Способ получения производных борниламина

(ii) 448638

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ союз Советскик

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07с 87/40 (22) Заявлено 16.07.71 (21) 1681452/23-4 (32) Приоритет 17.07.70 (31) 10906/70 (33) Швейцария

Опубликовано 30.10.74. Бюллетень № 40

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.233.07 (088.8) ао делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 01.09.75 (72) Авторы изобретения

Иностр анцы

Карл Бернауер (ФРГ), Янос Боргулия (Венгрия), Морис Жалфре (Франция) и Вальтер Мозиманн (Швейцария) Иностранная фирма

«Ф. Хоффманн-Ля Рош и Ко., АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БОРНИЛАМИНА

1 и, К11 (t) - й4

1ч 1

Ф

1В

1

Изобретение относится к способу получения новых производных борниламина общей формулы

8, где R — алкилгруппа с 1 — 6 атомами углепола, незамещенная или замещенная фенилгруппа, в которой заместитель находится основном в а-положении и представляет собой галоид, -МНз, -ОН или -OR (R — алкилгруппа с 1 — 6 атомами углерода);

R — алкилгруппа с 1 — 6 атомами углерода, причем по крайней мере один из заместителей

R u Ri обозначают метил или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают ценными фармакологическими свойствами или являются ценными исходными продуктами для получения соединений с высокой фармакологической активностью.

В литературе описан способ получения борниламина как в рацемической форме, так и в

5 виде оптических изомеров, например, путем восстановления камфороксима химическим путем, например в спирте или каталитическим гидрированием.

Однако в литературе отсутствуют сведения

10 о получении производных борниламина формулы (I). Вместе с тем, полученные соединения обладают ценными свойствами.

Предлагаемый способ получения производных борниламина заключается в том, что сое15 динение общей формулы

448638

25 зо

50

60

65 где R u RI имеют указанные значения;

R — атом водорода или OH-группа, восстанавливают известным способом восстановления оксимов и иминов в первичные амины.

Можно использовать, например, каталитическое гидрирование, которое осуществляют в присутствии аммиака, карбоната аммония и т. д. и в инертном органическом растворителе, например спирте.

В качестве катализаторов предпочтительно используют никель Ренея, палладий на угле, платину и т. п. Восстановление можно проводить химическим путем, т. е, при помощи водорода в момент выделения, используя, например, натрий в спирте, амальгаму натрия в разбавленной уксусной кислоте, цинк в уксусной кислоте и соляную кислоту. Восстановление можно проводить комплексными гидридами металла, например алюмогидридами щелочного металла (алюмогидридом лития и др.).

Соединения общей формулы (1) могут быть в двух диастереомерных формах, а именно в экзо- и эндо-форме. В зависимости от способа восстановления окси- или иминогруппы получают смесь обеих форм или предпочтительно эндо- или экзо-форму. Так, например, при восстановлении соединения формулы (П) при помощи натрия в спирте получают главным образом эндо-форму, при восстановлении алюмогидрида лития — практически чистую экзоформу и при каталитическом гидрировании в присутствии никеля Ренея — смесь экзо- и эндо-формы в соотношении приблизительно 3: 7.

Если получают смесь обеих диастереомерных форм, то их можно отделять друг от друга общеизвестным образом, например, на основании различных скоростей кристаллизации или различных растворимостей солей, в частности ацетатов.

Соединения формулы (1) имеют асимметрический атом углерода, поэтому их получают в форме рацематов, которые можно разлагать на оптические антиподы известными приемами, например путем фракционной кристаллизации диастереомерных солей, взаимодействием рацемического основания с оптически активным веществом.

Соединения формулы (I) являются основаниями и могут быть переведены в кислотноаддитивные соли взаимодействием с неорганическими, например хлор истоводор одной, бромистоводородной, серной, фосфорной и другими, кислотами и органическими кислотами, например уксусной, винной, малеиновой, фумаровой, лимонной, щавелевой и др.

Пример 1. 140 r рацемата 1,4,7,7-тетраметил-2-норборнилоксима растворяют в

1700 мл абсолютного. спирта и гидрируют в присутствии 1,4 r карбоната аммония,,14 r никеля Ренея при давлении водорода 170 атм и 110 С в течение 5 час, включая время нагревания. Отделенный от катализатора раствор доводят до кислой реакции по конго при помощи спиртовой соляной кислоты и концентрируют в вакууме. Хлоргидрат кристаллизуют из смеси спирта с простым эфиром; т. пл. выше 300 С; выход 130,6 r.

