Способ получения 3-этил-5-метиловый эфир 2-[2-(n-фталимидо)- этоксиметил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5- пиридиндикарбоновой кислоты

 

Предложен способ получения 3-этил-5-метилового эфира 2-[2-(N-фталимидо)-этоксиметил] -4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридин-дикарбоновой кислоты формулы I путем взаимодействия 2-хлор-бензальдегида с этиловым эфиром 4-[2-(N-фталимидо)-этоксиацетоуксусной кислоты в растворителе-изопропиловом спирте с использованием катализатора-пиридина, пиперидина или их солей при температуре от 25^oС до 35^oС с получением бензилидинового производного этилового эфира 4-{2-(N-фталимидо)этокси]ацетоуксусной кислоты, который далее подвергают взаимодействию с метиламинокротонатом, добавляемым по частям, в уксусной кислоте при температуре от 35 до 55^oС с получением целевого продукта. 2 з.п. ф-лы, 1 ил.

Изобретение относится к способу получения 3- этил-5-метилового эфира 2-[2-(N-фталимидо)этоксиметил] -4-(2-хлорфенил) -1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридин-дикарбоновой кислоты формулы I.

Это соединение является промежуточным соединением для получения препарата, являющегося блокатором кальциевых каналов.

В заявке на Европейский патент ЕР 0089167 описано, что целевое соединение, а именно 3-этил-5-метиловый эфир 2-[2-(N- фталимидо)этоксиметил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5- пиридиндикарбоновой кислоты синтезируют по стандартной методике синтеза Hantzsch несимметричного дигидропиридина, в котором реакция включает одну стадию конденсации 2-хлор-бензальдегида, метиламинокротоната и 4-[2-(N-фталимидо)-аминоэтокси]- ацетоацетата.

В заявке на европейский патент ЕР 0599220В1, соответствующей патенту РФ 2105759, описано, что 1,4-дигидропиридины синтезируют по стандартной методике синтеза Hantzsch, в которой альдегид, дикарбониловый эфир и амин конденсируют вместе с получением желаемого 1,4-дигидропиридина.

Синтез Hantzsch представляет собой общепринятую стандартную методику, включающую одновременную конденсацию 3 различных классов соединений, а именно альдегида, кетоэфира и аминокротоната, с получением производных дигидропиридина, а также побочных продуктов, с получением липкой, смолистой массы, которую затем очищают в уксусной кислоте и метаноле в течение ночи. В целом процесс является достаточно сложным и занимает много времени. Также полный выход желаемого конечного продукта дигидропиридина является относительно низким.

Целью данного изобретения является получение целевого соединения, а именно 3-этил-5-метилового эфира 2-[2-(N- фталимидо)этоксиметил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5- пиридиндикарбоновой кислоты, простым, легко осуществимым способом.

Способ по изобретению заключается в том, что 2- хлорбензальдегид подвергают взаимодействию с этиловым эфиром 4-[2- (N-фталимидо)этокси]-ацетоуксусной кислоты в растворителе с использованием катализатора при температуре от 25^oC до 35^oC с получением бензилидинового производного этилового эфира 4-[2-(N- фталимидо)этокси]ацетоуксусной кислоты, который подвергают взаимодействию с метиламинокротонатом (МАК), добавляемым по частям, в уксусной кислоте при температуре от 35^oC до 55^oC с получением целевого соединения, Желательно использовать в качестве растворителя вторичный спирт, а именно изопропиловый спирт (ИПС), а в качестве катализатора - пиридин, пиперидин или их соли.

В данном изобретении представлен способ, в котором целевое соединение может быть получено без использования методики синтеза Hantzsch. Данный способ дает относительно больший выход, а также преодолевает недостатки, возникающие до настоящего времени при синтезе целевого соединения при помощи методики Hantzsch.

Таким образом, согласно способу данного изобретения желаемое соединение получают с относительно большим выходом.

Полный ход реакции показан на схеме, изображенной на чертеже.

Следующий пример иллюстрирует данное изобретение, не ограничивая его объем.

Пример 1 Стадия 1.

Получение бензилидинового производного этилового эфира 4-[2- (N-фталимидо)этокси]ацетоуксусной кислоты.

170 г этилового эфира 4-[2-(N- фталимидо)этокси]ацетоуксусной кислоты перемешивают в 600 мл ИПС при температуре 30^oC в течение 30 минут. Добавляют 73 г о- хлорбензальдегида и 7.5 г катализатора, такого как пиридин, пиперидин или их соли. Реакционную смесь перемешивают при температуре 25^oC в течение 2 часов и растворитель, то есть ИПС отгоняют при пониженном давлении с получением 210-230 г остатка, который может быть использован непосредственно без очистки для получения 3- этил-5-метилового эфира 2-[2-(N-фталимидо)этоксиметил]-4-(2- хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.

Стадия 2 Получение З-этил-5-метилового эфира 2-[2-(N- фталимидо)этоксиметил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5- пиридиндикарбоновой кислоты.

Смесь 230 г бензилидинового производного этилового эфира 4- [2-(N-фталимидо)этокси]ацетоуксусной кислоты в 400 мл ледяной уксусной кислоты перемешивают при температуре 35^oC. Добавляют 34.3 г метиламинокротоната (МАК) и смесь перемешивают в течение 20 минут при температуре 35^oC, затем добавляют вторую порцию 34.3 г метиламинокротоната (МАК) и смесь перемешивают в течение 20 минут при температуре 35^oC и далее добавляют третью порцию 34.3 г МАК при температуре 30-35^oC и смесь перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь дигерируют при температуре от 45^oC до 50^oC в течение 3 часов, охлаждают до 10^oC и выдерживают в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют, твердый продукт промывают 70 мл ледяной уксусной кислоты с последующим промыванием 2 х 50 мл метанола и полученный продукт сушат при температуре 60-70^oC в течение 8 часов. Выход составляет 135-140 г.

Формула изобретения

1. Способ получения 3-этил-5-метилового эфира 2-[2-(N-фталимидо)-этоксиметил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты формулы I отличающийся тем, что 2-хлорбензальдегид подвергают взаимодействию с этиловым эфиром 4-[N-фталимидо)этокси]ацетоуксусной кислоты в растворителе с использованием катализатора при температуре от 25 до 35^oC с получением бензилидинового производного этилового эфира 4-[2-(N-фталимидо)этокси]ацетоуксусной кислоты, который далее подвергают взаимодействию с метиламинокротонатом, добавляемым по частям, в уксусной кислоте при температуре от 35 до 55^oC с получением целевого соединения.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют вторичный спирт, а именно изопропиловый спирт.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют пиридин, пиперидин или их соли.

РИСУНКИ

Рисунок 1