Способ получения -замещенных2-(5-нитро-2-фурил)-4- аминотиено (2,3- )пиримидинов

 

ОП И САНИ Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Е ПАТЕНТУ (и) 446967

Сони Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07d 51/36 (22) Заявлено 04.04.72 (21) 1768158/23-4 (32) Приоритет 10.04.71 (31) Р2117658.9 (33) ФРГ

1осударственный комитет

Совета Иииистров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.853.3 (088.8) Опубликовано 15.10.74. Бюллетень № 38

Дата опубликования описания 20.01.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Эберхард Войтун и Вольфганг Рейтер (ФРГ) Иностранная фирма

«Др. Карл Томэ ГмбХ» (ФРГ) (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Ki-ÇÀÌÅÙЕННЫХ 2-(5-НИТРО-2ФУРИЛ)-4-ЛМИ НОТИ ЕНО (2,3-d) ПИ РИИ ИДИ НОВ

ОД

I I

Изобретение относится к способу получения новых производных тиено (2,3-d) пиримидинов—

2- (5-нитро-2-фурил)-4 - аминотиено(2,3-д)пиримидинов формулы 1 которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Используя известный способ замещения атома галогена, свободной или замещенной меркаптогруппы на аминогруппу, получают новые соединения, обладающие ценными свойств а ми.

N-3амещенные 2- (5-нитро-2-фурил) -4-аминотиено (2,3-d J пиримидинов получают путем ьзаимодействия соединений общей формулы II в которой R и Rz могут быть одинаковы или различны и означают атомы водорода, метильную или этильнуlо группы, Z означает атом галогена, свободную или замещенную меркаптогруппу, с амином общей формулы III

R — Н в которой R означает свободную аминогруппу или алифатическую ациламиногруппу, неразветвленную или разветвленную моноалкиламиногруппу с 1 — 5 атомами углерода, диалкиламиногруппу с 1 — 4 атомами углерода, алкильные группы которой могут быть одинаковы или различны, неразветвленную или разветвленную оксиалкиламиногруппу с 1 — 5 атомами углерода и 1 — 2 гидроксильными группами, незамещенную или замещенную по атому азота алкильным радикалом с 1 — 4 атомами углерода, неразветвленную или разветвленную ди-(оксиалкил)-аминогруппу с 1 — 3 атомами углерода, алкоксиалкиламиногруппу с 1 — 2 атомами углерода в алкоксильном остатке и 1 — 3 атомами углерода в алкилостатке, свободную аминоалкиламиногруппу с 1 — 3 атомами углерода, N-ацетилалкилендиаминогруппу с 1 — 3 атомами углерода в алкиленовом остатке, пиперидиновую группу, незамещенную или замещенную оксигруппой, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известными

30 приемами.

446967

Реакцию преимущественно проводят в органическом растворителе или суспендирующем агенте при 20 — 150 . Для связывания выделяющегося галогепводорода применяют неорганическое или третич".ос основанис HJlii избыток реагирующего амкна. Получение исходных соединений приведено в примерах Л вЂ” Г.

Пример Л. 2- (5-Нитро-2-фурил) -4-окситиено (2,3-ci) пиримидин.

К 18,4 г (0,1 моль) этилового эфира 5-нитрофурап-2-имкнокарбоновой кислоты прибавляют 15,7 r (0,1 моль) метилового эфира

2-аминотиофен-3-карбоновой кислоты и 50 мл ксило".2 и нагревают до температуры кипения с oopaтным холодильником.

Через 2 ч из прозрачного раствора i:à÷èíàот выделяться кристаллы.

Реакция идат 20 ч, затем охлаждают, выделившился продукт отделяют и перекристаллизовывают кз диметилформамкда; т. пл.

300 С; выход 10,4 r (40,р теории).

Вычислено, о, С 45,62; Н 1,92; N 15,97.

СюНцК;ОзЬ (263,24) .

Найдено, /о. С 45,48; Н 1,97; N 15,88.

