Способ получения основнозамещенных алкиловых эфиров тиолкарбаминовой кислоты

 

у"

-" ". - - .АЯ

-" ""-:- ".И% лио жив. МЬД, О П И С А Н И Е (и) 446964

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 12.! 0.71 (21) 1705758/1888535/

/23-4 (51) М. Кл, С 07с 155/02 (32) Приоритет 15.10.70 (31) P 2050639.2 (33) ФРГ

Опубликовано 15.10.74. Бюллетень № 38

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.496.1.07 (088.8) Дата опубликования описания 07.07.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вальтер Сирренберг, Рудольф Бауер, Вернер Шульц и Герхард

Вальтер (ФРГ) Иностранная фирма

«К.Х. Берингер Зон» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОСНОВНОЗАМЕЩЕННЫХ

АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ ТИОЛКАРБАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ!

)Ч С вЂ” Б — СН.-С вЂ” N 3

В 1!

0 3 1

О

Кд ц З- С-$Ме г

1

Изобретение относится к способу получения не известных ранее основнозамещенных алкиловых эфиров тиоалкарбаминовой кислоты общей формулы 1 где R> — алкильный радикал с 1 — 7 атомами углерода, алкенильный радикал с 2 — 5 атомами углерода, циклоалкильный или цикло.алкенильный радикал с 5 — б атомами углерода; R2 — атом водорода или вместе с R> образует пяти- или шестичленное азотсодержащее кольцо; Кз — фенил или пиридил; R4 — фенил, пиридил, циклоалкильный или циклоалкенильный радикал с 5 — 7 атомами углерода, или их солей, обладающих физиологической активностью. Способ основан на известной реакции получения эфиров тиолкарбаминовой кислоты взаимодействием соли тиолкарбаминовой кислоты с алкилгалогенидом в среде органического растворителя,в присутствии сильного основания, однако, он позволяет по.лучить вышеуказанные соединения, обладающие высокой физиологической активностью, 2 которые могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Описывается способ получения новых соединений общей формулы I, заключающийся

5 в том, что соль тиолкарбаминовой кислоты общей формулы II где Ме — атом щелочного металла, à Кз и

R4 имеют вышеуказанные значения, которая в случае надобности может быть получена in situ, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

2 О -C H-Qg -д--

СзН г

R 01 г1 где К|и R2 имеют вышеуказанные значения и 1 означает реакционноспособную эфирную

25 группу, например атом галоида, алкил-, арилили аралкилсульфогруппа, в среде органического растворителя, например бензоле, толуоле, диоксане, пиридине, в присутствии сильного основания, например

30 амида натрия или алкоголята натрия, 446964 m

3

Исходные соединения общей формулы II могут быть получены известным способом, например взаимодействием амина общей формулы с щелочным металлом и затем с сероокисью углерода.

Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивных или четвертичных солей известным способом.

Для образования кислотно-аддитивных солей используют предпочтительно галогенводородные кислоты, серную, фосфорную, азотную, щавелевую, лимонную, винную, фумаровую, малеиновую, уксусную, пропионовую, янтарную кислоты, метансульфокислоту и т. п.

Синтез четвертичных соединений осуществляют путем взаимодействия соединения общей формулы 1 с пригодными для получения четвертичных солей соединениями, например алкилгалогенидами, эфирами серной кислоты или метансульфокислоты.

Предпочтительными являются такие соединения, у которых Кз означает фенильный радикал и R4 — циклоалкильная группа, предпочтительно циклопентильная, например (Pдиизопропиламиноэтил) - тиоэфир фенилциклопентилкарбаминовой кислоты.

Пример 1. Хлоргидрат у-äèèçoïðoïèëаминоэтил) -тиоэфира фенилциклогексилкарбаминовой кислоты.

18,9 г (0,11 моль) фенилциклогексиламина кипятят в 200 мл абсолютного диоксана с 6 г амида натрия с обратным холодильником в течение 3 ч. В кипящий раствор вводят сухую сероокись углерода в течение 1 ч и затем прикапывают раствор из 19,2 г (0,12 моль) диизопропиламиноэтилхлорида в 50 м абсолютного диоксана в течение 20 мин и нагревают с обратным холодильником в течение

4 ч. После охлаждения отсасывают выпавшие кристаллы, фильтрат вакуумируют и растворяют остаток в толуоле, который 4 раза экстрагируют буферным раствором при значении рН 3 и затем полуконцентрированной соляной кислотой. Солянокислую фазу подщелачивают, обрабатывают осаждающееся масло простым эфиром, сушат эфирный раствор и сгущают его. Получают 31 г (82,9 /О от теоретически возможного) масла, из которого получают хлоргидрат (P - диизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклогексилкарбаминовой кислоты с т. пл. 143 — 145 С обычным образом.

Аналогично примеру 1 получают следующие соединения.

Хлоргидрат (P-метилизопропиламиноэтил)тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 133 — 136 С.

Хлоргидрат (P-этилизопропиламиноэтил)5

Зо

4 тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 152 — 153 С.

Бромгидрат (P- н - пропилизопропиламиноэтил)-тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 145 — 147 С.

Хлоргидрат (P - и - бутилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 154 — 156 С.

Хлоргидрат (P-и - пентилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 147 — 149 С.

Хлоргидрат (P - и - гексилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 122 — 124 С.

Хлоргидрат (р - н - гептилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 148 — 150 С.

Хлоргидрат (P-циклогексилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл, 145 — 147 С.

Хлоргидрат (P-циклопентилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 170 — 171 С.

Хлоргидрат (P-кротилизопропиламиноэтил)тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 167 — 169 С.

