Способ получения -(аминофенил)алифатических производных карбоновых кислот или их солей или их окисей

 

О П ЦСА.Í È-Е

Союз Советских

Соцееалистииеских

Республик (11) В8За

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл.

С 07с 101/44 (22) Заявлено 17. 03. 70 (21) 1413657/1700723/234 (32) Приоритет 12.09.69 (31) 13830/69 (33) Швейцария

Онубликовано 25.04.75, Бюллетень. № -15

5иудорстеенный квинтет

Совета Министров СССР но лолам изобретений

N аткрьпнй (53) УДК 547. 233. 07(088. 8) Дата опубликования описания 20.05.75

Иностранцы

Ричрд Вильем Джеймс Карня и,Джорждэ Стивенс (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Циба-Гейги АГ" (Швейцария) (71) Заявытель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-(АМИНОФЕНИЛ) АЛИФАТИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ

КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ %ОКИСЕЙ где )(- группировка формулы- С

{R ) (К ) Г б ЮЮЮ6

Изобретение относится к получению новых производных ф- (аминофенил)-алифоетических карбоновых кислот, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности, 6

Известен способ получения аминокислот обшей формулы Я {) . и

A М вЂ” Ph — С вЂ” С вЂ” ОН

l 10

Ве где Rq - водород, низший алкил;

R, М М,—, СН Я (1) й

А - низший алкилен-, низший алкенилен-, азанизший алкенилен-, оксинизший алкилен или тианизший алкилен, 20 где P - карбоксильная группа, функцио-

2а нально измененная в некоторых случаях;

Д Я-Ph-x

Rg- водород, алифатический или циклоалифатический углеводород;

P11 - фенил;

1 заключающийся во взаимодействии соеди» нения формулы где Ц -шелочной металл или галоген1 магниевая. группа;

Я и g имеют указанные значения, реакционноспособным производным угольной или муравьиной кислоты.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способах получения (А - (аминофенил) - алифатических производных карбоновых кислот обшей формулы

468399

Я - атом водорода, низший апкипьный

- атом радикал ипи цикпопропипьный остаток;

Я - атом водорода, атом гапогена ипи г трифторметипьная группа; б

Г уппировка А N представляет собои ру

5- ипи 6-чпенный 3-апкенипенаминный остаток;

3-апкенипенаминная группировка А N

3-пирропин-1-ипьную ипи 1,2,5,6- тетрагидро-1-пиридипьную группировку.

Под атомами гапогенов подразумеваются атомы фтора, в особенности хлора, Функционально измененные карбоксипь« . ные группы представляют собой этерифицированные карбоксипьные группы, B особенности замешенные в некоторых случаях низшие карбоапкоксипьные группы, а также функционально измененные карбоксипьные группы, в которых атом углерода замешен по крайней мере одним атомол азота, а также замешенные по мере необходимости,, например, низшил и апкипьными группами, низшими апкипеновыл и группами, содержашими в некоторых случаях среди членов цепи гетероатом, ипи моно-и дизамешенными гидроксипьными группами карбамипьные нпи тиокарбамипьные группы, кроме того, циангруппы, а также карбоксипьные ггр уппы имеюшиеся в виде соли, например в виде соли с металлом ипи аммониевой соли.

Низшие апкипьные радикалы содержат в своем составе преимущественно до 4 атомов углерода. Среди подобных апкипьHblx радикалов могут быть названы, например, метипьный, этипьный, н-пропипьный, изопропипьный, бутипьный, изобутипьный, втор- ипи трет-бутипьный радикалы.

Замешенные низшие апкипьные остатки содержат в качестве заместитепеи, например, гидроксипьные, низшие апкоксипьные ипи замешенные в некоторых случаях, преимущественно третичные аминогруппы, причем подобные заместители отдепены от связываюшего атома углерода низшего апкильного остатка по меньшей мере одним атомом углерода.

Низшие апкоксипьные группировки содержат преимушественно до 4 атомов угперода и могут представпять собои, например, метоксипьные, этоксипьные н-пропоксипьные, изопропоксипьные ипи и-бутокснпьные группировки.

