Способ получения производных бензимидазола

 

О П И С А Н И Е 10 472504

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07d 49/38 (22) Заявлено 04.03.71 (21) 1629945/23-4 (32) Приоритст 05.03.70 (31) 16957/70 (33) США

Опуоликовано 30,05.75. Бюллетень № 20

Государственный Комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.781.785 (088.8) Дата опубликования описания 25.03.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Дейл Ричард Хофф и Митчел Герберт Фишер (США) Иностранная фирма

«Мерк энд Ко, Инк.» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА

15

X h-, 11 в,Сс - !

20 ипи

Данное изобретение относится к способу получения новых производных бензимидазола, обладающих биологической активностью.

Известен способ получения аналогичных производных бензимидазола, содержащих в качестве одного из заместителей гетероароматическое ядро, имеющее от 1 до 3 гетероатомов, например кислорода, серы или азота.

Предлагаемые новые производные бензимидазола обладают улучшенными свойствами по сравнению с известными аналогами.

Описываемый способ получения производных бензимидазола формулы где Х вЂ” кислород или сера;

R> — пятичленное моноциклическое гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, например кислорода, серы или 25 азота;

R — низшая алкоксигруппа и ее низшие алкиловые эфиры, низшая алкенилокси-, карбоксигруппа, фосфоннизшая алкоксигруппа и ее низшие алкиловые эфиры, низшая ал- 30 килтионизшая алкоксигруппа, сульфонизшая алкоксигруппа, гуанидинонизшая алкоксигруппа, имидазолинонизшая алкоксигруппа н их низшие алкилпроизводпые, 1,4,5,6 — тетрагидропиримидинонизшая алкоксигруппа, ааминокарбоксинизшая алкоксигруппа, гликозилоксигруппа, и-низшая алкилфенациолоксигруппа и и-низшая алкоксифенацилоксигруппа;

Яз†водород или низший алкил;

R< — водород, низший алкил, низшая алкокси-, низшая алкитиогруппа, циклоалкнл, арил, арилокси-, арилтиогруппа, аралкил, гетероарил, гетероарилокси-, гетероарилтиоостаток, мононизший алкиламин, динизший алкиламин или циклоалкиламин; заключается в том, что 1-оксибензимидазол формулы

472504

3 где Кь R>, R4 и Х имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соответствующим соединением, содержащим реакционноспособный галоидпый алкил, например алкилгалогенидом или галоидангидридом низшей алкановой кислоты, с выделением целевого продукта известными приемами.

Пример 1. 5-Изопропоксикарбониламин1-окси-2- (4 -тиазолил) -бензимидазол;

6-изопропоксикарбониламин - 1-окси - 2- (4 тиазолил) -бензимидазол, А. 5-Нитро-1-окси-2- (4 - тиазолил) - бензимидазол;

6-нитро-1-окси-2 — (4 -тиазолил) - бензимидазол. Смесь 1,3 мл концентрированной азотной кислоты (уд. вес 1,41) в 2,8 мл концентрированной серной кислоты (уд. вес 1,84) по каплям добавляют в холодный раствор

3,8 r 1-окси-2- (4 -тиазолил) -бензимидазола в

12,3 мл концентрированной серной кислоты.

Температуру реакции поддерживают 12+ 2 С за счет наружного охлаждения. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин, затем выливают в смесь льда и воды, рН суспензии доводят до 8. Желтый осадок собирают фильтрованием и промывают водой и холодным метанолом. Затем продукт реакции разделяют на изомерные нитропродукты и каждый из них перекристаллизовывают из метанола. Выделяют оба очищенных продукта 5-нитро-1-окси-2- (4 -тиазолил) -бензимидазола и 6-нитро-1-окси-2- (4 -тиазолил) -бензимидазол.

