Способ получения 1,3,3-тризамещенных 3-азолилпропинов

ц 447887

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Реслублик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 07.09.71 (21) 1696682/1861749/

/23-4 (32) Приоритет 09.09.70 (31) P 2044621.3 (33) ФРГ

Опубликовано 25.10.74. Бюллетень № 39 (51) М. Кл. С 0741 49/36

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547 772 781 79 792.07 (088.8) Дата опубликования описания 24.09.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Герхард Егер, Манфред Племпель и Карл Гейнц Бюхель (ФРГ) Иностранная фирма

«Байер АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,3,3-ТРИЗАМЕЩЕННЫХ

3-АЗОЛ ИЛ П Р ОП И НОВ

Б — С=— с — С вЂ” А !

Н2

Изобретение касается способа получения новых 1,3,3-тризамещенных З-азолилпропинов, а также их солей, которые обладают высокой активностью против патогенных в отношении людей и животных грибков и дрожжей и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ аолучения производных имидазола, заключающийся в том, что оксисоединение подвергают взаимодействию с тионил-бис-имидазолом.

Предлагается способ получения новых 1,3,3тризамещенных 3-азолилпропинов общей формулы 1 где R — водород, хлор, бром или йод;

К вЂ” алкильная группа, замешенная в случае необходимости циклоалкильная группа или замешенная в случае необходимости арильная гру ппа;

R R4 и R, одинаковые или различные, означают водород, алкильную, алкокси- или алкилмеркаптогруппу, а также электроотрицательные заместители;

5 Az — замещенный в случае необходимости азотсодержащий пятичленный гетероциклический радикал, а также их солей.

Алкильные гру ппы (К ) обычно содержат

10 1 — 6, предпочтительно 1 — 4 атомов углерода.

Они могут быть неразветвленными или разветвленными и содержать двойную или тройную связь. Особенно предпочитаемые радикалы — метиловый, этиловый, н-пропиловый, изо15 пропиловый радикалы, а также н-, изо- и третбутиловый радикал.

Циклоалкильные группы (К ) обычно состоят из 3 — 7, предпочтительно из 5 или 6 атомов углерода. Они могут содержать одну или

20 несколько, предпочтительно одну, двойную связь и в качестве заместителя — один или несколько, предпочтительно один, из указанных ттрн Rç К4 и К5 радикалов

Замешенные в случае необходимости ариль25 ные группы (К ) обычно содержат 6 — 10 атомов углерода в арильной части и могут быть замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, указанными при К, 447887

К4 и R, радикалами. В качестве предпочтительного ароматического радикала R применяют фениловый радикал, в особенности незамещенный или замещенный атом хлора или брома или нитрогруппой или метильной группой фениловый радикал.

Алкильные, алкокси- и алкилмеркаптогруппы (R, R4 и R ) предпочтительно содержат

1 — 4, в особенности 1 атома углерода. Алкильные группы или алкильные компоненты этих радикалов могут быть неразветвленными или разветвленными и содержать двойную или тройную связь.

В качестве примеров для электроотрицательных заместителей (К, К4, R ) можно назвать та кие галогены, как фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно хлор и бром, нитро- и галоалкильную группы предпочтительно с числом атомов углерода 1 — 4, в особенности 1 или 2, и предпочтительно 1 — 5 атомами галогена (фтор, хлор и бром), в особенности трифторметиловую группу, циангру ппу, а также алкилсульфиниловую и алкилсульфониловую группу, причем алкильные компоненты этих радикалов состоят из 1 — 6 атомов углерода, предпочтительно из 1 — 4 атомов углерода, и могут быть неразветвленными или разветвленными, насыщенными или ненасыщенными, Особенно предпочитаемые заместители (R, R4, R ) — водород и хлор, а также нитро- и метиловую группу.

В качестве замешенных в случае необходимости азотсодержащих пятичленных гетероциклических радикалов (Az) можно предпочтительно назвать замещенный при необходимости имидазолиловый, пиразолиловый 1,2,4триазолиловый и 1,3,4-триазолиловый радикал, в особенности такие радикалы, которые имеют следующие формулы: где R, R", R", которые могут быть одинаковыми или различными, означают водород или низшие алкильные радикалы с числом атомов углерода 1 — 4, предпочтительно с 1 атомом углерода.

Особенно предпочтительным радикалом (Az) является незамещенный имидазолиловый и незамещенный 1,2,4-триазолиловый радикал.

