Способ получения сульфонамидопиримидинов

 

ОП A.

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ЛАТЕ ИТУ

Зависимый от патента ¹

Заявлено ЗО.Х! !.1968 (№ 1292821/31-16/

/1494328/23-4 ) Приоритет 30.XII.1967, № P 1695855.7, ФРГ

М. Кл. С 07d 51/44

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 27.!Х.1973, Бюллетень ¹ 38

УДК 547.853.7.07 (088.8) Дата опубликования описания 14Х.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Клаус Гутше и Эберхард Шредер (Федеративная Республика Гермашш) Иностранная фирма

«Шеринг АГ» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФОНАМИДОПИРИМИДИ НОВ

15 о= сн. сн — w — R"

О=СН

Изобретение относится к области получения новых сульфонамидов, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагается основанный на известной реакции способ получения сульфонамидопиримидинов общей формулы 1

Ъ -Л--лт-С->--Х So -m. 4 л -т

| — 1|—

Ъ Х где Х и % одинаковы или различны и представляют собой атомы кислорода или атомы серы или простые связи, Y — остаток низшего алкила, R, R, R" одинаковы или различны и представляют собой атомы водорода, галоиды, низшие алкилы, низшие алкоксилы, низшие алкеноксилы, бензилоксилы, цикл оал килы с 5 — 6 углеродными атомами, низшие алкилмеркапто-, алкилсульфинил- или алкилсульфонилгруппы, фенил, низшие ацилоксигруппы, низшие ацильные группы, бензоилоксигруппы, бензоил, трифторметил, нитрил, нитрогруппы, низшие ациламидогруппы или амидокарбонильные группы.

2 — водород илн низший алкил, R" — остаток углеводорода с 1 — 8 углеродными атомами, который может быть циклическим и/или может быть прерван одним или не5 сколькими атомами кислорода, либо фенильное кольцо, замещенное галогеном, алкоксигруппой или алкилмеркаптогруппой, Л вЂ” моно- илп бнцнклнческий остаток арила, гетероцнклическое кольцо или аралифатп10 ческий остаток.

Способ получения сульфонамидопнрнмидннов общей формулы 1, заключается в том, что соединения общеи формулы II где R, R, R". Л, Z, Y и Х имеют указанные

20 значения, подвергают конденсации с замещенным малоновым днальдегндом общей формулы где Ж и Г" имеют указанные значения, в котором альдеп|дные группы также могут быть функционально перегруппнрованы, с последу399132 ющим выделением UcJlcnûx сосдинс1шй известным способом в свободном виде или в виде солей.

Прнмснсш!ый малоновый днальдсгид может быть получен, например, если в соединение общей формулы

Л вЂ” О

CH — СН, — W — R", Л вЂ” О

1де W и 1х" имеют указанные значения, а А является остатком низшего или среднего алкила, введены остатки формила но методу

JSI1J1ncIlaIlepa. 11олучсш!ыс таким способом

II jJ ОДУ кты 1 ОнДс!!СИР Уют с соотв с l с !ВУIО Щн M 15 производным гуа!шдина осз предварительного зыделснllя продукта.

11 ример l. 40 г 2,6-дихлоранилида 4- (гу 1нид!н!Су льфош!л -фснилуксусной кислоты прн багляют в рас !вор, состоящий из 2>5 г натрия и 16 г cG-!1-прOцокс!!+Диме!илаMèllîaêðOJlcøla

В 300 мл м l llлгликоля, Сх1ссь Ilcрсмешивают

8 час нрн температуре 70"С. 3 гтсм метигликоль о! !OII>I!0 I нод в!!куу!х!Ом и K осадку добавляюг 500 мл воды. 11олученный мутный раствор освстлгнот углем и иен1сс!во осажд !по 1 сол 11 I IoII кислотой. П 0 c Jlc нср сlср иста ллизации осадка получгнот 36 1. 2,6-дихлоранилида 4- (5-я-пропоксипиримидинил-2) -сульфонамидофенилуксусной кислоты с т. пл. 228 С, ч0

Лналоги шо примеру 1, применяя соответствующие исходные вещества, получают соединения, приведенные в таблице.