Б. 5-Амино-1-окси-2- (4 -тиазолил) - бензимидазол НС1;

6-амино-1-окси-2-(4 - тиазолил) - бензимидазол НС1. Суспензию 0,5 г 1-окси-2-(4 -тиазолил)-5-нитробензимидазола в 400 мл ледяной уксусной кислоты восстанавливают, применяя 1 r палладия на угле при комнатной температуре и давлении водорода 2,8 атм. По окончании поглощения водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат обрабатывают

2 мл 2,5 /О-ным раствором хлористого водорода в метаноле. Растворитель отгоняют в вакууме и получают 450 мг аморфного продукта, который используют в следующей стадии.

Таким же образом получают 6-амино-1-окси2- (4 -тиазолил) -бензимидазол НС! из 1-окси2- (4 -тиазолил) -6-нитробензимидазола.

В. 5-Изопропоксикарбониламин-1 - окси - 2(4 -тиазолил)-бензимидазол;

6-изопропоксикарбониламин-1-окси - 2 - (4 тиазолил)-бензимидазол. Раствор гидрохлорида в 15 мл пиридина по каплям обрабатывают 0,24 мл изопропилхлороформиата при комнатной температуре. После перемешивания 16 час смесь разбавляют 150 мл воды и экстрагируют хлороформом. Экстракты промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают в вакууме. Маслянистый осадок растворяют в хлороформе и пропускают через силикагелевую колонку.

После элюирования смесью 5О/О метанола и

95 /О хлороформа получают очищенный про5

20 5 7.

4 дукт. Рекристаллизация из смеси эфир — гексан дает чистый 5-изопропоксикарбониламин1-окси-2 - (4 - тиазолил) - бензимидазол. Если применяют в реакции 6-изомер, то получают

6-изопропоксикарбониламин-1 -окси-2 - (4 -тиазолил)-бензимидазол.

Пример 2. 5-Изопропоксикарбониламин

1-окси-2- (4 -тиазолил) -бензимидазол.

204 г м-хлоранилина по каплям добавляют в течение 30 мин к 196 r уксусного ангидрида в колбе на 2 л. Температура реакции 30 С при добавлении. Затем добавляют 200 мл ледяной уксусной кислоты и смесь охлаждают до 5 С и медленно добавляют 490 мл концентрированной серной кислоты. Температуре не дают подняться выше 25 С, затем охлаждают до 10 С и добавляют 98 мл дымящей серной кислоты (уд. вес 1,5) в течение 80 мин при

15 С. Реакционную смесь выливают на 6 л измельченного льда. Выпадает осадок, который гидролизуют 200 мл концентрированной

НС! и 500 мл воды, перегоняя с обратным холодильником 1 час. Для получения щелочного рН добавляют 15 мл концептрировашюй гидроокиси аммония. Выпавший осадок очищают и перекристаллизовывают из этанола.

Конечный чистый продукт 3-хлорнитроанилин имеет т. пл. 161,5 — 163 С.

19,9 г полученного З-хлорнитроанилина, 16,6 г 4-(аминометил)-тиазола и 23,9 г карбоната калия перемешивают в атмосфере азота при 125 С 3 час, Затем добавляют еще 3,3 г

4-(аминометил)-тиазола и 25 мл дпметилформамида. Смесь выливают в 250 мл воды, После добавления 25 мл гексана выпадает коричневый осадок. Продукт фильтруют и очищают 4- (N- (2-нитро-5-аминофенил) -аминоэтил)-тиазол с т. пл. 165 †1 С.

8,1 мл изопропилхлорформиата добавляют к охлажденной суспензии 4- (N- (2-нитро-5аминофенил)-аминометил)-тиазола в 90 мл пиридина при 5 — 10 С. После подогрева до комнатной температуры и перемешивании

45 мин, добавляют еще 0,5 мл изопропилхлорформиата для завершения реакции. Затем смесь выливают в 1800 мл ледяной воды. Выпадает смола, которую фильтруют и очищают. Получают 4- (N - (2-нитро-5- изопропоксикарбониламинофенил) - аминометил) - тиазол с т. пл. 127 — 129 С.

