Способ получения производных сложных эфиров 1,2,3,6- тетрагидро4-пиридилметилкарбоновой кислоты

 

О П И C А Н И Е (») 446966

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 02.09.71 (21) 1695720/181 265/

23-4 (51) М. Кл. С 07d 29/38 (32) Приоритет 02.09.70 (31) Р2043453.3 (33) ФРГ

Опубликовано 15.10.74. Бюллетень № 38

Государственный комитет

Совета Министров СССР но ренам изобретений и открытий (53) УДК 547.822.1.07 (088.8) Дата опубликования описания 20.01.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Герхард Вальтер, Рудольф Бауер, Ганс-Хуго Хюбнер и Рольф Банхольцер (ФРГ) Иностранная фирма

«К.Х. Берингер Зон» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ

1,2,3,6-ТЕТРАГИДРО-4-ПИ РИДИЛМЕТИЛ КАРБОНО ВО Й

КИСЛОТЫ

СН,-О-(-В

il

К

Я..

xR2 — C — R з

6 4.:Л

-С вЂ” R

Ь R, И

Е

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных производных сложных эфиров 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилметилкарбоновой кислоты.

Известен способ получения сложных эфиров методом переэтерификации.

Предлагается основанный на известной реакции способ получения новых производных сложных эфиров 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилметилкарбоновой кислоты общей формулы 1 где Rl означает водород, алкильный радикал с 1 — 8 атомами углерода, который может быть замещен фенильным радикалом; алкенильную группу с 3 — 4 атомами углерода и

R — один из радикалов

rye R — гидроксильная группа или алкиленовая группа, которая вместе с Rs образует пяти †шестичленн кольцо, 5 Кз, R4 — алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода, цнклоалкильная группа с

5 — 6 атомами углерода или фенильный радикал, Яа — циклоалкильная группа с 5 — 6 ато10 мами углерода или фенильный радикал, причем в случае, если обе группы R4 и Rs означают фенильные радикалы, они в орто-положении непосредственно или через кислородный мостик могут быть соединены друг с другом, или их кислотно-аддитивных или четвертичных солей или их оптически активных антиподов.

Способ заключается в том, что карбинол общей формулы II

446966

О+

Хе где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию со сложным эфиром карбоновой кислоты общей формулы III

О

П

R — С вЂ” OR, где à — низший алкильный радикал и радикал R имеет указанные значения, в присутствии основного катализатора, например алкоголята щелочного металла.

Полученные таким образом соединения общей формулы 1 переводят известными приемами в их кислотно-аддитивные или четвертичные соли. Для образования соли предпочтительны такие кислоты, как галогенводородная, серная, метансульфоновая, уксусная, винная, лимонная, малеиновая.

Четвертичные соли получают реакцией обменного разложения соединения общей формулы I с пригодными для этих целей соединениями, например алкилгалогенидами, сложными эфирами серной кислоты или сложными эфирами метансульфоновой кислоты.

Соединения общей формулы 1 могут находиться в виде рацематов, Расщепление в оптически активные антиподы известным способом осуществляется посредством оптически активных кислот, например L(+)- или D (— )винной кислоты.

Примененные в качестве исходных веществ соединения частично новы и могут быть получены известными способами; например, при восстановлении четвертичного пиридилкарбинола общей формулы IV где R< — в случае надобности замещенный алкильный радикал и Х вЂ” например, галоген, боргидридом натрия образуются исходные продукты общей формулы II.

Пример 1 относится к получению исходных соединений; примеры 2 — 7 — предлагаемых соединений.

Пример 1. 1-Метил-1,2,3,6-тетрагидро-4пиридилкарбинол. К раствору 102 r (0,5 моль)

1 - метил-4 - гидроксиметилпиридинийбромида (т. пл. 118 — 120 С) в 600 мл метанола в течение 1 ч при температуре от — 5 до 0, размешивая, прикапывают раствор 22,8 г (0,6 моль) боргидрида натрия в 50 мл 0,1 н. раствора едкого натра. Кончив добавлять реакционный раствор, размешивают еще в течение 1 час при 0 и при температуре 60 на водяной бане значительно упаривают в вакууме. Остаток смешивают с 40 -ным раствором карбоната калия и несколько раз экстрагируют эфиром.

