Способ получения 3-циклопентилокси-7 -метил-3,16 ,17- триоксиэстратриенов

ОП ИСАН-ИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ (и) 447884

Союз Советских

Соцналнстнческнх

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 23.04.71 (21) 1649123/1816332/

/23-4 (51) М. Кл. С 07с 169/08 (32) Приоритет 24.04.70 (31) 6219/70

6220/70 (33) Швейцария

Опубликовано 25.10.74. Бюллетень № 39

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) Дата опубликования описания 24.09.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Георг Аннер и Ярослав Калвода (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ЦИКЛОПЕНТИЛОКСИ-7а-МЕТИЛ3,16а,17-ТРИО КСИЭСТРАТРИ ЕНОВ р-о

ОН

Предлагается способ получения новых гидроксилсодержащих стероидов ряда эстрана—

З-циклопентилокси-7а-метил-3,16с.,17 -триоксиэстратриенов, обладающих высокой физиологической активностью.

Предлагаемый способ основан на реакции гидроксилирования стероидов путем восстановления соответствующих эпоксистероидов литийалюминийгидридом.

Применив известную реакцию гидроксилирования к З-циклопентилокси-7а-метил-16а, 17а-эпоксиэстратриенам, авторы получили новые гидроксилсодержащие стероиды ряда эстрана, обладающие ценными свойствами.

Способ получения 3-циклопептилокси-7 -метил-3,16а,17-триоксиэстратриенов формулы где 17-оксигру ппа находится в а- или Р-положении, или их 16,17-диацетатов заключается в том, что соединение, описываемое формулой в которой ацильный остаток представляет собой остаток низшей алифатической карбоно10 вой кислоты, содержащей 1 — 5 атомов углерода, преимущественно уксусной кислоты, подвергают восстановлению, после чего из реакционной смеси выделяют 16а,17а- или

16а,17р-диоксисоединения, которые при жела15 нии ацетилируют.

Для восстановления 3-циклопентилокси-7аметил-1áa,17à-эпокси-17р - ацетокси - Л " ">эстратриена употребляют преимущественно гидрид легкого металла, например литийалю20 минийгидрид или боргидрид натрия. Реакцию восстановления можно проводить также и каталитически, например при помощи водорода в присутствии гтлатинового катализатора. При этой реакции кроме 16а,17а-диоксисоединения

25 получают также 16а,17Р-диоксисоединение.

Для выделения целевого продукта из реакционной смеси, в которой могут присутствовать изомерные соединения, пользуются изве447884

0Н

35 л

0 поп,-0 где ацильный остаток представляет собой

50 остаток низшей алифатической карбоновой кислоты, восстанавливают и из реакционной смеси выделяют 16к,17а- или 16n,17Р-диоксисоединения, которые при желании превращают в 16, 55 17-диацетаты.

i2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что восстановление 3-циклопентилокси-7к-метил- l án,17а-эпокси-17Р-ацетокси - Л "Ч"1-эстратриена осуществляют при помощи литий60 алюминийгидрида. ь В. Пастухова

Т. Миронова Корректор О. Тюрина

Подписное

Тираж 506

Изд. № 560

Заказ 2144/9 пр. Сапунова, 2

Типография, стными методами, например методом фракционной кристаллизации или хроматографии.

Полученное 16,17-диоксисоединение может быть превращено при желании в диацетат известным способом.

Исходные соединения могут быть получены известными методами из соответствующих 3оксисоединений путем этерификации циклопентанолом.

Пример 1. К суспензии 2,85 г литийалюминийгидрида в 285 мл тетратидрофурана прибавляют при температуре около 10 — 15 С раствор 7,7 г З-циклопентилокси-7а-метил-16а, 17а-эпокси-17Р-ацетокси-Л " 1"1-эстратриена в

285 мл тетрагидрофурана и кипятят при обмывании тетрагидрофураном (140 мл) в течение

2 час с обратным холодильником. При температуре около 10 С осторожно вводят 30 мл этилацетата, затем 550 мл 2 и. соляной кислоты и потом 1 л хлороформа, перемешивают

10 мин при комнатной температуре и отделяют органический слой. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и:выпаривают досуха в вакууме водоструйного насоса.

Полученный cBIpOH ародукт для отделения от примесей растворяют в толуоле и хроматографируют на 75-кратном по весу количестве силикагеля. После элюирования смесью толуола и этилацетата с возрастающим содержанием этилацетата (99: 1, 95: 5, 93: 1) получают последовательно аморфный 3-циклопептилокси7а-метил-16а,17Р-окси Л зГ""1-эстратриен, (а) о

+32, после перекристаллизации из толуола плавящийся при 107 — 114 С, (а) +47 .

Исходный материал был получен этерификацией 7а-метилэстрона циклопентанолом, переводом полученного 3-циклопентилового эфира в 17-енолацетат, например, путем нагревания с уксусным ангидридом в среде пиридина и обработкой полученного 17-енолацетата мхлорпербензойной кислотой.

Пример 2. 5,5 г 3-циклопентилоыси-7и-метил-16а,17а-диокси-Ь з чю1-эстратриена растворяют в 35 мл пиридина, обрабатывают 35 мл уксусного ангидрида и выдерживают 18 час при комнатной температуре. Реакционнук) смесь выливают в смесь воды со льдом,:перемешивают 1 час и обрабатывают, как это было указано, эфиром. Полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле и получают чистый аморфный 3-циклопентилокси-7аметил-16а,17а-диацетокси-Л Чю - эстратриен, (n) +14 (хлороформ) . УФ-спектр поглощения, ммк: 223 (е 9000), 279 (е 2000) и 288 (е 1870).

Пример 3. 2,0 r 3-циклопентилокси-7п-метил-16к,17а-эпокси - 171з - ацетокси Лг з "чнл-эстратриена растворяют в 100 мл тетрагидрофурана и прибавляют полученный раствор к перемешиваемой суспензии 2,0 г литийалюминийСоставител

Редактор О. Кузнецова Техред гидрида в 150 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают еще 50 мин примерно при 40 С, охлаждают, прикапывают к ней 10 мл этилацетата в 40 мл тетрагидрофу5 рана и затем 5 мл воды в 30 мл тетрагидрофурана. Выпавший гидрат окиси алюминия отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, Пользуясь методом хроматографии сырой

10 продукт очищают на силикагеле и после конечной кристаллизации получают чистый

З-циклопентилокси-7а-метил-16а,17а - диокспЛ " 1«1-эстратриен, плавящийся при 107—

114 С, (с )", +47 (в хлороформе).

Иопользуемый в качестве исходного продукта циклопентиловый эфир получают из 7а-метилэстрона путем этерификации при помощи, например, бромида циклопентила с последующим енолацетилированием при помощи уксусного ангидрида в среде пиридина, эпоксидированием образовавшегося 3-циклопентилокси7а-метил-17-ацетокси-Л з1ю1"-эстратриена при помощи надкислоты, например при помощи л-хлорпербензойной кислоты, в среде хлористого метилена.

Предмет изобретения

1. Способ получения 3-циклопснтилокси-7яметил-3,16п,17-триоксиэстратриепов формулы

40 или их 16,17-диацетатов, о тл и ч а ю шийся тем, что соединение, описываемое формулой