Смесь 18 r 4- (N- (2-нитро-5-изопропоксикарбониламинофенил) -аминометил) - тиазола и 14 г твердого NaOH в 720 мл изопропанола перемешивают при 45 С в атмосфере азота

5 час. В течение первого часа реакции начинает выпадать твердая соль продукта, который после очистки растворяют в воде. Раствор фильтруют и подкисляют ледяной уксусной кислотой до рН 5. Выпавший продукт очищают перекристаллизацией, промывают и сушат. Получают 5-изопропоксикарбониламино-1-окси-2 - (4 - тиазолил) - бензимидазол с т. пл. 166 — 169 С (разложение).

Пример 3. 6-Изопропоксикарбониламино1-окси-2- (4 -тиазолил) -бензимидазол.

472504 о

15,6 г 3-нитрофторанилина реагируют с

15,8 г изопропопилхлорформиатом в пиридине как в примере 2. Получают 3-нитро-4-фтор-N(изопропоксикарбонил) -анилин.

Этот продукт нагревают в этанолтриэтиламиновом растворе с 0,4 г 4-(аминометил)тиазола. Через 15 час реакцщо останавливают отгонкой этанола, выпадает красный осадок, который применяют в следующей стадии.

Полученный продукт добавляют к суспензии 470 мл концентрированного ХаОН в

10 мл изопропанола и нагревают на водяной бане. Раствор фильтруют через 25 мин и фильтрат выпаривают досуха. Остаток растворяют в минимальном количестве воды и подкисляют уксусной кислотой. Выпавший осадок промывают и очищают. Получают бизопропоксикарбониламин - 1 - окси - 2- (4 -тиазолил)-бензимидазол с т. пл. 178 †1 С.

B нижеследующих примерах можно применять любое из 1,5- или 1,б-соединений, полученных в примерах 1,2 или 3. В нижеследующих примерах показана реакция 1-оксигруппы с получением нужного 1-заместителя. Как это очевидно, если даже применяют 5- или бизопропоксикарбониламин - 2- (4 -тиазолил)бензимидазол, то в последующем ряде реакций можно применять любое из соединений, полученнь. х ранее. Исходным соединением во всех случаях является

5-или б- (R — С вЂ” М вЂ” ) -1-окси - 2-R - бензимид-!

1 з азол, где R, R4 и Rt то же, что и выше.

Пример 4. 5-Изопропоксикарбониламино4-(2-(4 -тиазолил) - бензамидгзол-1-илокси)этилфосфониева я кислота.

Смешивают 2,16 r 5-изопропоксикарбониламино-1-окси-2- (4 — тиазолил) - бензимидазол в 100 мл сухого диметилформамида и порциями прибавляют 0,44 r 54/о-ного гидрида натрия. Смесь нагревают на водяной бане

15 мин, затем охлаждают и добавляют 2,32 г двунатриевой соли 2-бромэтилфосфониевой кислоты, перемешивают при комнатной температуре 16 час. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Отделяют водяной слой и выпаривают до небольшого объема, подкисляют разбавленной соляной кислотой. Продукт отделяют фильтрованием и получают почти чистую 5изопропоксикарбониламино-2 - (2 - (4 -тиазолил) -бензимидазол-1 - илокси) — этилфосфониевую кислоту.

Пример 5. Диэтил-6 — изопропоксикарбониламино-2- (2- (4 -тиазолил) - бензимидазол1-илокси) -этилфосфонат.

Ведут реакцию 2,16 г 6-изопропоксикарбониламино-1-окси-2-(4 -тиазолил) - бензимидазола, 0,44 r 54О/р-ного гидрида натрия

65 б

2,44 г диэтил-2-бромфосфоната, как в примере 4. При такой же обработке получают диэтил-6-изопропоксикарбониламино-2 - (2 - (4 тиазолил) -бензимидазол-1-илокси) - этилфосфонат.

Пример б. 5-Изопропокспкарбониламин2- (4 -тиазолил) - бензимидазол-1-илоксиметпл м етил сул ьф ид.

Смешивают 7 г 5-изопропоксикарбониламин-1-оксп-2- (4 -тиазолил) -бензимидазол а в

100 мл сухого диметилформамида и порциями обрабатывают 1,7 г 54О/о-ного гидрида натрия. Суспензию нагревают 15 мин на водяной бане. К охлажденной реакционной смеси добавляют 3,4 г хлорметилсульфида, растворенного в 5 мл диметилформамида и псремешивают при комнатной температуре 16 час.