Замешенные в некоторых случаях аминогруппы содержат в своем составе, например, низшие апкипьные, низшие апкипеновые, низшие оксаапкипеновые

Ь ипи низшие азаапкипеновые остатки в качестве заместителей и могут представпять собой, например, такие низшие апкипаминные ипи низшие диапкипаминные группиров пировки как метипамино-диметипамино)0 этипамино- ипи диэтипаминогруппы, ипи такие апкипенаминные группировки с 3-7 членами в кольце, как пирропидиновые ипи пиперидиновые группы, морфопиновые ипи пиперазиновые группы, замешенные в

15 некоторых случаях в положении 4, например, низшим апкипьным остатком.

Указанные и замешенные в некоторых случаях аминогруппы могут образовать также азотистый компонент амидной ипи

20 тиоамидной группировки.

Предлагаемый способ заключается в том, что соединения общей формулы

A N Х (И)

25 2 где Х вЂ” группа формулы

- С(=О)-СН-(Я ) — На1 (И!), 30 где На $ — атом гапогена, обрабатывают сильным щелочным средством ипи растворяемой солью серебра.

Реакцию проводят, например, обрабаты

35 ванием соединении формулы 1 гидроокисью щелочного металла ипи нитратом серебра.

Полученные соединения с помощью известных способов могут быть переведены одно в другое. Так, полученные

40 свободные кислоты могут быть этерифицированы спиртами в присутствии таких этерифицируюших средств, как сильные кислоты, например хпористоводородная кислота, серная ипи р-топуопсупьфоновая

45. кислота, а также дицихпогексилкарбодиимид, или в присутствии диазосоединении, а после обработки такими гапогенируюшими средствами, как тионипгапогенидами, например хлористым тионипом, ипи гало50 генидами фосфора и оксигапогенидами фосфора, например хпоридал и ипи оксихпоридом фосфора, полученные свобод ные кислоты, могут быть переведены в галогенангидриды кислот.

Полученные сложные эфиры могут быть переэтерифицированы в резупьтате обработки сложных эфиров спиртами в присутствии таких киспотных ипи щелочных

468399

19

45 средств, как кислоты тяжелых металлов, а также карбонаты или алкоголяты щелоч-, ных .металлов. Благодаря обработке аммиаком или соответствующими аминами сложные эфиры могут быть переведены в амиды.

Полученные гвлогенангидриды кислот посредством их обработки спиртами, а также аммиаком или аминами могут быть переведены в соответс.нзуюшие сложные эфиры, соответственно в амиды, а полученные металлические соли кислот после обработки спиртами или соответствующими галогенидами, например хлоридами или бромидами, или такими подходящими органическими галогенсульфитами, как низшие алкилхлорсульфиты, равным образом могут быть переведены в сложные эфиры. Полученные металлические соли кислот при обработке, например, такими галогенируюшими средствами, как галогениды фосфора, в частности пятихлористый фосфор, или как оксигалогениды фосфора, в частности оксихлорид фосфора, способны давать соответствующие галогенангидриды кислот, в то время как при обработке полученных аммониевых солей такими дегидрвтируюшими средствами, как пятиокись фосфора, тионилгалогениды, галогениды или оксигалогениды фосфора, могут образовываться амиды и нитрилы. Соединения, содержащие серу, в частности тиамиды, могут быть получены из соответ ствуюших кислородных аналогово, например, в результате их обработки пента-. сульфидом фосфора.

Полученные амиды или тиоамиды могут . быть гидролизованы в условиях кислой или шелочной среды, например при обработке амидов и тиоамидов водными расч ворами минеральных и/иди карбоновых кислот или гидроокисями щелочных металлов, а также могут подвергаться алкоголизу или трансаминированию.

Полученные нитрилы могут быть под» вергнуты гидролизу или алкоголизу, например, посредством их обработки концентрированными водными или спиртомвыми растворами кислот или такими средствами щелочного типа, как гидроокиси щелочных металлов, а также щелочная перекись водорода.