Тем же способо;i получают следующие соединения:

5-метил-2-(5 - нитро-2-фурил)-4 - окситиено (2,3-d) пиримидин из этилового эфира 5-питрофуран-2-иминокарбоновой кислоты и метилового эфира 2-амино-4-метилтиофен-3-карбоновой кислоты, т. пл. 300 С (диметилформамид);

6-метил - 2- (5-нитро-2-фурил) -4 - окситиено (2,3-й) пиримидип из этилового эфира 5-нитрофуран-2-иминокарбоновой кислоты и метилового эфира 2-амино-5-метилтиофен-3-карбоновой кислоты, т. пл. 300 С (диметилформамид);

6 - этил-2- (5-нитро - 2-фурил) - 4 - окситиено (2,3-d) nиримидин из этилового эфира 5-нитрофуран-2-иминокарбоновой кислоты и метилового эфира 5-этил-2-аминотиофен-3-карбоноой кислоты, т. пл. 271 — 273 С (разлагается; диметилформаглид);

5,6-диметил-2- (5 - нптро-2-фурил) -4-окситие о(2,3-с1) пиримидин из этилового эфира 5-нитпофуран-2-иминокарбоповой кислоты и метилового эфира 2-амино-4,5-диметилтиофен-3карбоновой кислоты, т. пл. 300 С (диметилформамид) .

Пример Б. 4-Хлор-2- (5-нитро-2-фурил)тиено (2,3-d) пиримидин. 26,3 г (0,1 моль) 2- (5нитро-2-фурил) -4 - окситиено (2,34) пиримидина и 150 глл хлорокиси фосфора, перемешивая, в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником. Полное растворение не происходит. Изоыток хлорокиси фосфора упаривают в вакууме и остаток разлагают в воде.

Кристаллическое вещество отделяют, сушат и перекристалЛизовывают из диметилформамида; т. пл. 245 — 247 С; выход 26,5 г (94О/о теории) .

Вычислено, /: С 42,64; H 501 CI 12,59.

C îH CINçO„S (28-1,69)

Найдено, /О. С 42,76; Н 5,10; Cl 12,42, Тем же способом получают следующие соединения:

r0

4

4-хлор - 5-метил-2- (5-нитро-2-фурил) -тиено (2,3-d) пиримидин из 5-метил-2- (5-нитро- фурил) -4-окситпено (2,3-dj пиримидина и хлорокиси фосфора, т. пл. 220 — 222 С (диоксап);

4-хлор-6 - метил-2- (5-нитро - 2-фурил) -тиено (2,3-d) пиримидпн из 6-метил-2- (5-нитро-2-фурил) -4-окситиено (2,3-dj пиримидина и хлорокиси фосфора, т. пл. 194 — 196 С (этанол);

6-этил - 4-хлор-2-(5 - нитро-2-фурил)-тиено (2,3-cljпиримидин из 6-этил-2-(5-нитро-2-фурил)-4-окситиено(2,3-д) пиримидина и хлорокиси фосфора, т. пл. 108 †1 С (этанол);

4-хлор - 5,6-диматил - 2-(5-питро-2 - фурил)— тиено (2,3-d) пиримидин из 5,6-диметил-2- (5нитро-2 - фурил)-4 - окситиено(2,3 в д)пиримидина и хлорокиси фосфора, т. пл. 230 †2 С (диоксан).

Пример В. 4-Меркапто-2- (5-нитро-2-фурил) -тиено(2,3-6) пиримидин. К, раствору 2,8 г (0,01 моль) 4-хлор-2- (5-нитро-2-фурил) -тиено (2,3-д)пиримидина в 50 мл диметилформамида при тсмпературе кипения с обратным холодильником прибавляют 9,5 г (0,125 моль) тиомочевины. Через 1 мин охлаждают до комнатной температуры, выдерживают 5 мин и вливают в 1 л ледяной воды. Выпавшее вещество отделяют, сушат и перекристаллизовывают из смеси метилэтилкетона и уксусного эфира; т. пл. 192 — 193 С (разлагается). Выход 1,4 г (50 О/о теории) .

