Патент ссср 367603

O П И С А Н И Е 367603

ИЗОЬЕЕТ ЕНИЯ

CoNs Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 23.1 V.1970 (№ 1428801/23-4)

Приоритет 23.IV.1969, ¹ С1-883, ВНР

М. Кл. С 074 51/44

Кааитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 23.1 1973. Бюллетень № 8

УДК 547.862.70(088.8) Дата опубликования описания 16.111.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Габор Коваш, Золтан Мешарош, Петер Шентмиклоши, Януш Боднар, Атостон Давид и Габор Хорват (Венгерская Народная Республика) Иностранное предприятие

«Хиноин Гиогишер Еш Вегьешети Термекек Гьяра» (Венгерская Народная Республика) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х СУЛЪФАМИДА

Б0 NH H et — CH5

R — HN—

10 где Het имеет вышеуказанные значения, 15 R — группа низшего алканоила, подвергают реакции конденсации с 5-нитро-2-фурфуролом, или с соединением, из которого может быть образован 5-нитро-2-фурфурол, и, в случае необходимости, с последующим гидролизом полученного продукта конденсации и выделением известными приемами целевого продукта в свободном виде или в виде его соли.

В качестве исходных веществ формулы II пред почитают использовать следующие соеди25 нения

2 - (и — Ацетамидобензолсульфамидо) -4,6-диметилпиримидин;

50з NH — Hel — СН = СН !

ХОа

R — HN

Изобретение относится к обла|сти получения

HQBbIx соединений — сульфамидов, которые обладают улучшенными свойсввами, по сравнению с соединениями подобного действия, и могут найти применение в медицине в а<ачесвве фармацевтических препаратов.

Предлагаемый способ получения новых сульфамидов основан на конденсации альдегида с соединением, имеющим активные метильные группы в а- или у-положении по отношению к атому азота или другому гетероатому гетероароматического кольца.

Предложен способ получения производных сульфамида общей формулы 1 и их солей, где R — атом водорода или ацильная гру ппа, Het — пяти- или шестичленный моноцикличеокий азотсодержащий гетерациклический радикал, который может быть замещен одной или нескОлькими алкильными гру ппами, заключающийся iB том, что coåäèíåние общей формулы II

М7603

2 - (n-ацетамидобензолсульфамидо) -4-метилпиримидин;

2 - (n- ацетамидобензолсульфамидо)-4,б-диметилпиримидин;

2- (а - ацетамидобензолсульфамидо) -4 - »етилпиримидин.

Следует отметить, что в случае производных пиримидина формул I u II положения 4 и б являются эквивалентными.

5-нитро-2-фурфурол может использоваться также в форме его производного, способного к образованию 5-нитро-2-фурфурола в процессе реакции. В качестве производных данного типа предпочитают использовать ацетали (в частности, диметил- или диэтилацеталь).

Реакция конденсации между соединениями формулы II 5-нитро-2-фурфуролом может протекать преимущественно в среде органического растворителя, желательно в присутствии катализатора. В качестве реакционной среды и катализатора можно использовать неорганические кислоты (например, галоидводородные, такие как соляная, либо серная, фосфорная), или низшие алифатические карбоновые кислоты (например, уксусная), либо кислоты

Льюиса (преимущественно, хлористый цинк), Реакцию про|водят в смеси уксусной кислоты и ангидрида уксусной кислоты. Для того чтобы избежать образования производных дивинила, желательно, чтобы реакция протекала при температуре примерно 100 С. Продолжительность реакции зависит от температуры и используемых в данной реакции веществ.

В случае, когда реакция протекает при температуре примерно 100 С, вполне достаточной является продолжительность реакции примерно от 10 до 15 час. Лльдегид и соединение формулы II используют преимущественно в равномолярных количествах, однако 5-нитро-2-фурфурол можно также использовать в избыточном количестве.

Соединения формулы I получают в случае, когда R представляет собой ацил. Соединения можно гидролизовать, в результате получают соответствующие аминопроизводные формулы 1, где К представляет собой атом водорода.

Гидролиз осуществляют в кислой среде.

В качестве гидролизующего агента можно иcпользовать неорганичеакие кислоты (например, соляную, бромистоводородную, серную), либо смесь органических кислот (например, низших алифатических карбоновых кислот, таких как уксусная), образуемых вместе с неорганическими кислотами. Гидролиз может протекать в водной среде или в присутствии органического растворителя (например, диметилформамида, диоксана). желательно осуществлять гидролиз при повышенной температуре, особенно при температуре кипения реакционной смеси. Установлено, что наиболее уопешным является гидролиз, проводимый при агомощи смеси соляной и укусу спой кислот, 5

Зо

Пример 1. Смесь 16 г (0,05 моль) 2-(иацетамидобензолсульфамидо) - 4,6-диметилпиридина (т. пл. 240 — 241 С), 10 мл уксусной кислоты, 40 мл ангидрида уксусной кислоты и 7,5 г (0,052 моль) 5-нитро-2-фурфурола нагревают до температуры 100 С и поддерживают температуру такой в течение 12 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Осажденные кристаллы отфильтровывают отсасыванием, промывают до нейтрального состояния водой, покры вают

9бо/о-ным этаполом и сушат. Таким образом получают 15,5 г 2- (гг-ацетамидобензолсульфамидо) - 4 - метил-б- (р- (5-нитро - 2 - фурил) -винил)-пиримидина; т. пл, 227 — 230 С. Выход продукта 70 ого.