П р и и с р 87. 30 г 2-мстокси-5-хлораннлида

4- (5-изобутилииримидини;1-2) - сульфонамидофенилукс спо!! кислоты растворяют вместе с

2,5 г гидрата окиси натрия в 100 мл метилгликоля. Отфильтрованный прозрачный раствор затем разбавляют 500 мл изопропанола и вьшавшую соль отфильтровывают, нромы- 40 вают изопропанолом и сушат при 100 С. Получают 30 г натрисвой соли 2-метокси-5-хлоранилида 4-(5-изобутилпиримидинил-2)-сульфонамндофс!шлуксусной кислоты с т. пл.

238 С, 45

П р и м с р 88. Лналогично примеру 87 получают из 2-мстокси-5-хлоранилида 4-(изонропоксипиримидинил-2) - сульфонамидофе1шлуксусной кислоты с гидратом окиси натрия натрисву1о соль с т. пл. 248 C. 50

Пример 89. 5 г 2-метокси-5-хлоранилида 4- (5-изобутилпиримидинил-2) сульфонамидофснилуксусной кислоты растворя1от в

100 мл горячей воды с добавкой раствора аммиака. Затем добавляют раствор, состоя- 55 щий из 400 мг гидрата окиси кальция в 100 мл

Н20. Выпавший осадок отфильтровыва1от и промывают водой. После сушки при 100 С полученная таким способом кальциевая соль плавится при 280 C. Выход 4,1 г. 60

Пример 90. 5 г 2-метокси-5-хлоранилида 4- (5-циклогексилпиримидинил-2) -сульфонамидофенилуксуснои кислоты растворяют в

100 MJI 3TaIIOJIa C, 100anI OII paC! BOpa, COCTOH щего из 1,5 г я-бутплбигуан11дина в этаноле. 65

Полученпый раствор упаривают досуха и остаток перскристаллизовывают из бензола, Получают бигуанндиновую соль упомянутого соединения с т. пл. 163 С, с выходом 3,5 г.

П р и м с р 91. Из 5 r 2-метокси-5-хлоранилида 4-(5-мстоксиэтоксипиримидинил-2) - сульфонамидофснилуксусной кислоты получают с этаноламином, аналогично примеру 90, 3 r соли этаполамина с т. пл. 145 — 148 С.

Предмет изобретения

1. Способ получения сульфонамидопиримидинов общей формулы где Х и W одинаковы или различны и представляют собой атомы кислорода или атомы серы или непосредственные связи, Y — остаток низшего алкила, R, Г, R" одинаковы илн различны и представляют собой атомы водорода или атомы галогснов, низшие алкилы, низшие алкоксилы, низшие алксноксилы, бснзилоксигруппы, цикл!1а !килы с 5 — 6 атомами углерода, низшие алкилмеркапто-, алкилеульфинил- и алкилсульфонилгруппы, фенил, низшие анилоксигруппы, низшие ацилы, бензоилоксигруппы, бснзоил, трифторметил, нитрил, нитрогруппы, низшие ациламндогруппы или амидокарбонпльные группы, Х вЂ” атом водорода,или низший алкил, R" — остаток углеводорода с 1 — 8 углеродными атомами, который может быть циклическим н/или прерванным одним или несколькими атомами кислорода, либо фениль»ос кольцо, замещснное галогеном, алкоксигруппой или алкилмеркаптогруппой, Л вЂ” моно- или бицикличсский остаток арила, гетсроцикличес,oe кольцо или аралифатнчсский остаток; нлн нх солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R, Г, К", Л, Z Y и Х имеют указанные значения, подверга1от конденсации с замещенным малоновым диальдегидом общей формулы о= сн.

> СН вЂ” W — R"

О= CH где W и R " имеют указанные значения, в котором альдсгидныс группы также могут быть функционально псрегруппированы, с последующим выделением целевых соединений известнымн присмамн в свободном виде или в вндс солей.