Вычислено, /о. С 43,00; Н 1,81; N 15,05.

CioHgNgOaSz (279,30).

Найдено, /о. С 43,20; Н 1,85; Х 15,30.

Пример Г. 4-Метилмеркапто-2-(5-нитро2-фурил) -тиено (2,3-ci) пиримидин. К раствору

1,4 г (0,005 моль) 4-меркапто-2-(5-нитро-2-фурил) -тиено(2,3-с1) пиримидипа в 50 мл диметилсульфоксида, перемешивая, при комнатной температуре прибавляют сперва 0,85 r (0,006 моль) метилйодида и затем (по порциям) 0,42 г (0,006 моль) метилата калия.

Перемешивают 30 мин и реакционную смесь вливают в 0,75 л ледяной воды. Выделившееся кристаллическое вещество отделяют и перекристаллизовывают из диметилформамида, т. пл. 264 — 265 С. Выход 0,8 г (55 теории), Вычислено, /о. С 45,05; Н 2,41; N 14,33.

СпН7МзО;Ь (293,33).

Найдено, /о. С 45,00; Н 2,.45; N 14,45.

Ниже приведены примеры получения целевых продуктов.

Пример 1. 4- (2 - Оксиэтиламино) -2 — (5нитро-2-фурил) -тиено (2,3-d) пиримидин. К суспензии 1,4 г (0,005 моль) 4-хлор-2-(5-нитро-2фурил)-тиено(2,3-Й)пиримидина в 20 мл диметилсульфоксида, перемешивая при 80 С по каплям добавляют раствор 0,61 г (0,01 моль)

2-аминоэтанола в 5 мл диматилсульфоксида.

Реакционную смесь в течение 30 мин оставляют при этой температуре, причем происходит растворение. После охлаждения вливают в воду, выделившееся вещество отделяют, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси уксусного эфира и петролейного эфира; т. пл. 205 — 206 С, выход 1,2 г (78О/о теории).

446967

Вычислено, /о. С 47,05; Н 3,29; N 18,29.

С Ну)И40 $ (306,31) .

Найдено, /о. С 47,20; Н 3,35; N 18,17.

Аналогично получают следующие соединения:

4-амино — 2- (5-нитро-2 - фурил) -тиено (2,3-с1) пиримидин из 4-хлор-2- (5-нитро-2-фурил) -тиеHo(2,3-с1)пиримидина и аммиака, т. пл. 300 С (диметилформамид);

4-метиламино - 2- (5 - нитро-2-фурил) - тиено (2,3-d) пиримидин из 4-хлор-2- (5-нитро-2-фурил)-тиено(2,3-dj пиримидина и метиламина, т. пл. 263 — 264 С (диоксан — этанол);

4-этиламино — 2- (5 - нитро-2 — фурил) - тиено (2,3-d) пиримидин из 4-хлор-2- (5-нитро-2-фурил) - тиено (2,3-d) пиримидина и этиламина, т. пл. 223 С (этанол);

4-изопропиламино — 2- (5-нитро-2-фурил) -тиено (2,3-d) пиримидин из 4-хлор-2- (5-нитро-2фурил) -тиено (2,3-d) пиримидина и изопропиламина, т. пл, 196 — 198 С (этанол);

4-амиламино - 2- (5 - нитро-2 - фурил) -тиено (2,3-d) пиримидин из 4-хлор-2- (5-нитро-2-фурил) -тиено (2,3-dj пиримидина и и-амиламина с т. пл. 130 С (этанол);

4-диметиламино - 2- (5-нитро-2 - фурил) -тиено (2,3-с1) пиримидин из 4-хлор-2- (5 — нитро-2фурил) -тиено (2,3-с1) пиримидина и дибутиламина, т. пл. 102 — 103 С (этанол);