При упаривании высушенного над Na SO4 эфирного раствора получают сырой карбинол, который ректифицируют в вакууме. Выход

45,1 г (71о теории); т. кип. 86 — 88 (0,2 мм рт. ст.).

Для получения гидрохлорида 43,7 г основания растворяют в этилацетате и при охлаждении льдом пропускают хлористый водород.

Выпавшие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Выход 51,8 r (92 от теоретического), т. пл. 152 — 154 .

Аналогичным образом получают следующие исходные продукты.

1-этил-1,2,3,6 - тетрагидро - 4-пиридилкарбинол, т. кип. 129 — 132 (14 мм рт. ст.); гидрохлорид, т. пл. 136 †1 (спирт);

1 - пропил-1,2,3,6 - тетрагидро-4-пиридилкарбинол, т. кип, 139 — 142 (17 мм рт. ст.); гидрохлорид, т. пл. 165 †1 (спирт);

1 =- изопропил — 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилкарбинол, т. кип. 137 — 139 (177 мм рт. ст.); гидрохлорид, т. пл. 170 — 171 (спирт — эфир);

1-и-бутил - 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилкарбинол, т. кип. 146 — 149 (17 мм рт. ст.); гидрохлорид, т. пл. 153 — 156 (ацетонитрил);

1-я,-пентил — 1,2,3,6-тетрагидро - 4 - пиридилкарбинол, т. кип. 159 — 163 (17 мм рт. ст.); гидрохлорид, т. пл. 150 — 151 (ацетонитрил— ацетон);

1-и-гексил — 1,2,3,6- тетрагидро-4 - пиридилкарбинол, т. кип, 169 — 173 (17 мм рт. ст.); гидрохлорид, т. пл. 131,5 — 134 (ацетонитрил);

1-аллил - 1,2,3,6-тетрагидро-4 - пиридилкарбинол, т. кип. 143 — 145 (17 мм рт. ст.); гидрохлорид, т. пл. 124 — 126, 1- (2-фенилэтил) -1,2,3,6 - тетрагидро-4-пиридилкарбинол, т. пл. 69,5 — 71 (ацетон — бензин).

Пример 2. Метансульфонат - 4- (1-метил1,2,3,6 - тетрагидропиридил) -метилового эфира а-фенилциклопентилуксусной кислоты, 25,43 г (0,2 моль) 1-метил-1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилкарбинола и 52,4 г (0,24 моль) метилового эфира а-фенилциклопентилуксусной кислоты, т. кип, 156 — 159 (17 мм рт. ст.); n 4 1,5129, растворяют в 250 мл абсолютного н-гептана.

После добавления 1 г метилата натрия смесь в течение 3 ч нагревают с обратным холодильником, причем одновременно отделяют с помощью водоотделителя образовавшийся при реакции обменного разложения метанол. Реакционную смесь многократно экстрагируют путем встряхивания с водой и затем два раза с порциями по 150 мл 50 -ной уксусной кислоты. Уксуснокислый раствор для освобождения основания при охлаждении льдом подщелачивают концентрированным аммиаком и экстрагируют и-гептаном. Хорошо высушенный над безводным сульфатом натрия гептановый раствор при 60 С упаривают в вакууме.

В качестве остатка получают 53,5 г (85,4 от теоретического) 4- (1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира а-фенилциклопентилуксусной кислоты (светло-желтое мас446966 ло), который переводят в метансульфонат, т. пл. 128 — 130 .

Аналогично получают приведенные ниже соединения.

Гидрохлорид 4-(l-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира а-фенил+метилмасляпой кислоты посредством реакции обменного разложения l-метил-1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилкарбинола с метиловым эфиром я-фенил-Р-метилмасляной кислоты, т. пл. 182—

185 (ацетонитрил) .

Метансульфонат 4- (l-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира и-фенилциклогексилуксусной кислоты, т. пл. 127 — 129 (этилацетат) .

Гидрохлорид 4- (l-изопропил-1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира а-фенилциклопентилуксусной кислоты посредством реакции обменного разложения гидрохлорида

l-изопропил-1,2,3,6-тетрагидро-4 - пиридилкарбинола с хлорангидридом а-фенилциклопентилуксусной кислоты, т. пл. 143 — 145 (этила цетат) .

