Способ получения безилата амлодипина
Авторы патента:
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения безилата амлодипина-3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата, который может найти применение при профилактике и лечении гипертензии. Способ включает введение 2-[2-(N-тритиламино)этоксиметил] -4-(2-хлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6-метил-1,4-дигидропиридина в предварительно полученный при добавлении бензолсульфоновой кислоты к метанолу раствор, нагретый до 60-65°С, выдержанный в течение 15-30 мин и охлажденный до 45-50°С, последующее нагревание образующейся смеси с обратным холодильником до 60-65oС в течение 4-5 ч, охлаждение до -5 ... -10oC и выдерживание в течение 10-12 ч, фильтрацию образующейся реакционной смеси, отгонку растворителя в вакууме при 65-70°С, охлаждение смеси до 35-40°С, добавление изопропилового спирта, нагревание до 80-85°С, добавление деминерализованной воды, фильтрование, добавление петролейного эфира, охлаждение до 0-5°С, выдерживание в течение 1-1,5 ч, центрифугирование и промывку изопропиловым спиртом. Желательно фильтрование реакционной смеси осуществлять через фильтр Натше, а полученный сырой продукт прокручивают, просушивают, измельчают и просеивают. Способ является менее трудоемким и более экономически выгодным при сохранении всех фармацевтических свойств, присущих данному веществу. 2 з.п. ф-лы.
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения безилата амлодипина (3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4 -дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата), который обладает фармакологической активностью и может найти применение при профилактике и лечении гипертензии.
Известен способ получения производных 1,4-дигидропиридина (см. патент СССР N 1238730, 04.03.1983 г., М. кл. C 07 D 211/36; A 61 K 31/44), который заключается в том, что в производном 1,4-дигидропиридина общей формулы (1)
удаляют защитную группу. Возможно также алкилировать соответствующее производное соединением Hal CH2COO (C1-C4-алкил), где Hal - хлор или бром, или гидролизовать соответствующее производное или аминировать. Однако данные способы получения производных 1,4-дигидропиридина трудоемки и дорогостоящи. Требуются дефицитные материалы для воспроизведения способа. Известен способ получения бензолсульфонатной соли 3- этил-5-метилового эфира-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты (см. патент СССР 1498388, 03.04.1987, М.кл. C 07 D 211/90; А 61 К 31/454) из 3-этил-5-метилового эфира 2-(2-aминoэтoкcиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил- 1,4-дигидропиридин-3,5-карбоновой кислоты и раствора бензолсульфоновой кислоты или ее аммониевой соли в инертном растворителе, предпочтительно в этаноле, денатурированном метиловым спиртом. Полученная безилатная соль амлодипина характеризуется хорошей растворимостью, устойчивостью, негигроскопичностью и хорошей прессуемостью, что делает ее пригодной для приготовления фармацевтических форм выпуска амлодипина. Однако данный способ получения также дорогостоящий. Целью настоящего изобретения является разработка менее трудоемкого и менее дорогостоящего способа получения безилатной соли амлодипина при сохранении всех фармацевтических качеств, присущих данному веществу. Поставленная цель достигается тем, что способ получения бензолсульфонатной соли 3-этил-5-метилового эфира-2-(2- аминоэтоксиметил)-4-(хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты заключается в том, что осуществляют взаимодействие основания с бензолсульфоновой кислотой в присутствии инертного растворителя. Согласно изобретению, 2[2-(N-тритиламино)-этоксиметил] -4-(2-хлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6-метил-1,4-дигидропиридин подвергают взаимодействию с бензолсульфоновой кислотой в присутствии метанола. При этом раствор бензолсульфоновой кислоты и метанола нагревают до 60-65oC, выдерживают в течение 15-30 мин, охлаждают до 45-50oC. Затем 2-[2-(N-тритиламино)этоксиметил] -4-(2-хлорфенил) -3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6-метил-1,4-дигидропиридин вводят в раствор при температуре 45-50oC, смесь нагревают с обратным холодильником до 60-65oC в течение 4-5 ч, охлаждают до -5. ..10oC и выдерживают в течение 10-12 ч. Реакционную смесь фильтруют