Способ получения (аминофенил)-алифатических производных карбоновых кислот или их солей,или их -окисей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАоЕН1У

Союз Советских

Социалистииеских

Республик (11) 468400 (61) Зависимый от патента— (51) М. Кл. C 07с 101/44 (22) Заивлено 17. 03. 70 (21) 1413657/

1703509/23-4 (32)Приоритет 18.07.69 (31)843.244 (33) США, Швейцария 12.09.69 13830/69

Опубликовано 25. 04. 7р, Бюллетейь № 15

Государственный комитет

Соввта Министров СССР оо делаи изооротонио и открытий " (53) УДК 547. 233. 07(088. 8}

Дата опубликования описания20,05.75 Иностранцы

Ричэд Вильем Джеймс Карни и Джорж дэ Стивенс {США} (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Пиба Гейги АГ" (Щвейцария} (71) Заявитель (54} СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а (АМИНОФЕНИЛ} АЛИФАТИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ

КАРЬОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОНЕЙ, ИЛИ ИХ }Ч ОКИСЕЙ

А N -Ph где Х - группировка формулы - С

1 2 где У вЂ” щелочной металл или галогеномагниевая группа, — — < 2

Я и 1 1 имеют указанные значения

1 2

l е с реакционноснособным производным . угольной или муравьиной кислоты. Однако .в литературе отсутствуют сведения о способах получения О - (аминофенил)алифатических производных карбоновых кислот общей формулы

10 где Кт - водород, низший алкил;

PQ — фенил; где К представляет собой карбоксиль25

И зобретение относится к получению новых (аминофенил)-алифатических производных карбоновых кислот, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Из вестен способ" получения аминокислот

5 общей формулы где Я2 » водород, алифатический или циклоалифатический углеводород;

А — низший алкилен, низший алкенилец, азанизший алкилен, оксинизший алкилен или тианизший алкилен, заключающийся Во взаимодействии <.ое-.. динения формулы

R, I

Сн — Я

Й

468400 в

Ъ ну,о группу, функционально измененную в некоторых случаях;

Я» атом водорода, низший алкильный

1 радикал или циклопронильный остаток;

Н, — атом водорода, атом галогена

2 или трифторметильную группу; группировка

А Я» 5- или 6-членный 3-алкениленаминоостаток. 3-алкениленаминная группи» ровка А и — представляет собой 3-пирро- 1О лин-1-ильную или 1,2,5,6-тетрагидро-1пиридильную группировку.

Под атомами галогенов подразумеваются атбмьг фтора и. в особенности хлора.

Функционально -.:яамененные карбоксильные группы представляют собой этерифицированные карбоксильные группы, и особенности замешенные в некоторых слу- чаях низшие карбоалкоксильные группы, а также функционально измененные карбоксильные группы, в которых атом углерода замешен по крайней мере одним атомом, подобно тому, как он замешен в некоторых случаях, например, замешенными по мере необходимости низшими алкильными груп» нами, низшими алкиленовыми группами, содержащими в некоторых случаях среди членов цепи гетероатом, или моно-и дизамешенными гидроксильными группами карба.мильной или тиокарбамильной группами, ЗО кроме того, цианогруппами, а также карбо ксильную группу, находящуюся в форме соли, например в форме соли с металлом или аммонийной соли.

Низшие апкильные радикалы содержат в своем составе преимущественно до

4 атомов углерода. Среди подобных алкильных радикалов могут быть названы, например, метильный, этильный, н-пропильный, изопропильный, н-бутильный, изобу- 4р тнпьный, втор- или трет-бутильный радикалы, Замешенные низшие алкильные остатки содержат в качестве заместителей, например, гидроксильные, низшие алко- 45, ксильные или замешенные в некоторых случаях, преимущественно третичные аминогруппы; причем подобные заместители преимущественным образом отделены от связывающего атома углерода низшего 5р алкильного остатка по меньшей мере одним атомом углерода.

Низшие алкоксильные группировки содержат в своем составе преимущественно до 4 атомов углерода и могут представ-, 55 лять собой, например, метоксильные, этоксильные, н-пропоксильные, изопропоксильные или н-бутоксильные группировки, Замешенные в некоторых случаях аминогруппы содержат, например, низшие алкильные, низшие алкиленовые, низшие

: аксиалкиленовые или низшие азоалкиленовые

; остатки в качестве заместителей и могут представлять собой, например, такие низшие алкиламинные или низшие- диалкиламинные группировки, как метиламино-, днметиламино-, этиламино- или диэтиламиногруппы, или такие алкиленаминные группировки с 3-7 членами в кольце, как пирролидиновые или пицеридиновые,морфолиновые группы или, пиперазиновые группы, замешенные в некоторых случаях в положении 4, например, низшим алкильным остатком. Указанные и замешенные в некоторых случаях аминогруппы могут быть образованы также с помощью азотного атома амидной или тиоамидной группировки.