После перекристаллизации из уксусной кислоты этот продукт имеет т. пл. 229 †2 С.

Найдено, /о. С 51,85; Н 4,06; М 15,60.

Вычислено, /О. С 51,5; Н 3,84; N 15,8.

Пример 2. 10 г (0,022 моль) 2- (n-ацетамидобензолсульфамидо) - 4 - метил — б - (р - 5нитро-2-фурил) -винил)-пиримидина (соединение, полученное в соответствии с примером 1, может использоваться без перекристаллизации) нагревают при одновременном стекании флегмы в 39 лгл 15О/о-ной соляной кислоты до тех пор, пока твердое вещество не растворится; для этого требуется примерно 1,5 час. Реакционную смесь фильтруют и нейтрализуют насыщенным раствором карбоната натрия.

Осажденные кристаллы отфильтровы1вают, промывают водой, покрывают 96 /О-ным этанолом и высушивают. Получаемый продукт перекристаллизовывают из диметилформамида.

Таким образом получают 4,9 г 2-(n-аминобензолсульфамидо) -4-метил — б — (Р - (5 - нитро - 2фурил) -винил) -пиримидина; т. пл. этого продукта выше 280 С.

Найдено, о/О. .С 50,62; Н 3,96; N 17,40.

Вычислено, /о. .С 50,8; Н 3,87; N 17,4.

Пример 3. Смесь 10 г (0,022 моль) 2- (пацетамидобензолсульфамидо) — 4 - метил-б- (р(5-нитро-2-фурил) -,винил)-пиримидина, 50.мл

90 /о-ной уксусной кислоты и 10 мл концентрированой соляной кислоты нагревают при одновременном стекании флегмы в течение 1,5 час.

Реакционную смесь фильтруют, фильтр ат нейтрализуют путем добавления насыщенного раствора карбоната натрия, осажденные кристаллы отфильтровывают отсасыванием, высуши вагот и перекристаллизовывают из диметилформамида. Таким образом получают 6 г

2- (гг-аминобензолсульфамидо) — 4-метил-6- (р(5-нитро-2-фурил) -винил) -пиримидина.

Найдено, О/О. С 51,0; Н 3,7; N 17,1.

Пример 4. Смесь 2 г (0,045 моль) 2-(пацетамидобензолсульфамидо) - 4 - метил-6- (Р(5-нитро-2-фурил) -винил) -пиримидина, 40 мл

96 /о-ного этанола и 2 мл этанола, содержащего соляную кислоту, нагревают при одновременном стекании флегмы в течение 10 мин.

Реакционную смесь выпаривают и выкристаллизовывается осадок. Осажденные кристаллы

36760,3

-" г NH — Н е1 — СН >

R — HN

Предмет изобретения

39, — NH — Не1 — CH= CH

1 о

УО3

R Н14

Составитель Т. Архипова

Редактор Л. Герасимова

Корректоры: Л. Царькова и А. Степанова

Техред Л. Грачева

Заказ 529/IS Изд. № П43 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 отфильтровывают, промывают до нейтрального состояния водой, покрывают этанолом, и отфильтровывают путем отсасывания, Таким образом .получаются 1,8 г 2-(n-аминобензоилсульфамидо) -1-метил-6- (р — (5 - нитро-2-фурил) -винил) -пиримидингидрохлорида. Выход этого продукта составляет 85%; т. пл. выше

280 С.

Найдено, %: С 46,87; Н 3,82; Х 8,23.

Вычислено, %: С 46,6; Н 3,71; N 8,1.

1. Способ получения производных сульфамида общей формулы 1 или их солей, где R означает атом водорода или ацильную группу, Het — пяти- или шестичленный моноциклический азотсодержащий гетероциклический радикал, который может быть замещен одной или несколькими алкильными группами, отличающийся тем, что соединение общей формулы II где Het имеет вышеуказанные значения, R — группа низшего алканоила, подвергают реакции конденсации с 5-нитро-2-фурфуролом, или с соединением, из которого может быть получен 5-нитро-2-фурфурол с последующим, в случае необходимости, гидролизом, выделением целевого продукта известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии катализатора в среде органического растворителя.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что преимущественно в качестве органического растворителя и катализатора используют смесь уксусной кислоты и ангидрида уксусной кислоты.

4. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре примерно 100 С.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидролиз соединения формулы I, где R— ацильная группа, проводят в водной среде или в присутствии органического растворителя.

6. Способ,по пп. 1, 5, от.гичающийая тем, что в качестве гидролнзующего агента применяют неорганические кислоты, как соляная, серная или смесь органических и неорганических кислот, например соляной и уксусной.