Выливают в 1200 мл воды и экстрагируют хлороформом. После промывки и сушки органический слой отгоняют в вакууме, остаток кристаллизуют из и-гексана и получают 5изопропоксикарбониламин - 2 — (4 - тиазолил)бензимидазол-2-плоксиметнлсульфид.

Пример 7. 6-Изопропоксикарбониламин.

1- (а-и-метоксифенацилокси-2 - (4 - тиазолил)бензимидазол.

Суспензию натриевой соли 6-изопропоксикарбониламин-1-окси -2 - (4 -тиазолил) — бензимидазола получают из 0,0025 моль б-изопропоксикарбониламин-1-окси — 2 - (4 -тиазолил)-бензимидазола в 125 r гидрата натрия в

10 мл сухого диметилформамида как в примере 4. К охлажденной суспензии добавляют

0,461 г (0,0028 моль) а-бром-и-метоксиацетофенона, растворенного в 2 мл сухого диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 час и выливают в 200 мл смеси льда и воды. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме.

Перекристаллизацией из этилацетата получают чистый 6-изопропоксикарбонпламино-1(а-и-метокси)-2-(4 -тиазолил) - бензимидазол.

Пример 8. 5-Изопропокспкарбониламино1-(и-и-изопропилфенацилокси)-2 - (4 -тиазолил) -бензимидазол.

Ведут реакцию 0,542 r 5-изопропоксикарбониламино-1-окси-2- (4 -тиазолил) - бензимидазола, 125 r 54 О/о -ного гидрата натрия и

0,25 г а-бром-и-изопропилацетофенона, как в примере 7, и получают 5-изопропоксикарбониламино-1- (а-и-изопропилфенацилокси) - 2(4 -тиазолил)-бензимидазола.

Пример 9. 6-Изопропоксикарбониламино1- ((имидазолин-2-ил) - метиленокси). - 2 (4 -тиазолил) -бензимидазолдигидрохлорид.

Раствор натриевой соли б-изопропоксикарбониламино-1-окси-2- (4 -тиазолил) - бензимидазола из примера 4 обрабатывают раствором

2-(хлорметил) - имидазолина в диметилформамиде. Реакционную смесь нагревают на водяной бане 2 час, охлаждают и выливают в ледяную воду. Смесь экстрагируют, экстракты промывают водой, сушат и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в СНС1 и без472504

10 водном хлористом водороде и получают сырую дигидрохлоридную соль. Перекристаллизация из этанола дает очищенный дигидрохлорид — б - изопропоксикарбониламино - 1 ((имидазолин-2-ил) - метиленокси) - 2- (4 -тиазолил) -бензимидазола.

Пример 10. Дигидрохлорид-5 - изопропоксикарбониламино - 1 - (1,4,5,6 - тетрагидропиримидин -2-илметиленокси) - 2 - (4 - тиазолил) -бензимидазол.

Повторив процесс из примера 9, применяя

5-изопропоксикарбониламино - 1 - окси - 2- (4 тиазолил)-бензимидазол и заменив 2-(хлорметил) -имидазолин эквивалентным количеством 2- (бромметил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидина получают дигидрохлорид 5-изопропоксикарбониламино-1-(1,4,5,6 - тетрагидропиримидин-2-илметиленокси)- 2-(4 -тиазолил) - бепзимидазола.

Пример 11. Дигидрохлорид б-изопропоксикарбониламино-1- (1-метил - 1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил) — метиленокси - 2 - (4тиазолил) -бензимидазол.

Повторив процесс из примера 9 и заменив

2 - (хлорметил) - имидазолин эквивалентным количеством 2-бромметил-1-метил-1,4,5,6-тетрагидропиримидина, получают дигидрохлорид

6 -изопропоксикарбониламино - 1 - (1 - метил1,4,5,6 -тетрагидропиримидин - 2 - ил) - метилокси-2-(4 -тиазолил)-бс зимидазола.