Предлагаемый способ заключается в том, что соединение формулы х, (2 где Х - группа формулы - С(=О)-С ()1R,, подвергают гидролизу, алкоголизу, аммонолизу или аминолизу.

Реакцию проводят по реакции Вольфа (Арндт-Айштерт) предпочтительно ггри облучении или нагревании в присутствии катализаторов, содержащих атомы тяжелых металлов, например в присутствии катализаторов меди и серебра, Полученные соединения с помощью известных способов могут быть переве- дены одно в другое. Tars, полученные свободные кислоты могут быть этерифицированы спиртами в присутствии таких этерифицируюших средств, как сильные кислоты, например хлористоводородная кислота, серная кислота или р-толуолсульфоновая кислота, а также дициклогексилкарбодиимид, или в присутствии диазсоединений, а после обработки такими галогенируюшими средствами, как тионилгалогенидами, например хлористым тионилом, или галогенидами фосфора и оксигалогенидами фосфора, например хлоридами фосфора или оксихлоридом фосфора полученные свободные кислоты могут быть переведены в галсгенангидриды кислот.

Полученные :сложные эфиры могут быть гидролизованы до свободных кислот, например, в результате обработки

468400 эфиров подходящими веществами основ« ного характера, в частности, водными растворами гидроокисей щелочных металлов, или могут быть переэтирифицированы в результате обработки сложных эфиров спиртами в присутствии таких кислотных или щелочных средств, как . кислоты тяжелых металлов, а также карбонаты или алкоголяты щелочных металлов. Благодаря обработке аммиаком или соответствующими аминами сложные эфиры могут быть переведены в амиды.

Полученные галогенангидриды кислот посредством их обработки спиртами, а также аммиаком или аминами могут быть переведены в соответствующие сложные эфиры, соответственно в амиды, а полу-, ченные металлические соли кислот после обработки спиртами или соответствующими галогенидами, например хлоридами или бромидами или такими подходящими органическими галогенсульфитами, как низшие алкилхлорсульфиты, равным образом могут быть переведены в сложные эфиры.

Полученные металлические соли кислот при обработке, например, такими галогенирующил и средствами, как галогениды фосфора, в частности пятихлористый фосфор, или как оксигалогениды фосфора, в ЗО частности оксихлорид фосфора способны давать соответствующие галогенангидриды кислот, в то время как при обработке полученныех аммонийных солей такими дегидратизирующими средствами, как пятиокись фосфора, тионилгалогениды, галогениды или оксигалогениды фосфора, могут образовываться амиды и нитриды.

Соединения, содержащие серу, в частности тиомиды, могут быть получены из соответ О ствуюших кислородных аналогов, например, в результате их обработки пентасульфидом фосфора. Полученные амиды или тиоамиды могут быть гидролизованы в условиях кислой или щелочной среды, например, при обработке амидов и тиоамидов водными растворами минеральных и/или карбоновых кислот или гидроокисей щелочных металлов, а также могут подвергаться алкоголизу или трансаминированию, а кроме 50 того, в результате обработки окисью ртути и низшими алкилгалогенидами с последующим гидролизом могут быть десульфированы.

Полученные нитриды могут быть

Я подвергнуты гидролизу или алкоглизу, например, посредством их обработки концентрированными водными или спиртовыми растворами кислот или такими средствами щелочного типа, как гидроокиси щелочных металлов, а также щелочная перекись водорода.

Полученные сложные эфиры, соли и нитриды, в которых группировка Я,» пр9щ представляет собой атом водорода, могут металлизироваться в ф -положение с образованием функционально измененной карбоксильной группы, а затем могут вступать в реакцию с реакционноспособными, сложными эфирами, полученными из спиртов формулы R -ОН. Таким образом в Аположение может быть введена органическая группировка F(Полученные соединения, в которых остаток Я представляет собой атом водорода, например, при их взаимодействии с галогенами, в частности хлором, преимущественным образом в присутствии кислот

Льюиса, например галогенидов железа, алюминия, сурьмы или олова или галогенирующих средств, например, хлористоводородной кислоты в присутствии перекиси водо,рода, или хлоратов щелочных металлов, например хлората натрия, такого нитрозилгалогенида, как нитрозилхлорид, или

Я вЂ” галогенимида, например - хлоримида, в частности Я вЂ” хлорсукцинимида или

Я »хлорфталимида способны галогенироваться в положение 3, в частности, хлорироваться в это положение.