Пример 3. Метабромид 4- (l-метил-1,2,3, 6-тетрагидропиридил) -метилового эфира,а-фенилциклопентилуксусной кислоты. 15,7 г (0,05 моль) 4- (l-метил-1,2,3.6-тетрагидропиридил) -метилового эфира и-фенилциклопентилуксусной кислоты при комнатной температуре подвергают реакции обменного разложения с 7,13 r (0,075 моль) метилбромида в

50 мл ацетонитрпла в течение 4 ч.

Выпавшие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают до постоянной температуры плавления из ацетонитрила. Выход

15,3 r (75", от теоретического); т. пл. 185—

187 .

Аналогично получают приведенные ниже соединения.

Метабромид 4- (l -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира сс-циклопентилфенилгликолевой кислоты посредством реакции обменного разложения 4- (l-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира а-циклопентилфенилгликолевой кислоты с метилбромидом, т. пл. 200 †2 (ацетонитрил).

Метабромид 4- (l-этил-1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира бепзиловой кислоты посредством реакции обменного разложения

4- (l-этил-1,2,3,6-тетрагидропиридил) - метилового эфира бепзиловой кислоты с метилбромидом, т. пл. 145 — 147 (ацетонитрил).

Метабромид 4- (l-аллил-1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира бензиловой кислоты посредством реакции обменного разложения 4-(l-аллил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)мстилового эфира бензиловой кислоты с метилбромидом, т, пл. 153 †1 (ацетонитрил).

Мстабромид 4 - (l-метил-1,2,3,6-тетрагидроI иридил) -метилового эфира 1-фенилциклопентилкарбоновой кислоты посредством реакции обменного разложения 4- (l-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира 1-фенилциклопентилкарбоновой кислоты с метилбромидом, т. пл, 184 †1 (ацетонитрил).

ЗО

Метабромид 4- (l-этил-1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира гексагидробензиловой кислоты посредством реакции обменного разложения 4- (l-этил-1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира гексагидробепзиловой кислоты с метилбромидом, т. пл. 177 — 179 (ацетонитрил — эфир) .

Метабромид 4- (l -метил-1,2.3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира дициклопентилуксусной кислоты посредством реакции обменного разложения 4- (l-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира дициклопентилуксусной кислоты с метилбромидом, т. пл. 216—

218 (ацетонитрил) .

Метабромид 4- (l-изопропил-1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира бензиловой кислоты посредством реакции обменного разложения 4- (l-изопропил-1.2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира бензиловой кислоты с метилбромидом, т. пл. 146 †1 (ацетонитрил — этилацетат) .

Пример 4. Метабромид 4- (l-метил-1,2,3, 6-тетрагидропиридил) -метилового эфира и-фенилциклогексилуксусной кислоты. 16,37 r (0,06 моль) 4- (l-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира м-фенилциклогексилуксусной кислоты при комнатной температуре подвергают реакции с 7,13 г (0,075 моль) метилбромида в 250 мл ацетона. После трехчасовой реакции отфильтровывают образовавшиеся кристаллы и перекристаллизовывают из смеси этанола и эфира с активированным углем. Выход 16,8 г (79,6,! от теоретического) т. пл. 200 — 202 .

Пример 5. Гидрохлорид 4-(!-этил-1,2,3,6тетрагидропиридил)-метилового эфира бензиловой кислоты. Раствор 14,1 r (0,1 моль)

l-этил-1,2,3,6,-тетрагидро-4 - пиридилкарбинола в 100 мл абсолютного н.-гептана после добавления 26,7 г (0,11 моль) метилового эфира бензиловой кислоты и 100 мг метилата натрия при размешивании в течение 3 ч нагревают до кипения. Образовавшийся метанол отделяют с помощью водоотделителя. Реакционную смесь с целью удаления нерастворимых частиц фильтруют в горячем состоянии над углем и образовавшиеся при охлаждении кристаллы растворяют путем добавления простого эфира. Раствор экстрагируют разбавленной соляной кислотой, кислую фазу при охлаждении подщелачивают концентрированным аммиаком и 4-(l-этил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метиловый эфир бензиловой кислоты экстрагируют путем встряхивания с эфиром. После сушки безводным сульфатом натрия эфирный раствор упаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из ацетона

Выход 21 г (59,8 / от теоретического); т. пл

109 — l l l . Гидрохлорид имеет т, пл. 187—

188 С (ацетонитрил — метанол) .