130,6 г хлоргидрата растворяют в воде и добавляют вычисленное количество гидроокиси натрия. Выделевшееся основание экстрагируют простым эфиром, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Получают 117,4 г сырого основания.

По данным ЯМР-спектроскопии 4-метил-2эндо-борниламин и 4-метил-2-экзо-борниламин присутствуют в соотношении 7: 3.

Оба стереоизомера отделяют путем фракционированной кристаллизации их ацетатов следующим образом.

117,4 r амина растворяют в 1000 мл абсолютного простого эфира и раствор охлаждают до — 20 С. Потом прибавляют по каплям при перемешивании 29,6 г ледяной уксусной кислоты в 100 мл абсолютного простого эфира в течение 45 мин. После прибавления перемешивают еще 10 мин и выделившийся ацетат отфильтровывают на нутче, промывают абсолютным простым эфиром и сушат. Получают

111,7 r ацетата эндо-соединения. Ацетат экзосоединения остается в маточном растворе.

111,7 г ацетата эндо-соединения растворяют в

500 мл воды и при помощи вычисленного количества гидроокиси натрия выделяют основание. Выделившийся амин экстрагируют простым эфиром, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют.

По данным тонкослойной хроматографии

86,5 г сырого остатка представляет собой обогащенный до 90% рацемат 1,4,7,7-тетраметил2-эндо-норборниламина.

86,5 г амина растворяют в 850 мл абсолютного простого эфира и охлаждают до — 20 С.

Затем прибавляют по каплям при перемешивании 24,82 г ледянои уксусной кислоты в

100 мл абсолютного простого эфира в течение

45 мин. Выделившийся ацетат отфильтровывают на нутче и сушат. Получают 93 г ацетата эндо-соединения, ацетат экзо-соединения остается в маточном растворе.

93 г ацетата эндо-соединения растворяют в воде и при помощи вычисленного количества гидроокиси натрия выделяют основание, которое экстрагируют простым эфиром, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. К фильтрату прибавляют 1000 мл спирта и при помощи спиртовои солянои кислоты доводят его до кислой реакции по конго.

Выпариванием раствора и кристаллизацией из смеси спирта простым эфиром получают 77,8 г рацемата 1,4,7,7-тетраметил-2-эндонорборнил. амингидрохлорида с т. пл. выше 300 С.

Рацемат 1,4,7,7-тетраметил-2-экзо-норборниламина можно выделить из маточного раствора. Гидрохлорид плавится выше 300 С.

Пример 2. Аналогично примеру 1 получ а ют сл едующие соединения;

448638

Т. пл,, С

294 †2

345 †3

338

309 †3

345

1 . Нв йй

Ф (о) Предмст изобретения

Способ получения производных борниламина общей формулы

11г

Составитель С. Плужнов

Редактор К. Вейсбейн

Техред Т. Курилко Корректор Л, Денисова

Заказ 1872/5 Изд. № 1220 Тираж 506 Подписно

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, K-35, Раугнская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Соединение

Рацемат 4-пропил-2 — экзоборниламинхлоргидрата

Рацемат 4-фенил - 2-экзоборниламинхлоргидрата

4- (n-Лминофенил) -2 — экзоборниламиндихлоргидрата

Рацемат 4- (п — метоксифенил) -2-экзо-борниламинхлоргидрата

4 - (и-Хлорфенил) -2 - эндоборниламинхлоргидрат где R — алкилгруппа с 1 — 6 атомами углерода, незамещенная или замещенная фенилгруппа, в которой заместитель находится в основном в и-положении и представляет собой

5 галоид, -МН, -ОН или — OR (R — алкилгруппа с 1 — 6 атомами углерода);

R — алкилгруппа с 1 — 6 атомами углерода, причем по крайней мере один из заместителей R и R обозначают метил

I0 или их кислотно-аддитивных солей, о т л и ч аю шийся тем, что соединение общей формулы

И

20 где R и R имеют указанные значения;

R — атом водорода или оксигруппа, восстанавливают известным способом, например путем каталитического гидрирования в присутствии никеля Ренея, и полученный про25 дукт выделяют в виде основания или соли, в виде рацемата или оптических антиподов, или в виде диастереоизомеров.