Способ получения 1-арил-3н-1,4 -бензодиазепин-2,5-(1н,4н)- дионов

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Н ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 452098 (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. 07d 53/06 (22) Заявлено 20.12. 72 (21) 1860137/23-4 (32) Приоритет 29.12.71 (31) Р 2165311.2 (33) l l Г

Опубликовано 30. l l.74 Бюллетень № 44

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547. 892.(088. 8) Дата опубликования описания 11.06.75

Иностранцы

Адольф Бауер, ) ырл Гейнц Вебер, Петер Ланнеберг и

Франц Иосеф Ку и (ФР() (72) Авторы изобретения

И ностра» иыя фирма

Х. Берингер Зои" (ФРГ) (71) Заявитель (54) С(й)СОБ НОЛР(110И i-АРИЛ-ЗН-1,4-ЬЕI(30/1ИАЗЕ11ИН-2,5-(1Н, 4Н)-АВИОНОВ ((- С- СН2 — К)12

1 (!

Я„О (ll) в(— С

В1 О

И1обретеиие касается способы получения новых соединений — l-арил-ЗН 1,4-бензодиазепин-2,5-(1Н, 4Н)-диоиов обшей формулы

О (С вЂ” NH где Rl -- феиил, или замещенный в о-, м или и-положении фтором, хлорол1, бромом, трифторметильной или иитрогруппой феиил, или а-ииридилоный р»!01К» ;

R2 — водород, фтор, хлор, бром, трифторметильиая, нитро-, »мино-, ци»ио- или оксигруипа.

Нредлатыемый способ, основанный на изве- 20 стной ре»кции получения 1,4-беизодиазепии-2,5-диоиов циклизацией производных 2-»мииоыцетал1идобен 1ойиой кислоты, позволяет получать новые соединения, обладающие ценными фармыкологическими свойствами. l 25

Соединения (1) по предлагаемому способу получают циклизацией соединещ1я общей формулы О

II с — я где Rl и R2 имеют указанные значения;

R3 — окси-, о-тозил-, низшая ацилоксигруппа или атом галогена.

Никлиз»цию осуществляют, используя обычные инертные рыстворнтели, например низший спирт, уксусный эфир, тетрагидрофуран, диметилацет»мид, и ири необходимости добавляют коидеисируюшее средство, например метилат натрия, бик»рбонат натрия или тризтиламии», и нсп ревают.

При этом мох но подвергать циклизации как еняделениое соединение общей форл1улы (ll), так и образующееся по уравнению

452ОО > — <п1

I>IH g где Х вЂ” группа, легко заменяемая NH2-группой, например хлор, бром, йод, о-тозил-, низшая ацилоксигруппа, аминосоединение (11) без предварительного выделения.

В последнем случае соединение формулы(Ш) или добавляют в жидкий аммиак или, раство-ряя в инертном растворителе, например тетрагидрофуране, диоксане, диметилформамиде или метаноле, подвергают реакции обменного разложения с соединением, поставляющим аммиак, например солью аммония или уротропином.

Пр и м е р l. 8-нитро-1-фенил-ÇH-1,4-бензодиазепин-2,5-(1Н, 4Н)-дион.

А. 9 г N-хлорацетил <1 -фенил-4-нитроантраниловой кислоты растворяют в 150 мл ацетона и смешивают с 8 r йодида калия. Перемешивают 20 час при комнатной температуре, раст.вор упаривают в вакууме, а остаток смеши:вают с водой. Экстрагируют полученное соединение уксусным эфиром, органическую фазу высушивают сульфатом магния и растворитель упаривают в вакууме. Остается масло, которое растворяют в 20 мл метанола, Этот раствор смешивают с 200 мл жидкого аммиака, в течение одного часа оставляют стоять и исходную смесь затем выливают на лед. После . нейтрализации ледяной уксусной кислотой несколько раз экстрагируют уксусным эфиром.

Раствор смешивают с активным углем, высушивают и отсасывают. По«ле выпаривания растворителя в вакууме остаток выкристалли зовывают из ацетонитрила.

Получают 8-нитро-)-фенил-ЗН-1,4-бензодиазепин-2,5-(1Н, 4Н)-дион; выход 4,9 г (64% от теории); т. пл. 222-223оС.

Необходимую в качестве исходного соедине ния N-хлорыцетил-Й-фенил-4-нитроынтраниловую кислоту можно получить следующим образом.

Б. 26 r 4-нитро-(N ôåíèë)-антраниловой кислоты в 500 мл абсолютного бензола 1 час на гревают с обратным холодильником с 36 г хлорацетангидрида. Затем несколько раз экстрагируют водой, органическую фазу высушивают сульфатом магния и отсасывают. Упаривают в вакууме и остаток выкристаллизовывают из смеси изопропилового эфира и циклогексана. Выход 30 r (98% теории); т. пл. 172—

173о С б В. Получение метилового эфира N-хлорацетил-Й-фенил-4-нитроантраниловой кислоты.