П р и м ер 12. Дигидрохлорид 5-изопропоксикарбониламино-1-((1-этил-2-имидазолин

2-ил)-метиленокси) - 2 - (4 - тиазолил) - бепзимидазол.

Повторив процесс из примера 10 и заменив эквивалентным количеством 2- (хлорметил) -1этиламид-2-имидазолин-2- ил - (метиленокси)

2-(4 -тиазолил)- бензимидазола, получают дигидрохлорид.

Пример 13. Натриевая соль 6-изопропоксикарбониламино-2 -(2-(4 - тиазолил)-бензимидазол-1-ил)-оксиэтиленсульфоната.

Сильно перемешиваемую суспензию

0,24 моль 6-изопропоксикарбониламино - lокси-2-(4 -тиазолил)-бензимидазол в 80 мл сухого диметилформамида обрабатывают при комнатной температуре 1,2 г 54 -ной масляной дисперсии гидрида натрия. Реакционную смесь нагревают на водяной бане 15 мин до прекращения выделения водорода. Охлажденную смесь затем обрабатывают суспензией

5,78 r (0,026 моль) натрий-2-бромметансульфонатом в 120 мл сухого диметилформамида, полученную суспензию нагревают на водяной бане 2 час. К охлажденной смеси добавляют

1600 мл этилового эфира, смесь перемешивают до образования осадка, который отделяют фильтрованием и промывают эфиром.

После перекр исталлизации из эта нол — этилацетата (50: 50 по объему) получают очищенный дигидрат натрий-б-изопропоксикарбониламино-2-(2-(4 -тиазолил) - бензпмидазол

1)-оксиэтилсульфоната с т. пл. 290 С (разложен! C).

Гвободп ю с."льфокпслоту можно получить, 15

8 растворив 0,4 г чистой натриевой соли в

4 мл воды и подкислив раствор разбавленной соляной кислотой. Свободную 6-изопропоксикарбониламино-2-(2-(4 -тиазолил) - бензимидазол-1- ил) - оксиэтилсульфокислоту отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат п вакууме при 100 С.

Свободную кислоту можно перевести в ес соли, суспендируя свободную кислоту в метаноле и добавляя избыток основания. Разбавление полученного раствора эфиром даесоль сульфокислоты.

Можно применять неорганические основания, например гидроокись натрия, калия и лития, а также органические основания, например диэтиламин, этаноламин или иминодиэта нол.

П р и м ер !4. 5-Изопропоксикарбониламино-1-ацетокси-2- (4 -тиазолил) - бензимидазол.

Раствор 1,08 г (0,005 моль) 1-окси-2- (4 -тиазолил) -бензимидазола в 10 мл пирндина. охлажденный до 0 С, обрабатывают 0,40 г (0,008 моль) ацетилхлорида. Полученной дисперсии дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 2 час. Смесь выливают в 200 г смеси льда и воды и держат на холоду. Осадок отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме. Перекристаллизация из и-гексана дает чистый

5-изопропоксикарбониламин-1 — ацетокси - 2(4 -тиазолил)-бензимидазол.

Заменив ацетилхлорид эквивалентным количеством пропионилхлорида или и-бутирилхлорида получают пропионилокси и и-бутирилоксианалоги.

Пример 15. 3- (2- (4 -тиазолил) -6-изопропоксикарбониламинобензимидазол - 1-илокси)2-аминопропионат.

2,1 г 6-изопропоксикарбониламино-1-окси-2(4 -тиазолил) -бензимидазола, 1,7 r 54 -ного гидрата натрия и 1,5 г натрий-3-хлор-2-аминопропионата реагируют как в примере 13 и получают 3-(2-(4 -тиазолил)-6 — изопропоксикарбониламинобензимидазол -1 - илокси) - 2аминопропионат.

П р и м с р 16. 5-Изопропоксикарбончламино-2-(4 -тиазолил)-бензимидазол - !-илокси-ad-глюкозид.