Полученные сложные эфиры, соли или нитрилы, в которых группировка Я представляет собой атом водорода, могут металлизироваться в ф, - положении относительно функционально измененной карбоксильной группы, а затем могут вступать в реакцию с реакпионноспособными сложными эфирами, полученными из спиртов формулы Я вЂ” СН. Таким

1 образом в<А - положение может быть введена органическая группировка.

Полученные соединения, в которых остаток R представляет собой атом водо2 рода, например, при их взаимодействии с галогенами, B частности хлором, преимущественным образом в присутствии кислот

Льюиса, например галогенидов железа алюминия, сурьмы или олова или галогенируюших средств, например хлористоводородной кислоты, в присутствии перекиси водорода, или хлоратов щелочных металлов, например хлората натрия, такого нитрозилгалогенида, как нитрозилхлорид, или

N — - галогенимида, например Я - хлоримида, в частности N - хлорсукцинимида или

g - хлорфталимида,способны галогенироваться в положение 3, в частности хлорироваться в этом положении.

Полученные свободные кислоты могут быть л в соли с помощью известных способов, например в результате взаимодействия свободных кислот с такими подходящими солеобразуюшими средствами, квк аммиак, амины, гидроокиси щелочных металлов, гидроокиси шелочноземельных металлов или углекислые и двууглекислые соли щелочных и шелочноземельных металлов, причем для этих реакций солеобразующий компонент необходимо брать приблизительно в стехиометрическом количестве. Полученные аммониевые соли или соли, содержащие атом металла и соответствуюшие этому типу соединения, могут быть переведены

s свободные соединения после обработки солей кислотой, например соляной, серной или уксусной кислотой, например, до достижения необходимого значения рН, Полученные соединения основного типа, например, благодаря их взаимодействию с неорганическими или органическими кислотами или соответствующими анионообмйнниками и благодаря выделению,образовавшейся соли могут быть приве дены в кислотно-аддитивные соли. Эти соли могут быть превращены в свободные соединения после их обработки основаниями, например гидроокисями щелочных метадлов, аммиаком или гидроксионообменниквми в гидроксильной форме. Такие кислотно-аддитивные соли представляют собой соли полученных веществ с такими

468399 неорганическими кислотами, как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная или хлорная кислота, или с такими органическими кислотами, в частности карбоновыми или сульфоновыми кислотами, как муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, пировиноградная, фенилуксусная, бензойная, 4-аминобензойная, антраниловая, 4-гидроксибензойная, салициловая, аминосалициловая, эмбоновая или никотиновая кислота, а также метансульфоновая, этансульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, атиленсульфоновая, бензолсульфоновая, 4-хлорбензол— сульфоновая, 4-толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая, сульфаниловая или циклогексилсульфаминовая кислота.

Указанные соли или другие соли, например пикраты, могут быть использованы также для идентификации или очистки свободных соединений. Так, свободные соеди- нения могут быть превращены в их соли, которые затем могут быть выделены из неочищенной смеси, а из выделенных солей вновь могут быть получены свободные соединения, но уже в более чистом виде.

Принимая во внимание тесную связь между новыми соединениял и в свободной форме и в форме их солей, в предшествующем, а также в последующем изложении под свободными соединениями или солями имеет смысл и целесообразно понимать, в данных случаях, соответствующие соли или свободные соединения. Ч - окиси могут быть получены с помощью известных способов, например, в результате взаилюдействия с перекисью водорода или такими неорганическими или органическил и надкпслотами, в частности карбоновыми надкислотами, как надуксусная, трифторнадуксусная илп надбензойная кислота.

