Способ получения несимметричных эфир08 1,4- дигидропиридиндикарбоновых кислот
<»! 435612
ОЛИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Coca Советских
Социалистических
Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 05.04.72 (21) 1768166/23-4 (51) М. Кл. С 07d 29/40 (32) Приоритет 10.04.71 (31) P 2117571.3 (33) ФРГ
Опубликовано 05.07.74. Бюллетень № 25
Государственный комитет
Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
{53) УДК 547.822.1.07 (088.8) Дата опубликования описания 16.04.75 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Хорст Мейер, Фридрих Боссерт, Вульф Фатер (ФРГ) Иностранная фирма
«Байер АГ» (ФРГ) и Курт Штепель (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛ УЧ ЕНИЯ Н ЕСИММЕТР ИЧ Н ЫХ Э ФИ РО В
1,4-ДИГИДРОПИРИДИНДИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ СОВ, R-CH=C
СООТГ„
15 соотг.„
820 ОС
R b — C=CH-CoU k !
NH7, 2О
Изобретение относится к способу получения несимметричных эфиров 1,4-дигидропиридиндикарбоновых кислот, применяемых в фармацевтической промышленности.
Известен способ получения симметричного диэтилового эфира 2,6-диметил-4-фенил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты при взаимодействии этилового эфира бензилиденацетоуксусной кислоты с этиловым эфиром р-аминокротоновой кислоты или этилового эфира ацетоуксусной кислоты с аммиаком.
Предлагаемый способ получения несимметричных эфиров 1,4-дигидропиридиндикарбоновых кислот общей формулы где R — фенил, замещенный на нитро-, цианоили азидогруппы или на $0„-алкил (n=0 — 2), причем фенил может быть еще замещен на алкил, алкокси и/или галоид и максимальное общее число заместителей равно трем; или нафтил, хинолил, изохинолил, пиридил, пиримидил, тенил, фурил или пиррил, который может быть замещеп на алкил, алкокси или галоид; К и R> — одинаковые или различные, водород, линейный или разветвленный алкил;
R> и R4 — различные неразветвленные, разветвленные или циклические насыщенные или ненасыщенные углеводородные радикалы, которые могут содержать в цепи один или два атома кислорода и/или быть замещены на оксигруппу, заключается в том, что эфиры илиден-P-кетокарбоновой кислоты общей форму1О лы в которой R, RE и R> имеют вышеуказанные значения, обрабатывают эфирами енаминокарбоновой кислоты общей формулы где R3 и R4- — как указано выше, или аммиаком и эфирами р-кетокарбоновых кислот об25 щей формулы
Кз — СΠ— СН2 — COOR4, в которой Кв и R4 имеют указанные выше значения, в воде или инертном органическом рас30 творителе, например этаноле, метаноле, ди4356 :2 оксане, диэтиловом эфире, ледяной уксусной кислоте, пиридине, диметилформамиде, диметилсульфоксиде или ацетонитриле.
Температура реакции 20 — 200 С, однако чаще всего проводят реакцию при температуре кипения растворителя.
Реакцию можно проводить при нормальном или повышенном давлении.
Исходные продукты берут приблизительно в эквимолярных количествах. Аммиак целесообразно подавать в избытке. Целевые продукты выделяют известными приемами.
Пример 1. Раствор 13,4 r этилового эфира 3 -нитробензилиденацетоуксусной кислоты и 5,8 г метилового эфира р-аминокротоновой кислоты в 50 мл этанола кипятят 10 час и получают 3-метиловый-5-этиловый эфир 2,6диметил-4-(3 -нитрофенил — 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.,пл. 158 С (этанол). Выход 67 /О.
Пример 2. Аналогично примеру 1 из соединения общей формулы
15 cocH)
R-CH=C
Соотг
СНз СО СН2 COOR4,С0СН, "-СН=С
С00В
R R
R.,0ОС COOR„ и соединения общей формулы
СН вЂ” С =СН вЂ” COOR
МН; йс
N CH
Н получают свойства которых указаны в табл. 2.
Пример 5. После кипячения раствора
12,5 г метилового эфира 3 -нитробензилиденацетоуксусной кислоты и 7,2 г этилового эфира р-этил-р-аминоакриловой кислоты в
40 70 мл этанола в течение 8 час получают 3-метиловый-5-этиловый эфир 2-метил-6-этил-4- (3 иитрофенил) - 1,4 - дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 123 C (этилацетат — петролейный эфир) . Выход 71 /О.