4-диметиламино - 2- (5 - нитро-2-фурил) -тиено (2,3-d) пиримидин из 4-хлор-2- (5-нитро-2-фурил)-тиено(2,3-с1)пиримидина и диметиламина, т. пл, 226 †2 С (этанол — диоксан);

4-(5 - оксипентиламино) - 2-(5-нитро-2 - фурил) - тиено(2,3-d)пиримидин из 4-хлор-2-(5нитро-2 - фурил)-тиено(2,3-d)jпиримидина и 5амино-2-пентанола, т. пл. 154 †1 С (этанол);

4-(2 - оксипропиламино) -2-(5 - нитро-2 — фурил) - тиено (2,3-d) пиримидин из 4-хлор - 2- (5нитро-2-фурил) -тиено (2,3 - d) пиримидина и 1амино-2-пропанола, т. пл. 177 — 179 С (этанол);

4- (2-окси - 1-метилэтиламино) -2- (5-нитро-2фурил) -тиено (2,3-d) пиримидин из 4-хлор-2- (5нитро-2 - фурил) -тиено (2,3-d) пиримидина и 2окси-l-метилэтиламина, т. пл. 244 †2 С (этанол);

4-(2,3 - диоксипропиламино)- 2-(5 - нитро-2фурил)-тиено(2,3-d)пиримидин из 4-хлор-2-(5нитро-2-фурил)-тиено(2,3-с1)пиримидина и 1амино-2,3-пропандиола, т. пл. 222 †2 С (этанол);

4- (2 - метоксиэтиламино) -2- (5-нитро - 2-фурил) - тиено(2,3-с1)пиримидин из 4-хлор-2- (5нитро-2-фурил) -тиено (2,3-d) пиримидина и 2м еток сиэт ил а мин а, т. пл. 170 — 171 С (эта нол);

4- (2 - этоксиэтиламино) — 2- (5-нитро-2 — фурил) -тиено (2,3-d) пиримидин из 4-хлор-2- (5нитро-2-фурил) -тиено (2,3-d) пиримидина и 2этоксиэтиламина, т. пл. 131 — 133 С (этанол);

4- (3 - метоксипропиламино)-2-(5 — нитро-2фурил) -тиено (2,3-dj пиримидин из 4-хлор-2- (5нитро-2-фурил)-тиено(2,3-с1)пиримидина и 35

65 метоксипропиламина, т. пл. 151 — 152 С (этаHOURI);

4- (2- (оксиэтил) - метиламино) -2- (5-нитро-2фурил) -тиено (2,3-d) пиримидин из 4-хлор-2- (5нитро-2-фурил) - тиено (2,3-d) пиримидина и 2метиламиноэтанола, т. пл. 161 †1 С (этанол);

4(бутил - (2-оксиэтил)-амино)-2-(5-нитро-2фурил)-тиено(2,3-d)пиримидин из 4-хлор-2-(5нитро-2 - фурил)-тиено(2,3-d) пиримидина и 2бутиламиноэтанола, т. пл. 132 †1 С (этанол);

4-((3-оксипропил) - метиламино)-2-(5 - нитро-2-фурил)-тиено(2,3-с1)пиримидин из 4-хлор2-(5-нитро-2 - фурил)-тиено(2,3-сl)пиримидина и З-метиламинопропанола, т. пл. 113 †1 С (этанол);

4- (бис- (2 - оксиэтил) -амино) - 2- (5-нитро-2фурил) -тиено (2,3-dj пиримидин из 4-хлор-2- (5нитро - 2-фурил) - тиено (2,3-d) пиримидина и бис- (оксиэтил) -амина, т. пл. 198 — 199 С (этанол);

4- (бис- (2 - оксипропил) -амино) - 2- (5-нитро2-фу рил) -тиено (2,3-с1) пиримидин из 4-хлор-2(5-нитро — 2-фурил) -тиено (2,3-d) пиримидина и бис- (2-оксипропил) -амина, т. пл. 215 — 218 С (этанол);

