 90 С), обрабатывают углем и фильтруют. Фильтрат охлаждают до комнатной температуры, фильтрованием отделяют образовавшийся осадок, который растворяют в эфире и обрабатывают эфирным раствором НС1. Полученный осадок перекристаллизовывают из смеси метанола EI бутанона и получают целевой продукт с температурой плавления 163,5 — 164,5 С. П р и и е р 11. Получение хлорп«драта 4(4-дифенилметплпиперпдин) — 4 - фторбутирофенона. Смесь 125,5 г (0,5 моль) 4-дифеш«лметплпцперидина, 110 г (0,55 моль) 4 -фтор-4-хлорбутирофенона, 110 г (0,8 моль) карбопата калия, небольшого количества йодистого калия и 600 мл метилизобутилкетона нагревают прп перемешивании с обратным холодпльш«ком в течение 2,5 дней, а затем фильтруют. Фильтрат концентрируют прп понижеш«ом давлении. Остаток растворяют в эфире и обрабатывают эфирным раствором НС1. Смолисты«l остаток растворяют в этплацстате и небольшом количестве воды, нагревают на парово. : бане до температуры ««ара 77 С и охлаждаюг. Остаток промывают эфиром и перекрпсталлпзовывают из этилацетата, толуоза и пзопропилового спирта; получают целевой продукт с температурой плавления 194 — 195,5 C. Пример 12. Получение 4 -диметиламин4- (4- (а-окси - а-фенилбензил) -пиперидин) -бутпрофенона. Через раствор 18 r (0,041 моль) 4 -фтор-4(4- (а-окси-а — фенплбензпл) -ппперпдпн) -бутирофенона в 150 мл дпметплсульфокспда сильно барботируют дпметиламин в течение 6 час при 100=С. Затем большую часть диметилсульфоксида удаляют при понпжеш«ом давлении и температуре 120 С. Остальную смесь 472502 "— R Предмет изобретения Составитель Г, Мосина Редактор И. Спиридонова Текред T. Миронова Корректор 3. Тарасова Заказ 2421/13 Изд. М 1552 Тираж 529 Подписно . Ц11ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, К-35, Раугиская наб., д. 4, 5 Типография, пр. Сапунова, 2 выливают в воду, содержащую карбонат натрия и небольшое количество метанола. Образовавшееся твердое вещество фильтруют, растворяют в теплом метаноле и изопропиловом спирте, обрабатывают углем, фильтруют и охлаждают. Полученное при охлаждении твердое вещество отфильтровывают и получают целевой продукт с температурой плавления 148 †1 С. Пример 13. Как указано в примере 11, но заменив 4 -фтор-4-хлорбутирофенон соответствующим количеством 4-хлор-4 -этилбутирофенона или 4-хлор-4 -этоксибутирофенона, получают следующие соединения: хлоргидрат 4- (4-дифенилметглпиперидин) - 4 -этилбутирофенона и хлоргпдрат 4-(4-дифенилметилпиперидин) -4 -этокси ii тирофенона. Пример 14 1(ак указано в примере 9, но заменив пипер дин соответствующим коли- 20 чеством морфол1 па, N-метилпиперазина илн пирролидина, получают следующие соединения: 4-(4-(а - окси-г. - фенилбензил)-пиперндин)4 -морфолнпбутирофепоп; 4- (4 - (о;-окси-я-фенилбензил) - пиперидин)4 - (N-метилпиперазин) -бутирофенон; 4-(4-(а - окси-сс-фенилбензил)- пиперидин)4 -пирролидинбутпрофенон. Пример 15. Получение 4 -фтор-4-(4-дифенилметиленпиперидин) -бутирофенона. Смесь 99,9 г (0,4 моль) 4-дифенилметиленпиперидина, 88 г (0,44 моль) 4-хлор-4 -фторбутпрофенона, 64,0 г (0,64 моль) бикарбоната 35 калия и небольшого количества йодистого калия в 1500 мл толуола нагревают с обратным холодильником в течение 5 дней. Затем реакционную смесь фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получен- -0 иый остаток растворя1от примерно в 800 мл этилацетата. Зтот раствор концентрируют до объема примерно 500 мл и выдерживают в течение одного дня. Образовавшийся осадок перекристаллизовывают из смеси метанола и 45 этилацетата, подщелачивают раствором гидроокиси натрия, промывают водой п перекристаллизовывают из петролейного эфира (т. кип. 75 — 90 С); получают целевой продукт с температурой плавления 111 — 114 С. 50 1. Способ получения производных замешенного пиперидина общей формулы (I) где R — водород или гидроксил; R — водород или R и R вместе образуют двойную связь между углеродными атомами, несу. цими R и R, n — целое положительное число от 1 до 3; Z — тиенил, фенил или замещенный фенил, заместители которого могут быть присоединены в орто-, мета- или пара-положение фенильного ядра и представляют собой галоген, алкил с нормальной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 4 углеродных атомов, низший алкоксил, содержащий от 1 до 4 углеродных атомов, ди(низшая) алкил,миногруппа или группа, име1ощая насыщенное мопогетероциклпческое ядро, как пирролидино, пиперидино, морфолино или N-(низший)алкилпиперазин, отл и ч а ю щи и с я тем, что производное замещенного пиперидина общей формулы (II) где R, К имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с ю-галоидалкиларилкетоном общей формулы (III) О 11 На1о (СН,)„— С вЂ” Z где Z имеет вышеуказанное значение; Halo — атом галогена, в среде растворителя, в присутствии основания, с последующим выделением целевого продукта известным способом. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят при температуре от 70 С до температуры кипения растворителя.
