Способ получения производных пиримидина
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ
< >4275И
Союз Соиетских
Социалистических
Республик (61) Зависимый от патепта— (22) Заявлено 07.10.66 (21) 1225301/1335465/23-4 (32) Приоритет 22.10.65 (31) 14630/65 (51) М. 1 л. С 07d 51/36 .07 (088.8) Государствениый комитет
Совета 14ииистров СССР по делам изобретений и открытий (33) Швейцария
Опубликовано 05.05.74. Бюллетень ¹ 17
Дата опубликования описания 16.12.74 (53) УДК 547.853.3. .07 (88.8) (72) Автор изобретения
Иностранец
Эрнст Швайцер (ФРГ) (71) Заявитель
Иностранная фирма
«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ПИРИМИДИНА х Б
Rb 1 Ra
/
К2 М R с 8.1 где R —
Кз и
Alk u
Изобретение относится к способу получения новой группы производных N, X -ди-(пнримидил-4-аминоалкил) -пиперазннов, имеющих по крайней мере в одном из пиримидиновых колец в положении 2,6 свободную или замещенную аминогруппу, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности.
Предлагаемый способ получения производных пиримидина общей формулы б
Вв-N — ЛЖ вЂ” N,N-A1k — М вЂ” R g
Rq R (Rq)„N
R/ — первичная, вторичная или третичная аминогруппа;
R — алкил, алкенил, алкоксиалкил, алкокси- или алкенилоксигруппа, галоген, меркаптогруппа или первичная, вторичная нлп третичная аминогруппа;
Йз — водород, галоген или алкил;
Ай — C> — Cs-алкилены, разделяющие связанные е ними атомы азота;
R4 — водород или алкил; п — 1,2,3или4;
Rs u R.-. — водород, алкил или аралкил, состоит в том, что соединение общей формулы
5 б
R — Х вЂ” A 1 k — Х Й вЂ” А1К вЂ” hi — R в
Rв (R )„
Л где Я„и R — галоген, свободная или сложноэтерифицированная меркаптогруппа;
Rs u Ri имеют те же значения, что Яг и
15 Я
Йг, а также галоген, свободная или этерифицированная меркаптогруппа;
Rs. 1з R4, Rs, Р и л имеют указанные выше значения, обрабатывают аммиаком, первичным или вторичным амином с последующим выделением целевых продуктов известными приемами в виде основания или соли.
Пример 1. 5,6 г N, N -ди-(у-(2-метил-6хлорпиримидил-4-амино) -пропил) - пиперазина нагревают 4 час при 190 С с 50 лл морфоли-на, обрабатывают осадок 2 н. едким натром, полученный ч, Х -ди-(у- (2-метил-6-морфолпнопиримидил-4-амино) -пропил)-пиперазин отсасывают на нутч-фильтре .и перекристаллизовывают из диметилформамида. Т. пл. 178—
30 180 С.
427513
РаствориТ.. С т. пл., перекри,сталлиза кпи найдено вычислено
Соединено. е
С 11
8,90 27,20
8,86 31,46
8,52 33,74
8,40 27,90
7,81 22,43
8,10 33,65
8,58 31,34
64,04 8,80
59,70 8,65
57,95 8,27
57,34 8,42
46,76 7,52
5795 8,27
63,8
27,16
Метанолвода
146 — 148
204 — 206
200 †2
1T8 — 182
59,78
31,65
57,79
33,79
Метанол
56,80
27,87
46,52
22,72
Этанол
) 300
57,55
33,79
225 †2
117 †!20
110 †1
170 †1
136 †1
175 †1
59,23
31,65
Метаноч 5970 8 65
Метанолвода
То же
Метанолвода
206 — 209
Этанол
Для получения исходного вещества 20 г
N, N -ди-у-аминолролиллилеразлна и 28 .1тл триэтиламина растворяют в 60 ял метанола, прибавляют при 60 С ло каплям раствор 2метил-4,6-дихлорпиримидина, нагревают 8 час с ооратным холодильником, отгоняют метанол и обрабатывают остаток 2 н, едким натром.
Полученный К, N -ди-(у- (2-метил-6-хлорлиримидил-4-амино) -пропил)-лнлеразин отсасывают на нутч-фильтре и перекристаллизовывают из смеси метанол — вода. Т. пл. 157 — 160 С.
Л р и м е р 2. Аналогично примеру ) при использовании N-метилпиперазина получают
N, N -ди- (у-(2-метил-6- (метил пилеразино) -пиримидил-4-амино)-пролил,-пиперазин, т. пл.
68 — 70 С (метано т — вода) .
Пример 3. Как в примере 1, исходя из пиперидина или пирролидина, получают после лерекристаллизации из длметилформамида
N, N -ди-(у- (2-метил-6-пилерндинолиримидил4-амино) -пропил-пиперазил, т. лл. 154 — 156 С, или iV, N -ди-(-у- (2-метил-6-лирролидинолиримидил-4-амино) -пролил)-лплеразин, т. пл. 145—
147 С.
П р им е р 4. 19,6 г N, N -ди-(у-(2,5,6-трихлорпиримидил-4-амило) -пропил) - пиперазина нагревают в автоклаве с 200 .ял насыщенного .метанольного раствора диметиламина в тече,ние 8 час при 120 С, метанол отгоняют, остаток оорабатывают водой, выпавший гексахлоргидрат N, N -gz- { у-(2,6-ди- (диметиламино) -5-хлорлиримидил-4-асмино)-пропил,) -пиперазина отсасывают на путч-фильтре и перекристаллизовывают из димегилформ амида.