через фильтр Натше. Растворитель отгоняют из фильтрата при помощи вакуума при 65-70oC. Смесь охлаждают до 35-40oC. К смеси добавляют изопропиловый спирт и нагревают до 80-85oC. Потом добавляют деминерализованную воду и раствор фильтруют. К фильтрату добавляют петролейный эфир, охлаждают до 0-5oC и выдерживают в течение 1-1,5 ч. Затем смесь пропускают через центрифугу и промывают изопропиловым спиртом. Далее сырой материал прокручивают, просушивают, измельчают и просеивают. В результате получают безилат амлодипина фармацевтической чистоты. Таким образом, получение безилата амлодипина: 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата путем взаимодействия бензолсульфоновой кислоты с 2-[2-(N-тритиламино)этоксиметил] -4-(2-хлорфенил)- 3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6-метил-1,4-дигидропиридином в присутствии метанола позволяет удешевить стоимость полученного продукта, а следовательно и снизить стоимость лекарственной формы, что в свою очередь сделает данный медицинский препарат под названием "Стамло" более доступным для населения при сохранении всех фармакологических свойств безилатной соли амлодипина. Пример конкретного выполнения: Способ получения безилата амлодипина состоит из двух стадий. 1 стадия получения тритиламлодипина (основания) (см. схему I в конце описания). К органическому слою, содержащему этил-4-[2-(N-тритиламиноэтокси)] ацетоацетат в количестве 1300 л, добавляют 52,5 кг ортохлорбензальдегида, 3,6 кг пиперидина и 2,5/2,4 кг/л уксусной кислоты. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6-8 ч, удаляют воду из сепаратора и охлаждают до 30-35oC. К охлажденной смеси добавляют 300 л деминерализованной воды, перемешивают, отстаивают и отделяют органический слой. Затем смесь нагревают для перегонки и перегоняют при температуре ниже 100oC. Массу охлаждают до 30-35oC. К остатку добавляют 475/600 кг/л метанола и 70 кг метил-3-аминокротоната. Нагревают с обратным холодильником в течение 8-10 ч и перегоняют при температуре ниже 70oC при помощи вакуума. Массу охлаждают до 30-35oC. Затем добавляют 600 л бензола, 300 л деминерализованной воды, 7,20/6,25 кг/л соляной кислоты и перемешивают в течение 15-30 мин, оставляют на 5-10 мин и отделяют органический слой от водного слоя. При этом сначала к органическому слою добавляют 300 л деминерализованной воды, перемешивают 10-15 мин, отстаивают 10- 15 мин и отделяют нижний водный слой. Затем добавляют 300 л деминерализованной воды к органическому слою, перемешивают 10-15 мин, отстаивают 10-15 мин, отделяют нижний водный слой. Затем отгоняют бензол при температуре ниже 100oC при использовании вакуума. Охлаждают до 30-35oC. Остаток отгружают в контейнеры и используют на следующей стадии. 2 стадия получения непосредственно безилата амлодипина (см. схему II в конце описания). В реактор загружают 240 мг метанола и добавляют 40 кг бензолсульфоновой кислоты. Затем нагревают с обратным холодильником до 60-65oC и выдерживают ее в течение 15-30 мин. После полного растворения содержимое реактора охлаждают до 45-50oC. Затем в реактор загружают 50 кг тритиламлодипинового основания (2-[2-(N-тритиламино)этоксиметил]-4-(2-хлорфенил) -3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6-метил-1,4-дигидропиридина при температуру 45-50oC в течение 15-30 мин. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником при 60-65oC в течение 4-5 ч, затем охлаждают до -5...10oC и поддерживают эту температуру в течение 10-12 ч. Полученную реакционную смесь фильтруют через фильтр Натше. Фильтрат загружают в реактор и нагревают для дистилляции/перегонки и отгоняют метанол при 65-70oC. Отгоняют растворитель в вакууме. Смесь охлаждают до 35-40oC, добавляют 250 л изопропилового спирта и нагревают до 80-85oC. Затем добавляют 6 л деминерализованной воды до полного растворения и раствор фильтруют. К фильтрату добавляют 200 л петролейного эфира и охлаждают до 0-5oC и поддерживают температуру в течение 1-1,5 ч. Смесь пропускают через центрифугу и промывают охлажденным изопропиловым спиртом (50 л) и 4х50 л петролейного эфира. Сырой материал прокручивают в течение 1-1,5 ч и отгружают в HDPE контейнер. Затем сырой материал направляют на сушку в вакууме в течение 2-4 ч при циркуляции горячей воды и направляют образец на анализ для определения содержания воды. Затем материал охлаждают до 30-35oC и загружают в контейнер HDPE (DM-6DRY). Затем материал направляют на пульверизацию. После пульверизации материал направляют на просеивание. Полученный просеянный материал направляют на анализ. В результате получают безилат амлодипина фармацевтической чистоты. Выход полученного продукта 24,18 кг (55,58%). Стандартные пределы выхода: 52,0-57,0%.Формула изобретения