4- (3-оксипиперидино) -2 - (5-нитро-2-фурил)тиено (2,3-d) пиримидин из 4-хлор-2- (5-нитро-2фурил) - тиено(2,3-с1)пиримидина и 3-оксипиперидина, т. пл. 178 †1 С (этанол);

4-(4 - оксипиперидино)-2-(5-нитро-2-фурил)тиено(2,3-с1)пиримидин из 4-хлор-2-(5-нитро-2фурил)-тиено(2,3-d)пиримидина и 4-оксипиперидина, т. пл. 230 †2 С (этанол);

5-метил - 4-метиламино-2- (5-нитро-2-фурил)тиено (2,3-d) пиримидин из 4-хлор-5-метил-2(5-нитро-2-фурил) -тиено (2,3-d) пиримидина и метиламина, т. пл. 192 — 193 С (метилэтилкетон);

4- (2-оксиэтиламино) -5 - метил-2- (5-нитро-2фурил) -тиено (2,3-d) пиримидин из 4-хлор-5-метил-2- (5 - нитро — 2-фурил) - тиено (2,3-d) пиримидина и 2-аминоэтанола, т. пл. 211 — 212 С (метилэтилкетон);

4-(2 - оксиэтиламино)-6-мстил-2-(5-нитро-2фурил)-тиено(2,3-d)пиримидин нз 4-хлор - 6метил - 2-(5-нитро - 2 - фурил)-тиено(2,3-djnuримидина и 2-аминоэтанола, т.пл. 170 С (этанол);

4-(2 - оксипропиламино)-6 -метил-2-(5-нитро-2-фурил)-тиено(2,3-d)пиримидин из 4-хлор6-метил - 2-(5-нитро-2-фурил)-тиено(2,3-d) пиримидина и l-амино-2-пропанола, т. пл. 215-—

216 С (метилэтилкетон);

6-этил - 4-метиламнно - 2- (5-нитро-2-фурил)тиено(2,3-д)пиримидин из 6-этил-4-хлор-2-(5нитро-2-фурил) -тиено (2,3-d) пиримидина и метиламина, т. пл. 179 — 180 C (этанол);

6-этил - 4- (2-оксиэтиламино) -2- (5 - нитро-2фурил) - тиено (2,3-d) пиримидин из 6 - этил - 4хлор-2- (5 - нитро-2 - фурил) -тиено (2,3-с1) пиримидина и 2-аминоэтанола, т. пл. 194 — 195 С (эта нол);

5,6-диметил-4- (2 - оксиэтила мино) -2- (5-нит446967

R — Н, Предмет изооретения

55 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, 1. Способ получения N-замещенных 2- (5- что реакцию проводят в органическом растнитро-2-фурил) - 4 — аминотиено (2,3-d) пирими- ворителе или суспендирующем агенте при динов общей формулы 1 20 — 150" С.

Составитель Н. Карпова

Редактор Е. Хорина Техред Г. Дворина Корректор А. Дзесова

Заказ 2815!10 Изд.. А 1381 1 праж 50о Подписное

ЦНИИПИ Государственно о комитета Совета Мипис-ров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, )K-35, Ра1шская наб., д. 4t5

Типография, пр. Сапунова, 2 ро-2-фурил) -тиено (2,3-d) пиримидин из 4-хлор5,6-диметил-2- (5-нитро-2 — фурил) -тиено (2,3-d) пиримидина и 2-аминоэтанола, т. пл. 201—

202"С (диоксан) .

Пример 2. 4-(2-Ацетиламиноэтиламино)2- (5-нитро-2-фурил) -тиено (2,3-d) пири мидии.

К суспензии 1,4 г (0,005 моль) 4-хлор-2-(5нитро - 2 - фурил) -тиено (2,3-d) пиримидина в

20 мл диметилсульфоксида, перемешивая, при

70 С прикапывают раствор 1,0 г (0,01 моль) моноацетилэтилендиамина в 5 мл диметилсульфоксида.