Полученные в результате реакций смеси изомеров могут быть разделены на отдель- 45 пые изомеры известными способами, например, при осуществлении фракционированной перегонки или кристаллизации и/или с помощью хроматографии. Рацемические продукты могут быть разделены на опти- 50 ческие антиподы, например, посредством приготовления и последуюшего разделения, . в частности, с помощью фракционной кристаллизации смеси диастереоизл ерных солеи, например с а — или С - винной

55 кислотой или с d — - Ф вЂ” фенилэтиламином, ф - (1-нафтил)-этиламинол или (, -цинхонидином, В некоторых случаях антиподы могут быть переведены из солей в свободное состояние, Указанные реакции,. могут быть осуществлены с .помощью известных способов, например, в отсутствии или в присутствии разбавляюших средств, преимущественным образом в присутствии таких разбавителей, которые ведут себя инертно по отношению к реакционным кол понентам и которые способны их растворять. В необходимых случаях реакции могут быть проведены в присутствии катализаторов, конденсируюших средств или нейтрализуюших средств, в среде инертного газа, например, в атмосфере азета, а также при охлаждении или нагревании и/или при повышенном давлении.

Пример 1. На раствор 5 гф, 3-дихлор-4-(3-пирролин-1-ил)-пропиофе нона в 50 мл. диэтилового эфира воздей:ствуют 100 мл 20%-ного этанолического раствора гидроокиси калия и смесь кипятят в течение 2 час с обратным холодильниколь Зател разбавляют водой, устанавливают значение рН при помощи солиной кислоты на 5,5 и экстрагируют диэтиловыл эфиром. Органический экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают, остатки перекристаллизовывают из толуола. Таким образом получаютф -(3хлор-4-(3-пирролин - 1-ил) - фенил)пропионовую кислоту,с т.пл.96-98 С.

Путел воздействия на этапольный раствор ф-3-: хлор -4-(3-пирролин-1-ил)- фенил) - пропионовой кислоты хлорводородным газом получают этиловый сложный эфир ф - (3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)фенпл) - пропионовой кислоты в виде гидрохлорида.

Исходный материал получают следующим образом.

Смесь из 18,7 г 3-хлор-4-фтор-пропиофенона, 13,8 r 3-пирролина и 60 мл дил етилсульфоксида нагревают в тече» ние 36 час на паровой бане, затем выливают на лед и фильтруют. Остаток на фильтре растворяют в диэтиловом эфире, органический раствор сушат и выпаривают.

-Получают 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)пропиофенон, который подвергают дальнейшей обработке без очистки.

На раствор 20 r 3-хлор-4-(3-пирролинв

-1-ил)-пропиофенона в 100 мл бензола воздействуют при одновременном охлаждении

13,5г сульфурилхлорида в 50 мл бензола, добавляя его по каплям, перемешивают в

468399

9 течение 2 час, а смесь выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и экстрагируют диэтиловым эфиром.

Органическйй экстракт высушивают и выпаривают. Получают О\ 3-дихлор-4-(3-пирро- 5 лин»1-ил)-пропиофенон, который подвер гают., дальнейшей обработке без очистки.

Аналогичным путем получают при соответствующих исходных материалах следукм шие соединения:, 10

Д, » »(3-хлор-4.— (3-пирролин-1-ил )-фенитфмасляную кислоту с т.пл. 103-105оС после перекристаллизации из гексана; ф — (3-хлор-4-(3-пирролин»1-ил)-фенил)g- циклопропил-уксусную кислоту с т.пл. . 15

152-156 С после кристаллизации из диэтилового эфира; — этиловый сложный эфир 4-(1,2,5,6тетрагидропиридил)-фенилуксусной кислоты, обнаруживающий характерные полосы в ик- 20 обсорбционном спектре при 5,86 и 6,08 мкм

- 4-(1,2,5,6-тетрагидро-пиридил)фенилуксусную кислоту;

- 4-(3-пирролин-1-ил)-фенилуксусную кислоту с т.пл. 162-165оС; ф — (4-(э-пирропин-1 ил) (енил - пропионовую кислоту с т.пл.197-199 С после перекристаллизации из этанола.