В качестве солей соединений формулы 1 предпочитают соли с кислотами. Примерами таких кислот являются галогеноводородные кислоты, в особенности хлорводородная и бромводородная кислоты, фосфорные кислоты, моно- и бифункциональные карбоновые кислоты, например уксусная, малеиновая, янтарная, фумаровая, винная, лимонная, салициловая, сорбиновая, молочная и 1,5-нафталиндисуль5 фоновая кислоты.

Особенно предпочитают новые соединения общей формулы 1а

) — — Х

 — C==C- с -N

r, Ml г (1а) 15 где R — водород;

R — алкильный радикал с числом атомов углерода 1 — 3 или замещенный при необходимости хлором, нитро- или метиловой группой фениловый радикал, а также их соли.

Способ получения целевых соединений общей формулы 1 за|ключается в том, что соединение общей формулы 2

25 в (2) Z — ОН, (3) 40 где Z имеет указанное значение в присутствии растворителя при температуре приблизительно 0 — 120 С, с последующим выделением целевых соеди45 нений известными методами в свободном виде или в виде солей, Реакцию целесообразно проводить в среде полярных растворителей. В качестве примера можно назвать воду, пиридин, низшие спирты

50 (предпочтительно с числом атомов углерода

1 — 4), например метанол и этанол или смеси этих растворителей. Соединения формулы 2 подвергают взаимодействию с подгалогенистыми кислотами формулы 3 предпочтительно

55 в малярных количествах.

Пр им ер 1. 1-Бром-З,З-дифепил-3-(имидазолил- (1) ) -пропин.

60 N

gr-C= С вЂ” C — N (4) 65

P1 — С =С вЂ” С вЂ” А2

ЗО l дг где Ra, R, К4, R и Az имеют указанные значения, а М вЂ” атом такого щелочного металла, как литий, натрий или калий, или радикал ra65 логенмагния формулы Z — Mg, где Z — атом такого галогена, как хлор, бром или йод, подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы 3

447887 тем перемешивают с 60 мл ацетонитрила при

25 — 30 С, остаток отсасывают и промывают простым эфиром. Таким образом получают

13,3 г (79% от теоретического) 1-бром-3,3-ди5 фенил-3-(имидазолил- (1) ) -пропина с т. пл.

186,5 — 187 С.

20 (2) Предмет изобретения

1. Способ получения 1,3,3-тризамещенных

3-азолилпропинов общей формулы 1

М вЂ” С=C — С вЂ” А

g2

Вз

Б — С в = С вЂ” С вЂ” А

1

1 2

Z — ОН, (3) где Z имеет указанное значение, с последующим выделением целевых соединений известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, 40 что реакцию проводят в среде полярных растворителей при температуре приблизительно

0 — 120 С.

Составитель Ф. Михайлицын

Редактор Т. Загребельная Техред Т. Миронова Корректор О Тюрина

Заказ 2144/10 Изд. № 560 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

К полученному при 0 — 5 С раствору из

2,75 мл (55 ммоль) брома в 37,5 мл 12%-ного едкого натра при комнатной тем|пературе в течение 20 мин прикапывают раствор 12,9 r (50 ммоль) 3,3-дифенил-1- (имидазолил- (1) )и ропина в 50 мл пиридина. При этом реакционную смесь нагревают до 40 С, охлаждают до

20 С, по истечении 3 час выливают в 1000 мл воды и отсасывают выделившийся осадок. 3аК раствору 12,9 г (50 ммоль) 3,3-дифенил-3(имидазолил-(1))-,пропина в 100 мл метанола при температуре между 20 и 30 С прикапывают 25 мл 10 н. раствора едкого патра и при этом порциями одновременно вводят 12,7 г (50 ммоль) йода. Размешивают еще в течение

1 час при комнатной температуре, отсасывают кристаллический осадок и перемешивают при

25 — 30 С с 60 мл ацетонитрила, Таким образом получают 15,6 г (81 % от теоретического)

1-йод-3,3-дифенил- (имидазолил- (1) ) - пропина с т. пл. 198 — 199 С (разложение). где R означает водород, хлор, бром или йод;

R — алкильную группу, замещенную в случае необходимости циклоалкильную группу или замещенную в случае необходимости арильную группу;

R 84 и R которые могут быть одинаковыми или различными, означают водород, алПример 2. 1-йод-3,3-дифенил-3- (имидазолил- (1) ) -пропин. кильную, алкокси- или алкилмеркаптогрулпу, а также электроотрицательные заместители.

Az — замещенный в случае необходимости азотсодержащий пятичленный гетероциклический радикал, а также их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы 2 где R, Яз, К, R и Az имеют указанное значение, а М означает атом щелочного металла, такого как литий, натрий или калий, или радикал галогенмагния формулы Z — Mg, где Z означает атом галогена, такого как хлор, бром или йод, подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы 3