Аналогично получают приведенные ниж соединения.

Гидрохлорид 4-(l-метил-1,2,3,6-тетрагидро пиридил)-метилового эфира бензиловой кис лоты посредством реакции обменного разло

446966

65 жения 1-метил-1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилкарбинола с метиловым эфиром бензиловой кислоты, т. пл. 174 — 175; метобромид, т. пл.

224 — 228 .

Гидрохлорид 4- (1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира а-циклопептилфенилгликолевой кислоты посредством реакции обменного разложения 1-метил-1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилкарбинола с метиловым эфиром я-циклопентилфенилгликолевой кислоты, т. пл. 145 — 147 (ацетон).

Гидрохлорид 4- (1-пропил-1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира бензиловой кислоты посредством реакции обменного разложения 1-пропил-1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилкарбинола с метиловым эфиром бензиловой кислоты, т. пл. 187 †1 (спирт).

Гидрохлорид 4-(1-изопропил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира .бензиловой кислоты посредством реакции обменного разложения 1-изопропил-1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилкарбинола с метиловым эфиром бензиловой кислоты, т. пл. 155 — 157 (ацетонитрил — эфир).

Гидрохлорид 4- (1-гексил-1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира бензиловой кислоты посредством реакции обменного разложения 1-гексил-1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилкарбино1а с метиловым эфиром бензиловой кислоты, т. пл. 146 †1 (ацетон).

Гидрохлорид 4-(1-аллил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира бензиловой кислоты посредством реакции ооменного разложения 1-аллил-!,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилкарбинола с метиловым эфиром бензиловой кислоты, т. пл. 132 — 134 (ацетон — эфир).

Метансульфонат 4- (1- (2-фенилэтил) -1,2,3,6тетрагидропиридпл1-метилового эфир", бензпловой кислоты посредством реакции обменного разложения 1- (2-фенилэтил) -1,2Л,6-тстрагидро-4-пирндилкapnHHo;.а с метиловым эфиром бензиловой кислоты, т. пл. 155 — 156 (ацетонитрил) .

Гидрохлорид 4- (1-этил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира гексагидробензиловой кислоты посредством реакции обменного разложения 1-этил-1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридплкарбинола с метиловым эфиром гексагидробензиловой кислоты, т. пл. 168 — 170 (ацетон — этилацетат) .

Пример 6. Гидрохлорид 4-(1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира а-фенилпиклопентилуксусной кислоты. Раствор 15,65 г (0,05 моль) 4- (1-метил-1.2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира а-фенилциклопентилуксусной кислоты в 40 мл абсолютного толуола при комнатной температуре медленно смешивают с раствором 5,25 г (0,053 моль) фосгена в 35 мл абсолютного толуола и оставля.от стоять в течение 48 ч при комнатной температуре. Растворитель при 60 отгоняют в вакууме, остаток поглощают эфиром и отфильтровывают от нерастворимых частиц.

Эфирный раствор промывают 2 н. соляной кислотой и водой и после сушки над безводным Na>SO< упаривают в вакууме. Для гидролиза оставшийся в качестве остатка (14.65 г, 81 /о от теоретичсского) 4- (1-хлоркарбонил-1, 2,3,6 - тетрагидропиридил) - метиловый эфир а-фснилциклопентилуксусной кислоты нагревают с 70 мл воды, причем начинается образование СО . Как только масло полностью превратится в раствор, горячий водный раствор фильтруют над углем и в вакууме упаривают досуха. Сырой гидрохлорид очищают посредством многократной перекристаллизации из ацетонитрила при добавлении активированного угля.

Выход 7,1 г (42,2 /О от теоретического); т. пл. 162 — 164 .

Лналогично получают приведенные ниже соединения.

Гидрохлорид (1-изобутил-1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира и-фенилциклопентилуксусной кислоты посредством реакции обменного разложения гидрохлорида 4-(1,2,3, 6-тетрагидропиридил) -метплового эфира и-фенилциклопентилуксусной кислоты с изобутилбромидом, т. пл. 171 — 174 (ацетонитрил— эфир).

11итрат (1-пропаргил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира и-фенилциклопен- тилуксусной кислоты посредством реакции обменного разложения гидрохлорида 4-(1,2,3,6тетрагидропиридил)-метилового эфира а-фенилциклопентилуксусной кислоты с пропаргилбромидом, т. пл. 113 †1 (ацетон †эф).

