Способ получения -каротина

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ (И) 447885

Сотов Советских

Соцнавмстнческнх

Ресвубямк (61)Зависимое от патента(22) Заявлено 76. 05. 72 (21)T78333!фЗ-4 (51) М Кл.

С 07с f75/00 (32) Приоритет Х9,05.7Х (39 7И8Х68 (33) 4райция

Опубликовано 25. Ù,74 Бюллетень № 39

Гееударстеенный меммтет

Совета тйнннстраа СССР ее делам мзобретеннй м етмрмтмй (45) Дата опубликования описанияХ5Л2- 74

Иност ран цы

Пьер Шабардзс и Марк Жюлиа (Фран ция) (72) Авторы изобретения

Иностранная Впала

"Рон-Пуленк С.А, ™ (бра нция 1 (71) Заявитель т (54! спОсОБ пОлучнБ!!1 fg ткАРОтинм

Рвт — 502 "В (1) гдв Рет - ретинил и R - алкил, алкиларид или аралкил, подвергают взаимодействию с совдйнвнием формулы 2

Р Х (2) где Р имеет указанное значение и - органический или неорганический анион, с последующеЙ десульфирующей обработкой, например спиртовым раст вором гидроокиси щелочного металла.

Реакция ретинилсуль@она со сложным эфиром ретинила осуществляют в присутствии основного минерального или органического агента, реакционная способность которого является достаточной для переведения в анион сульфона, Таким образом, становится возможной реакция, которая может быть схематическй представлена следу1

Изобретение относится к усовершенствованному- способу получения каротиноидных соединений, в частности,,3 зткаротина, используемого в пройзводстве вйтаминов

5 (витамин А)е

° Известен способ получения ,9 =каротина взаимодействием ретинилфосфата с рвтиналвм в присутствии алкоголята щелочного металла.

Такой способ характеризуется труднодоступностью исходного ретинилфосфата, который получают в несколько стадий, включая селективную гидрогенизацию, и недостаточно высоким выходом целевого продукта (61$) °

При осуществлении предложенного способа существенно упрощается процесс и увеличивается выход целевого продукта (до зев ).

Сущность описываемого изобретенин заключается в та, что суль(фон общей формулы 3. 25 (5З) У1ц(547. 979.8.07 (088.81 ющим образом

Из основных агентов, которые могут быть использованы, можно назвать, например, алкоголяты ще-, лочных металлов, гидриды, амиды, металлоорганичвские соединения, такие как литийорганическив, цйнкоорганичвские, магнийорганйческив соединения. Количество щелочного агента равно стехиометрическому количеству сульфона и такому me количеству соединения Рет-х например галогенида ретинила. Реакция осуществляется предпочтительно в атмосфере инертного газа, при тем- пературах, которые не превышают температуру окружающей среды и которые обычно ниже 0"С. Для ее осуществления используют, предпочтитсльно безводный, органический растворитель, такой, как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофура н, ди мат ил форма мид, диме т илацетамид, диметилсульфоксид, И -метилпйрролидин, гексаиетйлфосфорамид бензол, толуол. учитывая, что галогениды ретпнила получают при низкой температуре в растворителях, которые могут быть такими же, что и растворит ели, ис пол ьзуемйе для, их реакции с ретинилсульфоном, целесообразно последнюю реакцию проводить в среде растворителей, одинаковых для получении галогейидов ретинила.

Обработка сульфона общей формулы 3, нвлн щегося промежуточным продуктом для получения соответству еще го ки рот ин оидн ого с оединени я, нолнетсн десульфирующей обработкой, которая осуществляется с помоцьы основного агента, например гидроокиси щелочного металла. Количество основного агента практически эк вимолекулнрн о количеству обрабатываемого сул ьфона. Десул ьфирозание может осуществляться в таком растворителе, как спирт, углеводород.

ИК спектр характеристическая полоса сульфона 1150-1310 см-, ИР: в четыреххлористом углероде (внутренний стандарт ТМЦ; 77льтиплет 2 2,6 (С6Н5 - 02 в 15); ублет центрированный на ,2 а (-CH2 02- в 14); т риплет, центрированный на 4,6 (=СН-СН2-); т иплет, центрированны и на 9

СН3}2 — С z в Я; 8,Ю- 8,5 и

8,1 2 (СН3 - в 5, в 9 и в 13). б. Получение бромистого ретинила е

В трвхгорлую колбу емкостью

50 смз, промытую азотом, загружа4

Выделение каротиноидного сульфона 3 не является необходимым для проведения последующей реакции десульфирования. Десульфирование осуществляют при комнатной температуре. В некоторых случаях оно может быть ускорено нагреванием. Десульфирование приводит к целевому 0 продукту и освобождает одновремен= но алкилсульфиновую кислоту Я$02Н у которая может быть превращена в соль, используемую для получения ретинилсульфона.

Пример 1. а. Получение рвтинилфвнилсульфона.

В колбу емкостью 100 смз, содержащую 30 смз уксусной кислоты и 1,06 г фенилсульфината натрия (6,5 10 з моль), добавляют 1,43 г ретинола=3 или триметил=2,6,6=цикл огесе нил =9=диме тил=3 7=нонатетравно=1,4,6,8=ола=3 (5.10 з моль), растворенйых в 3 смз эфира. Оставляют на несколько часов, выливают реакционную массу в 60 смз воды и затем экстрагируют Ф раза 10 смз диэтилового эфира. Соединенные з0 эфирные слои промывают 3 раза по

15 смз насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и высушивают над сульфатом магния. После выпаривания эфира получают 5,05 г з5 . вязкого продукта, в котором йдентифицируют с помощью инфракрасной спектроскопии и ядерного магнитного резонанса ретинил=фвнил=сульфон, соответствующий формуле

40 ()

О2 6

447885 ют 1,45 г ретинола-5, растворенного в 3 смз диэтилового эфира, и

0 025 г пиридина. Охлаждают до

-50оС и приливают раствор 0,45 г трехбромистого Фосфора (1 67-10 з моль) в Ф смз эфира, затем выдерживают при перемешивании при этой температуре в течение 5 час. Реакционная масса, содержащая бромистый ретинил, таким образом сохраняется при -50 С вплоть до ее использования. в. Получение каротиноидного фенилсульфона.