1. Способ получения безилата амлодипина(3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата), включающий введение 2-[2-(N-тритиламино)этоксиметил] -4-(2-хлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6-метил-1,4-дигидропиридина в предварительно полученный при добавлении бензолсульфоновой кислоты к метанолу раствор, нагретый до 60 - 65oС, выдержанный в течение 15 - 30 мин и охлажденный до 45 - 50oС, последующее нагревание образующейся смеси с обратным холодильником до 60 - 65oС в течение 4 - 5 ч, охлаждение до -5 ... -10°С и выдерживание в течение 10 - 12 ч, фильтрацию образующейся реакционной смеси, отгонку растворителя в вакууме при 65 - 70oС, охлаждение смеси до 35 - 40oС, добавление изопропилового спирта, нагревание до 80 - 85oС, добавление деминерализованной воды, фильтрование, добавление петролейного эфира, охлаждение до 0 - 5°С, выдерживание в течение 1 - 1,5 ч, центрифугирование и промывку изопропиловым спиртом. 2. Способ по п. 1, в котором реакционную смесь фильтруют через фильтр Натше. 3. Способ по п.1 или 2, в котором полученный сырой продукт прокручивают, просушивают, измельчают и просеивают.РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2
Похожие патенты:
Способ производства фелодипина // 2171251
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения фелодипина, который заключается в том, что метиловый эфир 2,3-дихлорбензилиденацетоуксусной кислоты подвергают взаимодействию с этиловым эфиром 3-аминокротоновой кислоты в кипящем спирте в присутствии пиридина в качестве катализатора, с последующей кристаллизацией полученного продукта из ацетона
Изобретение относится к новому способу получения безилата амлодипина формулы I, обладающему выраженными антигипертензивными и антиангинальными свойствами
Изобретение относится к способу получения 3- этил-5-метилового эфира 2-[2-(N-фталимидо)этоксиметил] -4-(2-хлорфенил) -1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридин-дикарбоновой кислоты формулы I
Изобретение относится к способам получения новых производных 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты в виде R-изомеров общей формулы I, где R1 и R3 одинаковые или различные и означают C1-C8-алкил, который может быть замещен C1-C6-алкоксилом или гидроксилом, R2 - фенил, который может быть замещен галогеном или цианогруппой
Изобретение относится к новым производным 1,4-дигидропиридина ф-лы (I), где R1 и R3 обозначают C1-C8-алкил, незамещенный или замещенный C1-C6-алкоксилом или гидроксилом, или C3-C7-циклоалкил, R2 обозначает замещенный фенил, причем заместитель выбирают из группы, включающей галоген, циано, этинил, трифторметокси, метил, метилтио, трифторметил или C1-C4-алкоксил
Изобретение относится к способу выделения R-(+)- и S-(-) -изомеров амлодипина из их смесей, заключающемуся во взаимодействии смеси изомеров с L- или D-винной кислотой в органическом растворителе, содержащем количество диметилсульфоксида (ДМСО), достаточное для осаждения соответственно ДМСО-сольвата соли L-винной кислоты и R-(+)-амлодипина или ДМСО-сольвата соли D-винной кислоты и S-(-)-амлодипина
Изобретение относится к новым химическим соединениям, имеющим ценные свойства, в частности к производным дигидропиридина общей формулы (I) где R1-арил с 6-10 атомами углерода, незамещенный или однократно-трехкратно замещенный одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу и трифторметилтиогруппу, или замещенный неразветвленным или разветвленным алкилом с 1-8 атомами углерода, который не замещен или замещен арилом с 6-10 атомами углерода, или замещенный неразветвленными или разветвленными алкоксигруппой или алкоксикарбонилом с 1-8 атомами углерода, карбоксигруппой, аминогруппой или группой формулы -NR4R5, в которой R4 и R5 одинаковы или различны и означают атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, фенил или бензил, или тиенил, R2 атом