Гидрохлорид (1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира и-фенилциклопентилуксусной кислоты посредством реакции о6менного разложения гидрохлорида 4-(1,2,3,6тстрагидропиридил)-метилового эфира и-фепилциклопентилукс1 спой кислоты с бензилбромидом. т. пл. 185 †1 (ацетонитрил).

Пример 7. Гидрохлорид 4-(1,2Л,6-тетрагидропиридил) - метилового эфира (-!-) - или (— ) -о.-фенилциклопентилуксусной кислоты.

76 г (0,25 моль) рапемического 4-(1,2,3,6-тетрагидропирндил) -мстилового эфира а4енилциклопентилуксусной кислоты и 38,2 г (0.25 моль) винной кислоты растворяют при нагревании в 400 мл спирта. Выпавшие прп охлаждении кписталлы перекписталлизовывают сначала два раза пз смеси метано":а и этанола (1: 1) H зятем до постоянной температуры плавления и чдельного вращения из метанола. Выход 36,7 r, т. пл. 160 — 162, г1 +

+ 28 (с = 5; спирт). Из маточного раствора через основание с D(— )винпой кислотой получают тартрат левовращаю цего основания, которое до получения постоянной температуры плавления H значения чделько" о воащения перекристаллизовывают из метанола.

Выход 24 г, т. пл. 160 — 162, Ъlo — 28 (c = 5; DMS0}. Освобожденные концентрированным аммиаком из обоих тартратов энантиомерные основайия ооычным образом переводят в гидрохлорид.

446966

СН 0Н

N

R1

СН -0-С вЂ” В

И

N

К, О !!

R — С вЂ” OR, 25,Rg — C — В ь

С,Н, н-С вЂ” RÄ к

Составитель F.. Гордеев

Техред H. Куклина

Редакто,.! L. Хорнна

1 ;оррсктор A. Д есова

Заказ 28!5!9 Изд. 14 1381 Тираж 50б Подписное

ЦНИИП11 Государственного комитега Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Гидрохлорид 4- (1,2,3,6-тетрагидропиридил)метилового эфира (+) -а - фенилциклопентилуксусной кислоты, т. пл. 121,5 — 123,5 (ацетон — эфир); (я)" + 30,5 (с = 5; спирт).

Гидрохлорид 4- (1,2,3,6-тетрагидропиридил) -метилового эфира (— ) -n-фенилциклопентилуксусной кислоты, т. пл. 120 — 122 (ацетон — эфир); (m) + 30 (c = 5; спирт).

Предмет изобретения

1. Способ получения производных сложных эфиров 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилметилкарбоновой кислоты общей формулы 1 где RI — водород, алкильный радикал с 1 — 8 атомами углерода, который может быть замешен фенильным радикалом; алкенильна я группа с 3 — 4 атомами углерода и R — один из радикалов где R2 — гидроксильная группа или алкиленовая группа, которая вместе с Яз образует пяти †шестичленн кольцо, Ез, R4 — алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода, циклоалкильпая группа с 5 — 6 атомами углерода или фенильный радикал, Яз — циклоалкильная группа с 5 — 6 атомами углерода или фенильный радикал, причем в случае, если обе группы R4 и Кз означают фенильные радикалы, они в орто-положении непосредственно или через кислородный мостик могут быть соединены друг с другом, или их кислотно-аддитивных или четвертич5 ных солей или их оптически активных антиподов, отличающийся тем, что карбинол общей формулы II где RI — водород, алкильный радикал с 1 — 8 атомами углерода, который может быть замешен фенильной группой, или алкенильный

20 радикал с 3 — 4 атомами углерода, подвергают взаимодействию со сложным эфиром карбоновой кислоты общей формулы ГП где à — низший алкильный радикал и радикал R имеет указанное значение, 30 в присутствии основного катализатора, например алкоголята щелочного металла, с последующим расщеплением. в случае необходимости. полученных соединений в их оптически активные формы и с последующим от35 пеплением в случае, когда К1 — водород, алкильной группы и последующим выделением пелевых продуктов в виде основания или в виде их кислотно-аддитивных солей или в виде четвертичпых аммониевых соединений из40 вестными приемами.