Т. пл, 253 — 255 С.
N, N -Ди-(у-(2,6-диметилпиримидил-4-амино)пропил)-пиперазин
N, N -Ди-(у-(2-метил-6-метиламинопиримидил4-амино-пропил)-пиперазин
N, N -Ди (y- (2-метил-6-а мпи оп ирим идил-4-амино) -oponHn)-пиперазин
N, N -Ди-(y- (2-метокси метил-6- метила м и нониримидил-4-амино)-прони I)-пиперазии
Тетрагидрохлорид N, й1 -Ди-(y-(2-диметиламино-6-метилпирим идил-4-амнно) -пропил)-пиперазнна
N, N -Дн-(Р-(2-метил-6-мети чаминопнримидил4-амнно) -этил)-пиперазин
N, N -Ди-(в-(2-метил-6-диметила мииопиримиднл-4-акино) -этил)-пиперазин
N, М -Ди-(d -(2-метил-6-днметиламииопиримидил4-амино) -бутил)-пиперазнн
N, N -Ди-(у-(2-метил-6-метиламинопирпмндил4-амино) -пропил)-2,5-диметилпнперазин
М, И -Ди-(у- (2-метил-6-диметнламипопиримиднн-4-амино)-пропил)-2,5-диметилпиперазин
И, И -Ди-(у-(2-метил-6-днметиламинопиримидин-4-амино) -диметилпропил)-пиперазин
Тетрагидрохлорид N, N -Ди-(а-(2-метил-6-диметиламинопиримидил-4-амнно) -пентил)-пиперазина
Для получения исходного продукта 43,6 г
2,4,5,6-тетрахлорпиримидина растворяют в
300 лд этанола и лри комнатной температуре прибавляют ло каплям раствор 20 г N, N -дну-аминолропилпиперазина в 100 .нл этанола, перемешивают 2 час, отсасывают N, М -,ди-(у(2,5,6-трихлорпиримидил-4-ачмино) - пропил)— пилеразин на путч-фильтре и перекрпсталлизовывают из диметилформамида. ) . пл. 280 С (разл.), {Пример 5. Как в примере 4, но используя морфолия, получают Х, N -ди-(у-(2,6-диморфолино-5-хлорпиримидил-4-амино) - пропил)-липеразип, т. пл. 207 — 210 С (метанол).
15 Пример 6. Смесь 7,9 г N, N -ди-(P-(2-»етил-6-хлорлиримидил-4-амина) -эгил) - пиперазина и 40 мл N-метилпиперазина нагревают
4 час в автоклаве при 180 С, отгоняют избыток N-метиллиперазина, растворяют остаток в воде, добавляют 2 н. едкий натр и выделяют
N -ди- (P-(2-метил-6-мегиллиперазинопиримидил-4-амино)-этпл1-пиперазин. Т. пл. 168—
170 С.
Для синтеза исходного продукта 17,29 г
N, N -ди-)з-аминоэтиллилеразина и 28 знг триэтиламина растворяют в 60 мл метанола, прикалывают лри 60 С раствор 32,6 г 2-метил4,6-дихлорпиримидина в 80 нл метанола, нагревают 8 час .с обратным холодильником, отгоняют метанол и растворяют остаток в 200,ял этанола. После обработки активированным углем, отсасывания горячего фильтрата, смешивания его с горячей водой при охлаждении выкристаллизовывается N, N -ди-(р-(2-метил35 6-хлорпиримидил-4-амино)-пиперазин. Т. пл.
166 — 169 С.
427513
Предмет изобретения
А1 1 — — Р
15.1. р
Составитель Л. Малышева
Техред Т. Курилко
Редактор Т. Шарганова
Корректор В. Гутман
Заказ 1685/539 Изд. № 841 Тираж 506 Подписиос
Ц11ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, Ж-35, Раушская наб. д. 4/5
Тип. Харьк. фнл, пред. сПатентэ
Пример 7. Аналогично примеру 6 при использовании морфолина получают N, N -ди1р- (2-метил-6-морфолинопиримидил-4-амино) этил)-пиперазин, который перекристаллизовывают из диметилформамида, т. пл. 227 — 229 С. (Подобным образом получают соединения, перечисленные в таблице.
Способ получения производнык пиримидина общей формулы
I Ëe К1 — Я вЂ” первичная, вторичная или третичная аминогруппа;
Rq — Я вЂ” алкил, алкенил, алкоксиалкил, алкокси- или алкенилоксигруппа, галоген, меркаптогруппа или первичная, вторичная или третичная аминогруппа;
Кз и Кз — водород, галоген или алкил;
Alk u Alk — С вЂ” Св-алкилены, которые разделяют связанные с ними атомы азота;
R4 — водород или алкил; п — 1,2,3 или 4;
Кв и R — водород, алкил или аралкил, отличающийся тем, что соединение общей
1О формулы
1 где R, и Б„— галоген, свободная пли сложноэтерифицированная меркаптогруппа;
Яь и R> имеют те же значения, что и радикалы R, и Rq, а также галоген, свободная или этерифицированная меркаптогруппа; R3, Рз К Кв 5 и а имеют указанн te выше значения, обрабатывают аммиаком, первичным или вторичным амином с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли известными приемами.