Реакционную смесь в течение часа оставляют при этой температуре, причем происходит растворение. После охлаждения вливают в воду, выделившееся вещество отделяют, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола; т. пл. 257 С; выход 0,97 г (56% теории) .

Вычислено, %: С 48,41; Н 3,78; N 20,16.

Ci4HigNgO4S (347,36) .

Найдено, %: С 48,50; H 3,90; N 20,27.

Таким же способом получают следующие соединения:

4-(2 - ацетиламиноэтиламино)-5-метил - 2(5-нитро-2-фурил) -тиено (2,34) пиримидин из

4-хлор-5 - метил - 2- (5-нитро - 2-фурил) -тиено (2,3- d) пиримидина и моноацетилэтилендиамина, т. пл. 235 — 236 С (диметилформамид);

4- (2 — ацетиламиноэтиламино) -6-метил-2- (5нитро-2-фурил) - тиено(2,3-с1)пиримидин из 4хлор - 6 - метил — 2- (5 - нитро-2 — фурил) -тиено (2,3-d) пиримидина и моноацетилэтиламина, т. пл. 257 — 258 С (диметилформамид);

4- (2 - ацетиламиноэтиламино) -5,6 - диметил2- (5-нитро-2-фурил) - тиено (2,3-d) пиримидин из 4-хлор-5,6 — диметил-2- (5 - нитро-2-фурил)— тиено (2,3-с1) пиримидина и моноацетилэтиламина, т. пл. 256 — 258 С (диметилформамид).

Пример 3. 4-Дибутиламино-2-(5-нитро-2фурил) - тиено (2,3 - d) пиримидин. 1,45 г (0,005 моль) 4-метилмеркапто-2- (5-нитро-2-фурил) -тиено (2,3-d) пиримидина и 20 мл дибутиламина в течение 3 ч нагревают с обратным холодильником. Избыток амина упаривают в вакууме и остаток очищают хроматографией на колонке (сорбент: силикагель для хроматографии на колонке, 0,2 — 0,5 мм, фирмы

Мерк; растворитель: бензол — ацетон, 9: 1), т. пл. 102 — 103 С; выход 0,4 г (21% теории).

Вычислено, %: С 57,73; Н 5,92; N 14,96.

С вНивГ40зЯ (374,4i ) .

Найдено, %: С 57,70; Н 6,00; N 15,00. и их солей, где R означает свободную аминогруппу или алифатическую ациламиногруппу, неразветвленную или разветвленную моноалкиламиногруппу с 1 — 5 атомами углерода, диалкиламиногруппу с 1 — 4 атомами углерода, алкильные группы которой могут быть одинаковы или

15 различны, неразветвленную или разветвлениую оксиалкиламиногруппу с 1 — 5 атомами углерода и 1 — 2 гидроксильными группами, незамещенную или замещенную по атому

I3oT3 BJIKHJIbHbllvI радикалом с 1 — 4 атомами углерода, неразветвленную или разветвленную ди-(оксиалкил)-аминогруппу с 1 — 3 атомами углерода, алкоксиалкиламиногруппу с

1 — 2 атомами углерода в алкоксильном остат25 ке и 1 — 3 атомами углерода в алкилостатке, свободную аминоалкиламиногруппу с 1 — 3 атомами углерода, N-ацетилалкилендиаминогруппу с 1 — 3 атомами углерода в алкиленовом остатке, пиперидиновую группу, незамещенную или замещенную оксигруппой, К и Rq могут быть одинаковы или различны и означают атомы водорода, метильную или этильную группу, отличающийся тем, что соединение общей формулы П в которой Rl и R2 имеют указанные значения и Z означает атом галогена и свободную или

45 замещенную меркаптогруппу. подвергают взаимодействию с амином общей формулы III

50 в которой R имеет указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или с переводом его в соли известными приемами.