Бромгидрат (P-втор - бутилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 133 — 134 С.

Хлоргидрат (P-циклогексен- (2) -ил-изопропиламиноэтил) - тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т, пл, 174 †1 С.

Хлоргидрат (P-циклопентен-(2)-ил-изопропиламиноэтил) - тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 151 †1 С.

Хлоргидрат (р-диизопропиламиноэтил)-тиоэфира фенилциклогептилкарбаминовой кислоты, т. пл. 107 — 109 С.

Хлоргидрат (P-этилизопропиламиноэтил)тиоэфира фенилбицикло- (2,2,1) -гептил-2-карбаминовой кислоты, т. пл. 133 †1 С.

Хлоргидрат (P-диизопропиламиноэтил)-тиоэфира фенилциклогексилкарбаминовой кис;эты, т. пл. 143 — 145 С.

Хлоргидрат (P - этилизопропиламиноэтил)тиоэфира фенилциклогексилкарбаминовой кислоты, т. пл. 156 — 158 С.

Хлоргидрат (P-циклогексилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклогексилкарбаминовой кислоты, т. пл. 178 — 180 С.

Хлоргидрат (P-циклопентилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклогексилкарбаминовой кислоты, т. пл. 175 — 177 С.

Бромгидрат (р-втор-бутилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклогексилкарбаминовой кислоты, т. пл. 128 — 130 С.

Хлоргидрат (N-изопропилпиперидил -(3))тиоэфира фенилциклогексилкарбаминовой кислоты, т. пл. 185 — 187 С.

Хлоргидрат (N-изопропилпиперидил - (3) )тиоэфира фенилциклопентилкар6аминовой кислоты, т. пл. 185 — 187 С.

Хлоргидрат (P-диизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклогексен- (2) -ил-карбаминовой кислоты, т. пл. 164 — 166 С.

446964

Предмет изобретения

Кд ц

Ю-С-SMe

R w

i Сз 1 7 д — СН вЂ” CH — У

R

Составитель T. Титова

Техред Н, Куклина

Корректор Н. Аук

Редактор Т. Девятко

Заказ 1875/2 Изд. № 1285 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Хлоргидрат (р - этилизопропиламиноэтил)тиоэфира фенилциклогексен-2)-ил-карбаминовой кислоты, т. пл. 171 — 173 С.

Хлоргидрат (Р-диизопропиламиноэтил) -тиоэфира пиридил- 3 - циклогексилкарбаминовой кислоты, т. пл. 190 — 192 С.

Бромгидрат (P-диизопропиламиноэтил)-тиоэфира пиридил-(2)-циклогексилкарбаминовой кислоты, т. пл. 127 †1 С.

Бромгидрат (р - этилизопропиламиноэтил)тиоэфира пиридил-(2)-циклогексилкарбаминовой кислоты, т. пл, 168 †1 С.

Бромгидрат (р - этилизопропиламиноэтил)тиоэфира пиридил -(2) - фенилкарбаминовой кислоты, т. пл. 138 — 139 С.

Бромгидрат (P-диизопропиламиноэтил) -тиоэфира пиридил- (2) -фенилкарбаминовой кислоты, т. пл. 168 — 170 С.

Хлоргидрат (P-диизопропиламиноэтил) -тиоэфира дифенилкарбаминовой кислоты, т. пл.

166 — 168 С.

Хлоргидрат (P-метилизопропиламиноэтил)тиоэфира дифенилкарбаминовой кислоты, т. пл. 163 — 166 С.

Пример 2. Бромметилат (р-диизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 204 †2 С.

5 0 г (0,016 моль) (P-Диизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты с 9,5 г (0,1 моль) бромистого метила в 50 мл ацетонитрила оставляют стоять при температуре в течение 4 дней. Реакционный раствор вакуумируют и получают

5,4 r (85,0о/о от теоретически возможного) целевого продукта в кристаллической форме.

Лпалогично примеру 2 получают следующие соединения.

Бромметилат (P - диизопропиламиноэтил)тиоэфира дифенилкарбамиповой кислоты из (P-диизопропиламиноэтил)-тиоэфира дифенилкарбаминовой кислоты и бромистого метила, т. пл. 188 †1 С.

Бромметилат (P-этилизопропиламиноэтил)тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты из (Р-этилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты и бромистого метила, т. пл. 108 — 109 С.

Бромметилат (P - диизопропиламиноэтил)тиоэфира фенилциклогексилкарбаминовой кислоты из (Р-диизопропиламиноэтил)-тиоэфира фенилциклогексилкарбаминовой кислоты и бромистого метила, т. пл. 174 †1 С.

Способ получения основнозамещенных алкиловых эфиров тиолкарбаминовой кислоты

10 общей формулы 1

83 ЗН7

z- e-S-Сн-Сн —

14 о в

15 где R> — алкильный радикал с 1 — 7 атомами углерода, алкенильный радикал с 2—

5 атомами углерода, циклоалкильный или циклоалкенильный радикал с 5 — 6 атомами

20 углерода; R2 — атом водорода или вместе с

R> образует пяти- или шестичленное азотсодержащее кольцо; Rs — фенил или пиридил;

R4 — фенил, пиридил, циклоалкильный или циклоалкенильный радикал с 5 — 7 атомами

25 углерода, или их солей, отличающийся тем, что соль тиолкарбаминовой кислоты общей формулы II где Ме — атом щелочного металла, à R3 и

35 R4 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III где R и R2 имеют вышеуказанные значения и 1 — означает реакционноспособную эфир45 ную группу, например атом галоида, в среде органического растворителя в присутствии сильного основания с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.