По реакции из примера б, по приме:.пв эквивалентное количество 1-бром-2,3,4.6-тетраацетил-а-d-глюкозы, получают 1 - (2,3,4,6тетраацетил-а-d — глюкозил-1-окси) - 2- (4 -тиазолил) -бензимидазол. Тетраацетпльное соединение перемешивают при комнатной температуре с разбавленным едким натрием

16 час. При подкислении реакционной смеси получают 5-изопропоксикарбониламипо-2- (4 тиазолил) -бензимидазол - 1-илокси-а - d - глюкоз ид.

Пример 17. 6-Изопропоксикарбониламин)-метокси-2-(4 -тиазолил) - бензимидазол.

По реакции из примера 67, по взяв метилйодид, получают б-изопропоксикарбони,чамин1-метокси -2-(4 - тиазолил) - бензимидазол с т. пл. 171 — 172 С.

472504

Пример 18. 6-Метоксикярбопиламин -1карбометоксиметокси -2 - (4 -тиазолил) - бецзимидазол.

Ведут реакцию 3,48 г 1-окси-6-метоксикарбониламин-2 -(4 -тиазолил) - бензимидазоля 13

30 мл сухого диметилформамида в 4.5 г

5 /о-ной масляной дисперсии гидридя ня713i.ÿ при комнатной температуре. После перемешивания 15 мин добавляют 1,68 г метилбромацетата в 5 мл сухого диметилформамида.

Полученную смесь нагревают 2 час на водяной бане. После охлаждения смесь выливают в 300 мл смеси воды и льда. Выпавший продукт выделяют фильтрованием. После кристаллизации из метанола получают 6-метоксикарбониламин-2 - карбометоксиэтокси - 2(4 -тиазолил)-бснзимидазол в виде метанольного сольвета с т. пл. 76 С (разложение).

Пример 19. 6-Метоксикарбониламин -1карбоксиметокси-2- (4 - тиазолил) - бензимидазол.

7 r 6-метоксикарбониламин - 1-карбометоксиметокси - 2- (4 -тиазолил) - бензимидазола суспендируют в 120 мл 5 /О -ного водномстанольного раствора и добавляют 0,775 г

NaOH в 5 мл воды. Смесь нагревают с обратной перегонкой 20 мин, раствор охлаждают и подкисляют уксусной кислотой до рН 4. Выпадает продукт, который отделяют фильтрованием и о .ищают. Получают

6-метоксикарбониламин-1 - карбоксиметокси

2-(4 -тиазолил)-бензимидазол с т. пл. 217—

219 С.

Таким же способом, как в предыдущих двух примерах, получают следующие соединения:

6 - изопропоксикарбониламин - 1 - карбометоксиметокси-2-(4 -тиазолил) - бензимидазол с т. пл. 151 — 153 С;

6-этоксикарбониламин - 1-карбоксиметокси2- (4 -тиазолил) -беизимидазол с т. пл. 177—

179 С (разложение);

6-этоксикарбониламин- 1-(а - карбоксипропокси)-2-(4 -тиазолил) - бензимидазол с т. пл.

196 †1 Ñ;

6-этоксикарбониламин - 1-карбометокспметокси-2-(4 -тиазолил)-бензимидазол.

Пример 20. 6-Изопропоксикарбониламин1-окси-2-(4 -тиазолил)-бензимидазол.

В этом примере показан другой способ получения соединения из примера 3.

А. N-(2,4-динитрофенил).аминометил-4 - тиазол. К суспензии 268 г 1-хлор-2,4-динитробензола в 2400 мл абсолютного этанола добавляют раствор 161 г 4-аминометилтиазола и 188 мл триэтиламина, растворенного в

750 мл абсолютного этанола. Смесь подвергают обратной перегонке в течение 2,5 чяс, охлаждают и отфильтровывают осадок. Осадок промывают, очищают и получают N-(2,4динитрофенил) -аминометил-4-тиазол с т. пл.

146 †1 С.

Б. Натриевая соль 2-(4 -тиазолил)-6-нитро1-оксибензимидазола. 103 г про,7укта, полу5

1О

2а

-1О

10 ICHIIOI о в 173 HlxTt А, дооав,13IIOT в !3аство13

10.3 r твердого NaOH в 2600 мл метанола.