Полученные свободные кислоты могут быть превращены в соли с помощью известных способов, например в резуль тате взаимодействия свободных кислот с такими подходящими солеобразуюшими средствами, как аммиак, амины, гидроокиси щелочных металлов, гидроокиси шелочноземельных металлов или углекислые и кислые углекислы соли щелочных и щелочноземельных металлов, причем для этих реакций солеобразуюший компонент необходимо брать приблизительно в стехиометрическом количестве. Полученные аммонийные соли или соли, содержащие атом металла и соответствующие этому типу соединений, могут быть переведены в свободные соединения после обработки солей кислотой, например соляной, серной или уксусной кислотой, например, до достижения необходимого значения рН, Полученные соединения основного типа, например, благодаря их взаимо468400

Ь

И

40

45, пений. действию с неорганическими или органическими кислотами и выделению образовавшейся соли, могут быть переведены в соли, получающиеся в результате присоединения кислот к соединениям основного характера. Полученные соли, представляющие собой аддитивные соединения с кислотами, могут быть превращены в свободные соединения после . их обработки основаниями, например, гидроокисами щелочных металлов, аммиаком или ионообменниками в гидроксильной форме. Такие соли, представляющие собой продукты присоединения к кислотам, способные находить фармацевтическое применение, нетоксичные аддитивные соли предста®лают собой соли полученных веществ с такими неорганическими кисло» тами, как хлористоводородная, бромисто», водородная, серная, фосфорная, азотйая или перхлорная кислота, или с такими .органическими кислотами, в частности карбоновыми или сульфоновыми кислотами, как муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, . винная, лимонная„ аскорбиновая, малеиновая; гидроксималеиновая, пнровиноградная, фенилуксусная, бензойная, 4-аминобензойная, антраниловая, 4-гидроксибензойная, салициловая, аминосалициловая, эмбоновая или никотнноваа кислота а также метан сульфоновая, этансульфоновая, 2-гидрокснэтансульфоновая, этиленсульфоновая„ бензолсульфоновая, 4-хлорбензолсульфоновая, 4-толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая, сульфаниловая или циклогексилсульфаминоваа кислота.

Указанные соли или другие соли, например пикраты, могут быть использо.ваны также дла идентификации или очистки свободных соединений. Так, свободные соединения, могут быть преврашены в их соли, которые затем могут быть выделены из неочищенной смеси, а иэ выделенных солей вновь могут быть получены свобод ные соединения, но уже в более чистом виде. Щ Окиси могут быть получены с . помощью известных способов, например в результате взаимодействия с перекисью водорода или такими неорганическими нли органическими надкислотами; в част ности карбоновыми надкислотами, как надуксусная, трифторнадуксуснаа или надбензоайная кислота.

Полученные в результате реакпий смеси изомеров могут быть разделены. на отдельные изомеры "известными спо;. собами, например фракционированной перегонкой или кристаллизацией и/или с помощью хроматографии, Рацемические продукты могут быть разделены на оптические антиподы, например,. посредством приготовления и последующего разделения, в частности, с помощью фракционной кристаллизации смеси диастереоизомерных солей, например с Д-или

, - винной кислотой или с Д, - ф— фенилэтиламином, Д - О(- (1-нафтил)

-этиламином или (, - цинхонидином, причем в желаемых случаях антиподы могут быть переведены иэ солей в свободное состояние, Эти реакции могут быть осуществлены иэвестныыи способами, например в отсут ствии или в присутствии разбавляюших средств, преимущественным образом в присутствии таких разбавителей, которые ведут себя инертно по отношению к ре,акпнонным компонентам и которые способны растворять их. При необходимости реакции могут быть проведены в присутствии ! катализаторов, конденсируюших или нейтралич зируюших средств, в среде инертного газа, например, в атмосфере азота, а также при охлаждении или нагревании и/или при повы- шенном давлении.

По предлагаемому способу образуюшееса; на какой-нибудь стадии в качестве промежуточного продукта соединение используют как исходный материал и оставшиеся стадии, или стадию осуществляют с этим соединением или исходные соединении применяют в, виде солей, Так, ф - диазокетоны, которые образуютса по методу Арндта-Айстерта

1 обычно из галогенангидридов кислот при их взаимодействии с диазосоединениями, могут быть использованы без предваритель ного выделения из реакционной смеси для

\ проведения перегруппировки Вольфа.