10 r N-хлорацетил-<У-фенил-4-нитроантраниловой кислоты растворяют в одном литре метанола и 100 мл воды. В этот раствор, перемешивая, в течение 10 мин вливают с небольшим избытком эфирный диазометановый раствор. Затем в вакууме упаривают досуха.

Остаток выкристаллизовывается из метанола.

Выход 10 r (97% теории); т. пл, 126-127о<-".

Пример 2. 8-трифторметил-1-фенил-ЗН-1,4бензодиазепин-2,5-(1Н, 4H)-дион.

gp 25 г N õëîðàöåòèë-N-фенил-4- тРифтоРмет л- антраниловой кислоты, полученной по примеру

1(Б), растворяют в 250 мл диметилацетамида и смешивают с 40 г йодистого метила и 30 r ацетата калия. Перемешивают 30 мин и разбавляют одним литром воды. Несколько раз экстрагируют метиленхлоридом, сушат и упаривают в вакууме. Маслянистый остаток смешивают с небольшим количеством ацетонитрила и отфильтровывают от кристаллического

30 побочного продукта. Раствор ацетонитрила упаривают в вакууме, остаток растворяют в300мл ацетона и в ацетоновый раствор добавляют

10 г йодистого натрия, В течение 20 час размешивают при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме и остаток смешивают с водой. Экстрагируют уксусным эфиром, органическую фазу высушивают сульфатом магния и растворитель снова упаривыют в вакууме. Остается ма<;ло, которое растворяют в 30 мл метанолы; в раствор добавляют

250 мл жидкого аммиака, оставляют стоять в течение одного часа и >атем и«ходиую смесь выливают ны лед, После нейтрылизыции ледин<>й ук«у«>«>й кислотой по»то<>ы<> эк«трагирук>т ук«у«иь>м .>фиром. Зытем ры«твор <я,<ешивык>т <; ыктивнь<м углем, ыы« шинdloT и отсы<,ывыют уголь. По<

5О ле уиаривыния ра<>творителя в вакууме остаток церекри<тыллизовывают из смеси метиленхлори <ы и изопропялово< о эфира. Выход

9 3 г (41О теории) т пл 249 — 251оС

1I римеры 3 — 8. ><ыалогично примеру 1 получают к<>вечные продукты, представленные в таблице.

452098

T. пл.,о С

Пример, ¹

С,Н5

С6Н5 и-Вт- С6Н4

С6» 5

С6Н5

С6 5

244 — 245

261 — 262

280-281

5

7

Вт

НО

CN !

УН2

170 — 171

155-157 (разл) 10

285-287

М С

Ъ

В! О (П) К2

Составитель A.Ëóêüÿüов

"е" Ре 34.Карандашова

КоРРек оР Д.Ко.гова

I едактоР К.Вейобейн

Заказ

Изд. № Я(!Д

Подписное

Тираж 508

1111ИИП11 1 осударственного комитента Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 113035, Раушская наб., 4

Предприятие «Патент», Москва, Г-59, Бережковская наб., 24

По предлагаемому способу можно получать следующие целевые продукты:

8-хлор-1-фенил-8 Н-1,4-бензодиазепин-2,5-(1 Н, 4Н)-дион;

8-бром-1-фенил-3 Н-1,4-бензодиазепи н-2,5-(1 Н, 4Н)-дион;

8-бром-1-(и-бромфенил)-3 Н-1,4-бензодиазепин2,5-(1H, 4Н)-дион;

8-хлор-1-(о -хлорфен ил+3 Н-1,4-бензодиазепин2,5-(1Н, 4Н)-дион;

8-хлор-1-(о-фторфенил)-3Н-1,4-бензодиазепин2,5-(1Н, 4Н)-дион;

8-амино-1-фенил-ЗН-1,4-бензодиазепин-2,5-(1,Н, 4Н)-дион;

8-трифторметил-1-фенил-ЗН-1,4-бензодиазепин2,5-(1Н, 4Н)-дион;

8-циано-1-фенин-ЗН-1,4-бензодиазенин2,5-(1H,4Н )-дион;

8-окси-1-фенил-ЗН-1,4-бензодиазепин-2,5-(1 Н, 4Н)-дион;

8-нитро-1-фенил-3 Н-1,4-бензодиазепин-2,5-(1Н, 4Н)-дион.

Предмет изобретения

Способ получения 1-арил-ЗН-1,4-бензодиазепин- 2,5-(1Н, 4Н)-дионов обн!ей формулы

О

i!

С NH где R1 — фенил, или замещенный в о-, м- или а-положении хлором, фтором, бромом, трифтор. метильной или нитрогруппой фенил, или а-ниридиловый радикал;

g2 — водород, фтор, хлор, бром, трифторметильная, нитро-, амино-, циано- или оксигруп20 па, оилячаюцийсл тем, что соединение общей формулы где Н1 и R2 имеют указанные значения;

R3 — окси, о-тозил-, низшая ацилоксигруппа

35 или !алоген, подвергают циклизации известными приемами.