водорода или циклоалкил с 5-8 атомами углерода или неразветвленные или разветвленные алкил, алкенил, алкадиенил, или алкинил с 1-10 атомами углерода, незамещенные или однократно или двукратно замещенные одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, карбоксигруппу, цианогруппу и нитрогруппу, или неразветвленными или разветвленными алкилтиогруппой, алкоксигруппой, алкоксикарбонилом, ацилом или ацилоксигруппой с 1-8 атомами углерода, или циклоалкилом с 3-8 атомами углерода, феноксигруппой или фенилом, причем последние не замещены или однократно, или двукратно замещены одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей атом галогена, неразветвленный или разветвленный алкил и алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, или замещенные группой -NR4R5, в которой R4 и R5 имеют вышеуказанные значения, R3 атом водорода или неразветвленный, или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, смеси их изомеров или их индивидуальным изомерам и их солям, преимущественно их физиологически переносимым солям
Изобретение относится к улучшенному способу получения амлодипин бензолсульфоната формулы I, которое используется для приготовления лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью кальциевых каналов, и используемого при лечении гипертензии, коронарных нарушений, включая стенокардию Принцметала и другие заболевания системы кровообращения
Производные 2-(иминометил)аминофенила, способы их получения, соединения, фармацевтическая композиция // 2202543
Изобретение относится к 2-(иминометил)аминофенильным производным общей формулы I, где А ароматический остаток формулы Ia, R1 и R2 независимо Н, галоген, ОН, линейный или разветвленный С1-С6 алкил, линейный или разветвленный С1-С6 алкоксил, R3 -Н, линейный или разветвленный С1-С6 алкил, или -COR4, где R4 -С1-С6 алкил или остаток Iв, в линейный или разветвленный С1-С6 алкил или пятичленный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбираемых из О, S, N, и в частности: тиофен, фуран, пиррол или тиазол, атомы углерода которых незамещены или замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из линейного или разветвленного С1-С6 алкила, С1-С6 алкоксила или галогена; Х-СО-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=,-CO- или связь, причем X' означает -(СН2)n-, где n = 0-6; Y означает -Y'-, -Y'-NH-CO-, -CO-Y', Y'-CO-, -N(R3)-Y'-, -Y-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -Y'-O-, -Y'-O-Y', - или связь, причем Y' означает -(СН2)n-, где n = 0-6; Неt-пиррол, пирролидин, фуран, тиофен, имидазол, имидазолин, оксазол, изоксазол, оксазолин, изоксазолин, тиазол, тиазолин, тиазолидин, тиазолидинон, азетидин, пиперидин, имидазолидиндион, имидазолидинон
Изобретение относится к способу получения производных 1,4-дигидропиридина ф-лы (I), где R1 - водород; R2, R3 и R5 обозначают (С1-С5)алкокси-С(= O)-; R4 - фенил или замещенный галогеном фенил, R6 - гетероциклическое кольцо, содержащее до 2-х гетероатомов, выбранных из серы и азота; Y - метилен
Изобретение относится к органической химии и может найти применение в медицине
Изобретение относится к новому соединению – камзилату амлодипина формулы (I) Соединение формулы (I) получают обработкой амлодипина камфорсульфокислотой в органическом растворителе
Амлодипина гентизат и способ его получения // 2330843
Изобретение относится к кислотной соли амлодипина гентизату формулы 1 Изобретение также относится к способу получения амлодипина гентизата формулы 1 и к фармацевтической композиции
Изобретение относится к способу получения оптически чистого сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина, включающий стадии обработки (R,S)-амлодипина основания L-винной кислотой в присутствии диметилформамида и сорастворителя
Способ оптического разделения амлодипина // 2394026
Изобретение относится к способу получения оптически активного амлодипина путем оптического разделения (R,S)-амлодипинов, при котором (R,S)-амлодипин подвергают взаимодействию с оптически активной O,O'-дибензоил-винной кислотой в изопропанольном растворителе с получением оптически активной соли амлодипин-геми-дибензоил-L-тартрата или ее сольвата, и обрабатывают оптически активную соль амлодипин-геми-дибензоил-L-тартрата или ее сольват основанием с получением оптически активного амлодипина