В соответствии спредлагаемым способом наиболее предпочтительно применить такие исходные вещества, которые приводят к получению особенно предпочтительных соеди

Пример 1. На раствор 2,1 r 4;(3-пирролии-1-цл)-бензоилхлорнда в минимальном количестве этиленхлорида воздействуют при 5-10о раствором диазометана в диэтиловом эфире, добавляя его по каплям и перемешивая, пока не установиться жел.-, тая окраска. Смесь оставляют стоять в течение 3 час при 20-25о и затем выпаривают при пониженном давлении, остаток

468400

9 растворяют в 20 мл диоксана и раствор при перемешивании по каплям и при 50-60 добавляют к смеси иэ 0,25 г окиси серебра, 0,6 г безводного карбоната натрия, 0,4 г тиосульфата натрия и 30 мл воды. Затем температуру повышают медленно до 90о

100 и, продолжают перемешивать в течение часа. После охлаждения значение рН доводят при помощи соляной кислоты до

5,5 и смесь экстрагируют диэтиловым эфи- ц» ром, Органический экстракт промывают, водой, высушивают и выпаривают; остаток перекристаллизовывают из этанола g получают 0 - 4 -(З»пирролин-1-ил)фенил)

-пропионовую кислоту с".т.,пл. 19 7-l99 C.

Путем воздействия-. :на эу"таноловйй раствор ф - 4-(3 пиррблин- 1-фенил) — пропио новой кислоты хлороводбродным газом . получают этиловый сложный эфирОЯ4-(3 пирролин-1-)-фенин -пропионовой кислоты в виде его гидрохлорида.

Исходный материал получают следующим образом.

Смесь из 16,8 г этилового сложного эфира 4-фторбензойной кислоты 13,8 г

3-пирролина и 75 мл диметилсульфокисида .разогревают в течение 30 час на паровой зоне, затем выливают на лед, Экстрагируют диэтиловым эфиром, высушивают органический раствор и выпаривают при пониженном давлении. Получают этиловый сложный эфир 4- (3-пирролин-1-ил) бензойной кислоты.. На раствор 17 r этилового сложного эфира 4-(3-пирролин-1-ил)-бенэойной

35 кислоты в 10 мл толуола воздействуют

20,8 г пентахлорида фосфора и затем нагревают в течение 3 час на паровой бане. Смесь азесторопно концентрируют при пониженномдавлении; удаляют избыток . 4О хлористого фосфора и получают 4-(3-пирролин-1-ил)-бенэоилхлорид, который перерабатывают дальше беэ очистки.

Таким образом получают: (-(3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-фенил445 пропионовую кислоту с т.пл.94-96 после перекристаллиэации иэ смеси бензола и гексана; ф — (3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-фенил): 5О масляную кислоту с т.пл.103»105 после перекристаллизации из гексана; ф — (3-хлор-4-(З»пирролин-1-ил)-фенил)

- Д - циклопропил-уксусную кислоту с т.пл. 152-156 после кристаллизации и диэтилового эфира;

4-(1,2,5,6 тетрагидро-пиридил)-фенил I

10 уксусную кислоту; соответствующий этиловый сложный эфир 4-(1,2,5,6-тетрагидро-пиридил )-фенилуксусной кислоты в ИК-абсорбционном спектре обнаруживают характерные полосы при 5,86 и 6,08 мкм;

4- (3-пиррояин-1-ил )-фенилуксусную кислоту с т.пл.162»»165о.

Hp и м е р 2. К раствору, приготовленному из 25,1 г Й 1, - Ф (3-хлор»4-(3- пирролин-1-ил)фенил)- пропионовой кислоты, которая получена способом, описанным в примере 1, и 450 мл эфира прибавляют при "переоМедтивании 17, 1 ф — 0(— (1-нафтил) этиламина. Реакционную смесь упаривают. при пбниженном давлении, а остаток .после упаривания семЬ -.раэо перекристаллизовьвают из смеси этилового спирта и эфира.

Раствор 5 г получений - указайнь м способом соли,-.имеющей т.ра-.133+135, в минимальном,кОличествю 59 ciro водного растворао.гидроокиси натрия йромывают эфиром, С помощью соляной: кислоты дово- дят значение рН раствора до 5,5 и затем экетрагируют эфиром. Органический экст ракт высушивают, отфильтровывают и упа- . ривают. В результате получают Д, — ф, (3-хлор-4- (3-пиррол ин-1-ил ) -фенил)-проииоиовупо киопоту.(Q )=+ 34,8о (этиповый спирт) .