Суспензию перегоняют с обратным холодильником 3 час. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают и используют в следующей стадии.

В. К охлажденной суспензии 228 г продукта, полученного по пункту Б, и 1650 мл сухого диметилформамидя по каплям добавляют

80,5 г метилового эфира хлорметила. Суспензию перемешивают при комнатной температуре 3 час, смесь разбавляют 1700 мл смеси льда и воды и держат 15 мин. Осадок отфильтровывают и промывают, После сушки ,lo постоянного веса и перекристаллизации

I1Oлучя3от 1-i3ICTOlaCII51CTOKCII 6-нит13о-2 - (4 -Tll азолил)-бензимидазол с т. пл, 170 — 172 С.

Г. 1-Метоксиметокси - 6-амин-2- (4 - тиазолил)-бензимидазол. Суспензию 252,2 г продукта, полученного в примере В, в 50 мл абсолютного спирта смешивают с 32 r 5 -íoão рутения на угле и гидрируют при перемешивании при 2,8 атм. По окончании поглощения водорода. катализатор отфильтровывают и растворитель отгоняют. Сухой остаток кристаллизуют из этанола и получают 1-метоксиметокси-6-амин - 2 - (4 -тиазолил) - бензимидазола с т. пл. 144 — 146 С.

Д. 1-Метоксиметокси - 2- (4 -тиазолил) - 6— изопропоксикарбониламинбензимидазол. К раствору 89,5 г продукта, полученного по пункту Г, в 1000 мл сухого пиридина, охлажденного до 5 С, по каплям добавляют 47,6 г изопропилхлорформ пата. После добавления смеси дают нагреться;Io комнатной температуры, перемешивают 1 чяс и выливают в смесь воды и льда. После экстрякции хлороформом, последний отгоняют. остаток очищают хроматографированием на силикагеле.

Получают чистый 1-метоксиметокси-2- (4 -тиазолил) - 6 - изопропоксикарбониламинбецзимидазол с т. пл. 124 — 125,5 С.

Е. 6-Изопропоксикарбониламин - 1 - окси -2(4 -тиазолил)-бензимидазол. 204 г продукта, полученного по пункту Д, и 454 г ппридипа.

НС! IlalpeI3aIOT при !00 С 4 час. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток перемешивают с 4,5 л насыщенного водного раствора бикарбоната натрия при комнатной температуре 15 мин. Выпавший осадок фильтруют, промывают и кристаллизуют из этанола. Продукт выделяют в виде этанольного сольвета с т. пл. 154 С, разложение при 185 С; т. пл. чистого продукта 178 — 181 С.

Если 6-метоксикарбониламин — 1-окси-2- (4 тиазолил)-бензимидазольное соединение получают аналогичным способом, то т. пл. 191 С (разложение) .

Нижеследующие соединения можно также получать по вышеуказанным способам:

2- (2 - (4 - тиазолил) - 5 — изопропоксикарбониламиHoåíçèì.l7àço7-1 - ил) - оксиэтилсульфокислотя 2,2 - иминодиэтанольная соль, аморфный осадок;

472504

1-(3-(2-имидазолин - 2- ил) - пропокси) - 2(4 -тиазолил) - 6 - изопропоксикарбониламинбензимидазол, аморфный осадок;

1-метилтиометокси - 2- (4 -тиазолил) - 6-изопропоксикарбониламинбензимидазол, аморфный осадок;

1- (2- (гуанидин) -этокси-2 - (4 -тиазолил) - 6нзопропоксикарбониламинбензимидазол нитрат с т. пл. 190 †1 С;

1- (2-имидазолил - 2-ил) -2 - аминоэтокси - 2(4 - тиазолил) - б - изопропоксикарбониламинбензимидазол гидройодид с т. пл. 213 — 215 С;

1-карбоксиимидометокси - 2 - (4 -тиазолил)6 - изопропоксикарбониламинбензимидазол с т. пл. 155 С (разложение);

1-и-гептанолилокси-2- (4 -тиазолил) - 6 - пзопропоксикарбониламинбензимидазол с т. пл.