Пример 2 . К раствору, приготовленному из 25, 1 ) Д 1, — А — 13-хлор-4(3-пирролин-1-ил)- фенил) — пропионовой кислоты, которая получена способом, опи» санным в примере 1, и 450 мл эфира, прибавляют при церемешивании 17,1 г

Д - ф — (1-нафтил)-этиламина. Реакционную смесь упаривают при пониженном давле. нии, а остаток после упаривания 7 раз перекристаллизовывают из смеси этилового 40 спирта и эфира. Раствор 5 r полученной указанным способом соли, имеющей т.пл.

133-135 С, в минимальном количестве о

5%-ного водного раствора гидроокиси натрия промывают эфиром. С помощью 45 соляной кислоты доводят значение рН раствора до 5,5 и экстаргируют эфиром. Органический экстракт высушивают, отфильтровывают и упаривают. В результате получают Д - С вЂ” (3-хлор-4-(3-пирролин- @

1-ил)-фенил1- пропионовую кислоту;

25 (43> = 34,8 (этиловый спирт).

Пример 3. Смесь, состоящую из

5 rg-(3-хлор-4-{3-пирролин-1-ил)-фенил - пропионовой кислоты, 200 мл 1,2-., дихлорэтана и 42,6 безводного динатрий10 фосфата, обрабатывают в течение 40 мин: при перемешивании и температуре от

-5 до О раствором трифторнадуксусной кислоты, полученным из 2,1мл 90%-ной водной перекиси водорода и 12,6 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и

50 мл 1,2-дихлорэтана. Через 2 час к реакционной смеси добавляют 300 r льда, органическую фазу отделяют, а водный слой экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические растворы высушивают, отфильтровывают и концентрируют. В результате получают

N - окись Ф - (3 хлор-4-(3-пирролин1-ил)-фенил)-пропионовой кислоты, соответствующую формуле

О

II сн — с-он

О

Ci cH5 о которая имеет т.пл.140-142 С

Пример 4. Суспензию 4,37 r 0 3-хлор»4-(3-пирролин-1ил)-фенил .— пропионовой кислоты в 30 мл воды смешивают до полного растворения с

50%-ным водным раствором гидроокиси натрия, причем последний разбавляют пс каплям. После окончания прибавления раствора гидроокиси реакционная смесь имеет рН, равное 12,5. Полученный раствор упаривают при давлении

0,8 мм рт.ст., а остаток:после упаривания растворяют в изопропиловом спирте. Раствор отфильтровывают от нерастворимой фракции и фильтрат упаривают. Осадок, выделившийся при охлаждении и затравливании раствора кристаллами получаемого соединения, отфильтровывают и сушат в течение

16 час при 90оС/0,8 мм рт.ст. В результате получают натриевую соль

Q "-(3-хлор-4 (3-пирролин-1-ил)-фенил) » пропионовой кислоты с т.пп!207-210оС.

Предмет изобретения

1. Способ получения ф — (аминофенил)- алифатических производных карбоновых .кислот общей формулы

468399

A м-Я--х, Rg, * где Х - группа формулы

R1

Сн — К

Составитель С.Дашкевич

Редактор H.oèàðàãåòòè Техред Н.Ханеева Корректоры: Е.Лебедева и.. и б55

Заказ

Тираж529 Подписное

UHHHl1H Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 113035, Раушская наб., 4

Предприятие «Патент», Москва, Г-59, Бережковская наб., 24 где Я функционально измененная в некоторых случаях карбоксильнан группа;

К - атом водорода или низший алкиль1 ный или циклопропильный остаток;

Я вЂ” атом водорода, атом галогена или

2 трифторметильный остаток; группировка А N- 5- или 6-членный

З-алкениленаминоостаток, или солей, или их М -окисей, о т л и3, ч а ю шийся тем, что соединени формулы

-С(=О)-СН (Я )-На1

1 в где На1 - атом галогена, обрабатывают сильным щелочным средством или растворимой солью серебра с последующим выделением целевого про дукта в свободном виде или .переведением его в соль Н Я - окись, или разделением полученной изомерной смеси на отдельные изомеры известными приемами.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве сильно

: щелочного средства используют гидроокись . щелочного металла, в качестве соли, серебра - его нитрат.