Н R
RQoc COOR яс w сн
Н в соответствующем растворителе соединения общей формулы свойства которых указаны в табл. 1
Пример 3. Раствор 12,7 r метилового эфира 3 -нитробензилиденацетоуксусной кислоты, 7 г пропаргилового эфира ацетоуксусной кислоты и 6 мл концентрированного аммиака в
50 мл этанола кипятят 8 час и получают 3метиловый - 5 - пропаргиловый эфир 2,6-диметил - 4 - (3 - нитрофенил) - 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 111—
113 С (петролейный эфир — этилацетат) . Вы10 ход 70О/о.
Пример 4. Аналогично примеру 3 из соединения общей формулы
20 и соединения общей формулы в присутствии 6 мл концентрированного аммиака и определенного количества этанола
25 получают соединения общей формулы.
4356 1 2
I . »х е с» с» х сс с» о о о х &о с сс!
ы 0 f- » !х o сс) !» .с» Я
»<7) х (Т) ° Я» f» сс» си в ос» Й1c:Ê
1Х Д f-O сх х CQE с» о сс» о
Б с» о К ао
А со со
I KcD
С«СЧ есм со
ДЯ 10» СЧ»ОО» сО
О» С»» O» CD t «С
1 I3 121Î I 1 I3 I О»м«! м »DR»»«t СОСЧ т!
СЧ О» G. О» С»» CD t» со
ОСЧ
«! со
C0 CO C«» CO )
cD »О сО
1» с» м м Со
«!
t cD
О ФЛ 1гЗ IR о о
»C o
2 х
О«! Со сои»Ом «! соосмсо c.e coooD»oocc»< o сч о»сосч
СО CD «»С СО «!С СО «с»С «с»С СО CD с»с сО СО «»С «! СО «»С т»С CO «»С Ф СО СО CD t» CD сс о
С» Х Х са с»
ОСОО ОСООСО
«1 М
ЬО СОсОСОсО
О СО О О О О CO CO CO O» CO CO O
ООСОСОСО мм м «тсмм
1 с» И х о о х!
» о
ОО ОООО
СО О CO COCO CD
ОЗ О ОЭ ООООО ООООО ЭОООООООООООО исоа о о лсососоиъсо со о»о»о»о ои о осо о оиэ ойэсоОСО е х а о с» !
»
v си д с» о х ос о ио х х асс о „с О,-, а с» х с»
%, » с,о .!
lo c o э охохх хссхх
М Й
Я оеоо
„х Kих
* cC aS с- o e fЯ (; Л о е Рс»
»
«
„" o f- o
«;, О) о с»
° «* *
»- о
Rl» с» с с» хоох о с х о ! с» С с» х
z o сс
Хо о
0 о
СО CO СО СЧ Co CO сО »О cD Ф »О сО
СЧСОСЧСО СОСЧСОСЧОСЧСОй»ЬЪСОСЧСЛЬ
С» СО С СО С» CD t CO t» t» t» CO CD CD CO W CD t»
СЧ С » м сО сО СЧ
С- D» С- С- СС» »О ССЧ CO cO ! со с, ° о сО20ZZO с»Я < ооо а» ó «», "a» ч «1
l,х хЕх", z .
ХОХО ОХХ„Х„Х"ОХ„а
О оо o t- c»0 000 с»0 х сс Я с»
Сс» хих Й сх- х„х
УХОХО Оооо с
"-!
„.х хх хохх
00 0 с»00 а»
С» х ох
= о
О
«с х о
I о х х о
Ю о»х о
t Ооt»СЧ
О»С» Со ммм
О» «»С «t СЧ C «»С СЧ СЧ СО СЧ СЧ О» СЧ СО СО СС» СЧ СЧ «С« С t СЧ CD OO СO СЧ
Ф cO cO «»1 СЧ со сО сО W СЧ СЧ СЧ СЧ О О О О О со со СЧ О СЧ СЧ С«»
Iwммммм мм мм м м
t» О
СЧ «Сс
ОО
CO «f х с
3 с щ,с 1-,« „1 „«,с Х
ХХХХХ ХХ"ХZ"ХХХХ"ХОХХХ
00000 000000000 ОООО
zz
0"î хххх оооо
И
С.) О
О СО
II
СИ
СЧ о хХ хх хха»- VcC» аg ХO х
СЧ Z сс»- Х е м, со сО
«Ф
«1 Ю 9 Ф 1 Ч
z xxxxxxO
О ОООООО о о
С Э CO CO РЪ СЧ «t CO
«Ох-х-х хоооо"0
ЯВРЕЯ 0000
1 1 °
И
СЧ СЧ СЧ 09 со сс х х х е к c:Z о ххО аохzZ х - <Хо
Я 1 1
CO СЪ Со х
О х о « х о
Г! !