1

Пример 3. Смесь, состоящую из

5 r ф - (3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)фенил1 — пропионовой кислоты, 200 мл

1,2-дихлорэтана и 42,6 безводного динатрийфосфата, обрабатывают в течение 40 мин при перемешивании и температуре от -5 о

0 раствором трифторнадуксусной кислоты, полученным иэ 2,1 мл 90оу -ной водной перекиси водорода и 12,6 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и 50 мл 1,2-ди» хлорэтана. Через 2 час к реакционной смеси добавляют 300 r льда, органическую фазу отделяют, а водный слой экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические растворы высушивают, отфильтро вывают и концентрируют. В результате получают Щ -окись -0(-t3-хлор-4(3 пирролин-1-ил)- фенил -пропионовой кислоты, которая имеет т.пл. 140-142 С.

Пример 4. К смеси, состоящей из 5,5 г этилового эфира 4-(3-пирролин1-ил)-фенилуксусной кислоты, 100 мл диметилэтилформамида и 100 мл толуола, прибавляют порциями при перемешивании

1,25 г 54%-ной суспенэии гидрида натрии. в минеральном масле. После этого реакци468400 12 оиную смесь дополнительно перемешивают где К- функционально измененная в

s Фечение, 2-1/2 часа при комнатной некоторых случаях .карбоксильная группа; температуре. Затем к реакционной смеси Я - атом водорода или низший алкил

s течение 20 мии прикапывают раствор

: 6,8 г иоднстого метила в 25 мл толуола. 5 ипи днклопропильный остаток;

Реакционную смесь перемешивают 16 час R - атом водорода, атом галогена или » + температуРе + затем упа" трнфторметущьный остаток. ривают прн пониженном давлении . Остаток после Упаривання ° содержащий . + . группировка А .5 5- или 6-членефирФ - t4-1. 3-пнрропнн-1- нйе 3-про" . >O ный Залкениленаминоостаток, пионовой кислоты,: растворяют в 75 мл

10%-ного водного раствора гидроокиси 1 илн н" солей "ли их N — кис и о т л икалия и полученную смесь нагревают в ч а ю щ н и с я тем, что соединения течение 2 час на паровой бане. Затем общей формулы смесь охлаждают, доводят рН до 5 прибав- 15 l - лением соляной кислоты и экстрагируют я н диэтиловым эфиром. Органический экстракт ъГ

Х высушивают и упаривают. Полученный концентрат разбавляют петролейным эфи- RR ром и отфильтровывают выделившийся при Я) где Х 1 представляет собой группу этом осадок. В результате получают формулы -С(=43)-С(М )- К1 ф-ф-(3-пирролин-1-ил)-фенил1- пропионовую

2 кислоту, которая после перекристаллизации, подвергают гидлолизу, алкоголизу, аммонс из этилового спирта имеет т.пл.197-199оС, лизу или аминолизу с последующим выде лением целевого продукта в свободном виде или переведением его в соль, или в hl ,окись, или разделением полученной изомерной смеси на отдельные изомеры извест» ными способами, Приоритет по признаку:

Я - водород, низший алкил или цикло4О 1 пропил;

0 - водород, галоген или трифторметил; й2А К- алкениленаминоостаток;

Х вЂ” группа формулы — С(=О)-С

2 1

Предмет изобретения

1, Способ получения ф -(аминофенил)- алифатических производных карбоновых кислот общей формулы от 12.09.69 - Я вЂ” функционально модифицированная карбоксильная группа

1 и для рацематы и оптически активные иэомеры.

R1 г" I яй / cp p, I Ю

Пример 5, Суспензию 4,37 гф

13 хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-фенил) -пропионовой кислоты в 30 мл воды смешивают до полного растворения с 50%-ным водным раствором гидроокиси натрия, который добавляют по Каплям, Реакционная смесь имеет рИ, равное 12,5. Полученный раствор упаривают при давлении

0,8 мм рт,ст., а остаток после упаривания растворяют в иэопропильном спирте.

Раствор отфильтровывают от нерастворимой фракции и фильтрат упаривают. Осадок, выделившийся при охлаждении и эатравливании раствора кристаллами получаемого соединения, отфильтровывают и сушат в течение 16 час прн 90 /0,8 мм рт.ст.

B результате получают натриевую соль ф (3хлор4- (3-пирролин-1-ил)-фенил1о пропноновой кислоты с т.пл.207-210 С.

35 от 18.07.69 - P - свободная или этерифицированная в сложный эфир карбоксильная группа;