Способ получения производных 1,4-дигидропиридина

О П И СА Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

354654

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 16.XI1.1970 (№ 1499481/23-4) М. Кл. С 07d 29/40

Приоритет 17.XII.1969, № P 1963188.0, ФРГ

Комитет оо делам изооретеииЙ и открытиЙ при Совете Мики трое

СССР

УДК 547,822.1.07 (088.8) Опубликовано 09.Х.1972. Бюллетень № 30

Дата опубликования описания 21.XI.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Фридрих Боссерт и Вульф Фатер (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Фарбенфабрикен Байер АГ» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1 4-ДИГИДРОПИPИДИНА!!

В,ОО (. 00 8, R, 1

Предлагается способ получения новых соединений, которые могут найти применение в фармакологической практике.

Использование известной в органической химии реакции взаимодействия эфира !3-кетокислоты, альдегида и аммиака в среде органического растворителя (синтез производных 1,4дигидропиридина по Ганчу) применительно к цианобензальдегиду и его производным позволяет получить новые производные 1,4-дигидропиридина, которые являются ценными продуктами, обладающими высокой физиологической активностью.

Предлагаемый способ получения производных 1,4-дигидропиридина об.цей формуль где R — водород, алкил, замещенный в фенильном ядре бензил;

I< > — ал кил;

Кз — разветвленный, неразветвленный или циклический алкил, которы|t vowel obtTb насыщеннымм или енасыгцепным и который мо2 жет быть прерван в цепи 1 — 2 атомами кислорода и замещен гидроксигруппой;

Кз — замещенный нитриловой группой арил, который дополнительно может быть замещен

5 нитрогруппой или атомом галоида, заключается в том, что амин общей формулы R — NH2, где R имеет указанные значения, или его соль подвергают взаимодействию со сложным эфиром ациловой жирной кислоты

10 общей формулы R> — С вЂ” СН вЂ” COORS, где R> и R имеют указанные значения, и альдегидом

15 общей формулы R;,— СНО, где R> имеет указанные значения, в среде органического растворителя, например спирта, пиридина, диоксана, при температуре кипения реакционной массы или при 90 — 100 С в случае использо-, 20 вания высококипящих растворителей с последующим выделением целевого проду кта известным способом, Пример 1 Диметиловый эфир 2,6-диметил-4- (4 -цианофенил) - 1,4 - дигидропиридин25 3,5-дикарбоновой кислоты.

После многочасового кипячения раствора

10 г 4-цианобензальдегида, 16 с.и метилового эфира ацетоуксусной кислоты и 6 си аммиака в 100 сн метанола получают 18 г желтых

30 кристаллов, т. пл. 228 C (метанол).

354654

Предмет изобретения

COuil, 25

Составитель С. Дашкевич

Редактор О. Кузнецова Техред Т. Курилко Корректор С. Сатагулова

Заказ 3775/15 Изд. № 1514 Тираж 406 Подписное

ДНИИПИ Комитета по делам изобретений н открытий прп Совете Министров СССР

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4(5

Типография, пр. Сапунова, 2

Таким же образом получают: диэтиловый эфир 2,б-диметил-4- (3 -цианофенил)-1,4-дигидропиридин - 3,5 — дикарбоновой кислоты, т. пл. 152 — 154 С; диметиловый эфир 2,б-диметил-4- (3 -циано4 -хлорфенил)-1,4-дигидропиридин-3,5 - дикарбоновой кислоты, т. пл. 167 С; диизопропиловый эфир 2,6-диметил-4-(3 -цианофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5 дикарбоновой кислоты, т. пл. 118 С; диаллиловый эфир 2,6-диметил-4- (3 -цианофенил) -1,4-дигидропиридин-3,5 - дикарбоновой кислоты, т, пл. 171 С; диметиловый эфир 4- (2 -цианофенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-дикарбоновой кислоты, т. пл. 203 С; диэтиловый эфир 4-- (2 -цианофенил) -2,б-диметил-1,4-дигидропиридин-дикарбоновой кислоты, т. пл. 187 С.

Пример 2. Диэтиловый эфир 1,2,6-триметил-4- (3 -цианофенил) - 1,4 - дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты.

10 г З-цианобензальдегида, 20 см этилового эфира ацетоуксусной кислоты и б г метиламин-хлоргидрата нагревают в 40 см пиридина в течение 1 час приблизительно до 90 С.

После выливания в воду кристаллы отсасывают и перекристаллизовывают из 20 см метанола. Получают 17 г белых кристаллов, т, пл.

109 С.

Таким же образом получают: диметиловый эфир 1,2,6-триметил-4- (2 -цианофенил) -1,4-дигидропиридин-3,5 - дикарбоновой кислоты, т. пл. 226 С; ди- (P-пропоксиэтиловый, эфир) -1,2,6-триметил-4- (3 цианофенил) - 1,4 - дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 106 С; диаллиловый эфир 1,2,6-триметил-4- (3 -циано-4 хлорфенил) -1,4-дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 115 С; диэтиловый эфир 1 - метил-2,6-диэтил-4- (3 циано-4 -хлорфенил) -1,4-дигидропиридин - 3,5дикарбоновой кислоты, т. пл. 85 С;

Диэтиловый эфир 1,2,6-триметил-4-(2 -цианофенил) -1,4-дигидропиридин-3,5 - дикарбоновой кислоты, т. пл. 160 С; диизопропиловый эфир 1,2,6-триметил-4- (2 цианофенил) -1,4- дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты, т. п. 124 С; диаллиловый эфир 1,2,6- триметил-4-(2 -цианофенил) -1,4-дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 108 С;, диметиловый эфир 1,2,6-три метил-4- (3 -нитро-4 -цианофенил) - 1,4-дигидропиридин - 3,5дикарбоновой кислоты, т, пл, 152 С; дифурфуриловый эфир 1,2,6-триметил-4- (3 цианофенил)-1,4-дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 84 С; дипропаргиловый эфир 1,2,б-триметил-4- (3 циано-4 -хлорфенил)-1,4 — дигидропиридин-3,55 дикарбоновой кислоты, т. пл. 107 С.

Пример 3, Ди-н-бутиловый эфир N-бензил-2,6-диметил-4- (4 -цианофенил) — 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты.

5 г 4-цианобензальдегида с 20 см н-бути10 лового эфира ацетоуксусной кислоты и 5 см бензиламина нагревают в 30 см пиридина в течение 3 час до 90 — 100 С, выливают в ледяную воду, отсасывают и получают из метанола 10 г желто-белых кристаллов, т. пл. 116 С.

1. Способ получения производных 1,4-дигидропиридина общей формулы

Rü где R — водород, алкил, замещенный в фенильном ядре бензил;

30 К, — алкил;

Кз — разветвленный, неразветвленный или циклический алкил, который может быть насыщенным или ненасыщенным и который может быть прерван в цепи 1 — 2 атомами кислорода и замещен гидроксигруппой;

R3 — замещенный нитриловой группой арил, который дополнительно может быть замещен нитрогруппой или атомом галоида, отличающийся тем, что амин общей формулы R — МН, 40 где К имеет указанные значения, или его соль подвергают взаимодействию со сложным эфиром ациловой жирной кислоты общей формулы К вЂ” С вЂ” СНз — СООКз, где К и К имеют

11

45 О указанные значения, и альдетидом общей формулы R3 — СНО, где Кз имеет указанные значения, в среде органического растворителя, 50 например спирта, пиридина, диоксана, с последующим выделением целевого продукта известным способом.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре кипения реак55 ционной массы или при 90 — 100 С в случае использования высококипящих растворителей,