83 — 86 С (разложение);

1-лаурилокси-2 -(4 -тиазолил) - 6 - изопропоксикарбониламинбензимидазол с т. пл. 70—

73 С;

1-ацетокси-2- (4 -тиазолил) - 6 - этоксикарбониламинбензимидазол с т. пл. 164 — 167 С;

2- (2 - (4 -тиазолил) - 6 - изопропоксикарбониламинбензимидазол-1 -ил) - оксиэтилсульфоновая кислота; 2,2 - иминодиэтанольная соль с т. пл. 151 †1 С;

1-(2-оксиэтокси)-2 - (4 -тиазолил)-6-этоксикарбониламинбензимидазол с т, пл. 186—

189 С;

1-диметиламиноэтокси - 2 - (4 -тиазолил) - 6этоксикарбониламинбензимидазол с т. пл.

91 — 96 С;

1-диметиламинопропокси-2- (4 - тиазолил)б-этоксикарбониламинбензимидазол с т. пл.

121 †1 С; гидрохлорид 1-(2-аминоэтокси) - 2 - (4 -тиазолил)-6 -этоксикарбониламинбензимидазола с т. пл. 183 †1 С;

1-окси- 2 - (4 - тиазолил) - 6 - бензамидбензимидазол с т. пл. 260 С (разложение); натриевая соль 2-(2-(4 -тиазолил) -6-этоксикарбониламинобензимидазол- 1 - ил) - этоксисульфонат с т. пл. 273 — 274 С (разложение); гидрохлорид 1- (3-аминопропокси) -2- (4 - тиазолил) - б-этоксикарбониламинбензимидазола с т. пл. 210 — 212 С.

1-метил-2 - (4 -тиазолил) - 6 - изопропоксикарбониламинобензимидазол с т. пл. 215 С;

1- (а-карбоксипропокси) - 2- (4 -тиазолил) -6этоксикарбониламинбензимидазол с т. пл.

196 †1 С;

1-карбоксиметокси - 2-(4 -тиазолил) - 6 - этоксикарбониламинбензимидазола с т. пл.

177 — 179 C (разл.);

1-карбоксиметокси-2-(4 - тиазолил)-6 - метоксикарбониламинбензимидазол с т. пл. 217—

219 С;

1-окси-6-этоксикарбониламин - 2- (4 -тиазол. ил)-бензимидазол с т. пл. 140 — 145 C (разложение).

Предмет изобретения

Способ получения производных бензимидазола формулы

1О

ОН

ОЛЕЙ н,-с-ч-(, „)

Х В 1

3 он

55 где Ri, К3, R4 и Х имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соответствующим соединением, содержащим реакционноспособный галоидный алкил, например алкилгалогенидом или галоидангидридом

60 низшей алкановой кислоты, с выделением целевого продукта известными приемами. где Х вЂ” кислород или сера;

Ri — пятичленное моноциклическое гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, например кислорода, серы или азота;

К2 — низшая алкоксигруппа и ее низшие алкиловые эфиры, низшая алкенилокси-, карбоксигруппа, фосфоннизшая алкоксигруппа и ее низшие алкиловые эфиры, низшая алкилтионизшая алкоксигруппа, сульфонизшая алкоксигруппа, гуанидинонизшая алкоксигруппа, имидазолиннизшая алкоксигруппа и их низшие алкилпроизводные, 1,4,5,6тетрагидропиримидинонизшая алкоксигруппа, а-аминокарбоксинизшая алкоксигруппа, гликозилоксигруппа, и-низшая алкилфенацил0 оксигруппа и и-низшая алкоксифенацилоксигруппа;

R3 — водород или низший алкил;

R4 — водород, низший алкил, низшая алкокси-, низшая алкилтиогруппа, циклоалкил, арил, арилокси-, арилтиогруппа, аралкил, t етероарил, гетероарилокси-, гетероарилтиооста1ок, мононизший алкиламин, динизший алкиламин или циклоалкиламин, о т л и ч а юшийся тем, что 1-оксибензимидазол фор40 мулы