В трехгорлую колбу емкостью

50 смз, промытую азотом и,.содержащую Х,87 г третоутила калия в виде суспензии в 3 см взводного тетрагидрофурана при D С, вводят

Ф,1 г ретинилренилсульфона, приготовленного аналогично опцсанному. Затем охлаждают до -30 Ñ и в течение 10 мин приливают раствор бромистого ретинила, находящийся при -50оС. Затем продолжают перемешивать в течение 1,5 час, потом оставляют на несколько часов при температуре, поддерживаемой при +5оС - +10оС. Затем смесь выливают в 50 смз ледяной воды, экстрагируют 6 раз цо 40 смз диэтиловым эфиром. Соединенные эфирные слои высушивают над сульфатом магния, затем концентрируют под вакуумом. Таким образом получают

5,6 г твердого продукта оранжевого цвета, идентифицированного инфракрасной спектроскопией и ядерным магнитным резонансом как сульфон, соответствующий формуле с

ИК=спектр: характеристическая полоса сульфона 1150-1510 см .

НМР: в четыреххлористом углероде (внутренний стандарт ТМ 1; мультиплет 2 — 2,6 (G6H5-g 02в 15); 6,3 и М,6а (=СН-СН g02С6Н5 в 14-15); триплет с центром на 9

L(GH>)z s 1 и Q; aåû <сн5 в 5 и 5 ); 8,УГ(СН5 - в 9 и 9 );

-.8,1Я(СН3 - в 15 и 13 ). г. Получение,Р «нармина

В колбу емкостью 50 смз, снабженную восходящим холодилънйком и магнитной мешалкой (с перемешива1о нием), загружают 1,65 r прщотов1о, ленного ранее сульфона, 0,2 г ги дроокиси калия в виде таблеток и

3 смз этилового спирта. Нагревают в течение 2 час, затем охлаждают, вы ливают воду и подкисляют Х н раст 5 вором серной кислоты вплоть до рН Ф.

Зкстрагируют 5 раз по 2Ð смз эфира, затем промывают объединенные эфирные слои 20 смз воды, высушивают нед о, сульфатом магния и выпаривают эфир под вакуумом. Таким образом, получают 1,05 г пастообразного красного продукта, который перекристаллизовывают из смеси дихлорэтан=метанол. Очищенный

J3 =каротин имеет т.пл. 188оС и показывает в УФ=спектрах (в виде раствора в этаноле) максимум адсорбции 61Я = 1725 при 450 нм

Пример 2. В суспензию

8 96 г трет=бутилата калия в 3> смз тетрагидрофурана, охлажденную до -30цС, приливают в течение

35 2 мин раствор 14,55 r ретинилсульфона в 58 см эфира и 5 смз тетоагидрофурана. Охлаждают до -50K и приливают за 12 мин все количество ранее приготовленного хлористого го ретинила. Сохраняют при этой температуре в течение 5 час поднимают температуру до -10 С. Тогда еакционную массу выливают в смесь

00 г льда и 100 смз эфира.

45 Эфирный слой декантируюг и водный слой экстрагируют 3 раза по

100 смз и 2 раза по 50 смз эфира.

Объединенные эфирные слои промывают водой, высушивают и концентso рируют под вакуумом.

Получают таким образом 32,6 г того же каротиноидного сульфойа, что и сульфон примера 1, который при титровании дает 70$ чистого

55 продукта.

Выход 94,8 о по отношению к ретинилсульфону.

447885 и,сидякин, „,,, Эагреальц1я!,.„„. П.<; 1а 1;1 ева . . p lI. Ñj .àðöåâà! и иd (! о1,и.к 5 1- 6 1Iолнисноо!!.к» R7! !1!!11!!)! ! ос lilI i. и .ии<, I îià i I. и и Миши,ирои (((..1 . кои..i !l sl ij!, I uou il о кI>t llиб

Мо«ки.к I,..о ко и,и : I ии 4

1!!и ори и с11.;>ио ., М, ° киi. и 1и 1, и.и искиии наб, 24

1 аким образом, полученный каротиноидный сульфон подвергают обработке этанольным раствором гидроокиси калия (7,5 смзб0,225 г) в условиях примера 1-.

Подкисление м ествляется с помощью раствора 2 н.серной кислоты вплоть до рр Ф. После экстракции эфиром, выслушивания и выпаривания получают j5 =каротин, который имеет в УФ-спектрах (в виде раствора в этаноле) максимум абсорбции.

Выход составляет 71,9ф по отношению к каротиноидному сульфоыу.

ПРЕЕТ ИЗ(ЖРЯТЕНИЯ

Способ получения,4 каротина на основе производного ретинила, 8 отличающийс я тем,что, с целью упрощения процесса и увеличения выхода целевого продукта, в качестве производного ретинила

5 используют ретинилсульфон формулы Рет - $Q К, где Рет - ретинил и И - алкил, арил, алкарил, аралкил, который подвергают взаимодействию с соединением формулы

Рет — К, где Рет имеет указанное значение и Х - органический или неорганический анион, с последующер десульфирующей обработкой д образующегося при этом промежуточного соединения, например, спиртовым раствором гидроокиси щелочного металла.