4 хх
0Ä0 о Е
cO c«O
»- с» ,,о».М о х
"ох х
1 б (с! х
"о
E !» сч х сс
Сс»
«д х с» ; сс
fo «а о с» сс а !
z
0 х о — z
1 х о
1 с»
ot- 1
= сс о
ccf са
0) сх х
f=( о х о йМ
f-оо
m C:l» (Т) й( о с» ы о
Л) X ос сс! с» »й Б ос "
aS cC + K ссС х о»- о с» f-graf сс» о а
П! о х с» с сО х а х о
1Х о а а с» х е хх». и1е о »õ с» х
»
435612
Таблипа 2 о
Ж о
IXI
Е»
Ю
Ф ж ч о ч ьс з!
СОСИ7 ц Ст.1 С . доЙ g
СНз — СΠ— СН,—
-СООЯ, Целевой продукт
Растворитель для перекристаллизации
В
Ю С»
Р
< о
+,р) о = хо
Я Й
Р и о сз о . зз о
R4
3 юСН4
С Н 13,4 р-Пропоксиэтил
Аллил
Пропаргил
То же
9,2
10
Петролейный эфир— этилацетат
3-NO С,Н, 3»NOçÑ Н4
3-МОзСзН, С,Н
СзН, изо-СзН, 13,4
13,4
14,1
7,1
7,0
7,0
10
54
125 †1
132 †1
143,5 изо-С,Н, СНз
СН, 3-NO С,Н, 2-NO2Ñ, Нз
2-СМСзНз
14,1
12,7
12,2
СзН1
СЗН7
Аллил
7,2
7,2
7,1
8
10
54
54
109 — 110
127 †1
148
ГНз
СН
С,Н, 11,5
12,5
13,4
С зНз
СН
СН, 3-CNC;:Н
4-ГНз$Сз Н4
3-NO Ñ„Í4
6,5
6,5
7,2
8
68
163
131 †1 изо-СзН, 11,6
ГЗН7
7,2
153 — 154
45 а-Пиридил
СНз изо-СзН, СзН6
8-Меток сиэтил
Аллил
СН, f-Метоксиэтил
6,5
8,0
9,7
13,8
2-Пиррил
З-NOзС,Н4
36
239
125
7,1
7,2
8,0
2-фурил
2-CNC,Н, 3 МОзСзН4
СНз
С,Н.
СН, 9,7
12,2
l2,5
8
134 †1
156
204
59
47
Предмет изобретения
Способ получения несимметричных эфиров
1,4-дигидропиридиндикарбоновых кислот о6щей формулы 5 сак, à — CH=C COOR, 10 где R, R< и R2 имеют указанные выше значения, обрабатывают эфирами енаминокарбоновой кислоты общей формулы
Н R
R ООС
СООВ, R-,-"..=CH — СЗЫч
I ин2
15 в которой R3 и R4 — как указано выше, или аммиаком и эфирами Р-кетокарбоновых кис20 лот общей формулы
Кз СО СН2 COOR4
Составитель И. Бочарова
Техред В. Рыбакова
Редактор T. Шарганова
Корректор Л. Орлова
Заказ 626/1 :. Изд. № 332 Тираж 506 Подписное
ЦНИИПИ»Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4г5
Типография, пр. Сапунова, 2 где R — фенил, замещенный на нитро-, цианоили азидогруппы или на SO -алкил (n=0 — 2), причем фенил может быть замещен еще на алкил, алкокси и/или галоид и максимальное общее число заместителей равно трем, или нафтил, хинолил, изохинолил, тенил, пиридил, пиримидил, фурил или пиррил, который может быть замещен на алкил, алкокси или галоид; R> и R3 — одинаковые или различные, водород или алкил с прямой или разветвленной цепью; R2 и R4 — различные насыщенные или ненасыщенные углеводородные радикалы с прямой, разветвленной или циклической
Этилацетат — петролейный эфир
Этанол †во
Изопропанол
Этилацетат †петролейный эфир
Этанол
То же
Петрол ейный э ф ир— этилацетат
Этилацетат †петролейный эфир
Диэтиловый эфир
Петролейный эфир— этилацетат
Этанол
Диэтиловый эфир
Этилацетат †петролейный эфир цепью, которые могут содержать в цепи один или два атома кислорода и/или быть замещены на оксигруппу, отличающийся тем, что эфиры илиден+кетокарбоновой кислоты общей формулы где R3 и R4 имеют указанные выше значения, в воде или инертном органическом растворителе с последующим выделением целевого продукта известными приемами.