399132

Продолжение

С4

С)

Ж

С4

Т. пл., сс

Ю

И

С4

Соединение

Т. пл. С

Соединение

194

207

237

230

197

205

244

177

172

211

162

173

202

230

243

260

239

261

183

127

154

13

108

235

130

189

148

225

16

192

236

17

208

198

169

206

19

235

225

196

236

22

198

185

23

163

168

24 гзз

168

248

217

26

220

2-Метокси-5-хлоранплид 4-(5-этоксипиримидинил-2)-сульфонамидофенплуксусной кислоты

2,6 Дихлоранилид 4-(5-изобутилпири()»1динил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

3-Хлоранилпд 4-(5-н-пропоксипиримидинил-2)-сульфонамндофеннлуксусной кислоты

2-Метил-5-хлоранилид 4-(5-этилпиримпдинил-2)-сульфонампдофенилуксусной кислоты

3-Хлоранилид 4-(5-изобутилпиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Метокси-5-хлоранилид 4-(5-н-пропоксипиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

3-Хлор-4-метоксианилид 4-(5-н-пропоксипиримидинил-2)-сульфонамидофснилуксусной кислоты

2-Метокси-5-хлоранилид 4-(5-этилп((римидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислОты

3-Ацетиланилпд 4-(5-изобутплпиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

3-Ацетиланилид 4-(5-митилпиримидинил-2)-с1льфонамидофенилуксусной кислоты

2-Метил-5-хлоранилид 4-(5-изопропплпиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

3-Трифторфениланилид 4-(5-изопропилпиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Метокси-5-хлоранилид 4-(5-изопропилпиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Метил-5-хлоранилид 4-(5-изобутилпиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

3-Хлор-4-метиланилид 4-(5-изопропоксипиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Хлор-б-метиланилид 4-(5-изобутилпиримидпнил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Метил-3-хлоран»лид 4-(5-изопропоксиппримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислОты

3-Хлор-4-метоксианилид 4-(5-изопропоксипиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Хлор-6-метиланилид 4-(5-изопропоксипиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

Анилид 4-(5-н-бутоксипиримидинил-2)сульфонамидо+фенилпропионовой кислоты

4-Хлоранилид 4-(5-изопропоксипиримидин(тл-2)-сульфонамидофенилпропионовой кислоты

2-Метокси- 5-хлоранилид 4-(5-изопроноксипиримидинил-2)-сульфонамидофенилпропионовой кислоты

2-Метил-4-хлоранилид 4-(5-изопропоксипиримидинил-2)-сульфонамидо-:-фенилпропионовой кислоты

4-Хлоранилид 4-(5-метилпиримидинил-2)сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Метокси-5-хлоранилид 4-(5-метилпиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксуснои кислоты

Ан!(лид 4-(5-»3011po(loKcll»lfpfflf(lf gflIIHJI-2)сУ. 1 ьфон1)»iдо- -(1)cнилпPÎH! Iоновоl! к (1слоты

4-Х op3ffffл ид 4-(5-изобутилпиримидиí (л-2)-сульфонах»(дофснилуксусной кислоты

2-Метокси-5-хлоранилид 4-(5-изобутилпир!,мпд((н(л-г) -сульфонам!)дофенилуксусной кислоты

Анилпд 4-(5-метилпприм(дивил-2)-сульфопа)»(дофенилуксусной Klfcлоты

2-Метил-5-;лоранил((д 4-(5-изопропоксппиричидинил-г) -сульфонам(!дофен)!луксусной кислоты

4-Метоксисии;лид 4-(5-изопропоксипиримидинил-2)-сульфонамидофеш(луксусной кислоты

2- 1}e TOKC и-5-KJ(opHH !f3 f1 Jt 4-(5-изопропокси!(рнмид!(н(*,JI-2)-сул ьфонам((дофенилуксусной кислоты

2-Метокс»-5-хлоранилпд 4-(5-метоксипиримид((ш(л-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Метил-5-хлоранилид 4-(5-метоксиппрпмид»н;:.л-2)-cул ьфонамlfäîôåíiiëóêcусной кислоты

2-Метокси-5-хлоранилид 4-(5-метоксипирпмидинил-2)-сульфOHамидофенокcèóêcócной кислоты

2-Фтор-5-метилан()лид 4-(5-изобут()лппрпм)!д((ш(л-2)-сульфонам(:дофенилуксусной кислоты

2-Метил-5-изопропиланилид 4-(5-нзопропоксип((римидин(!л-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

4-Хлор-2,5-диметоксианилид 4-(5-метоксипир;(мид;(н((л-2)-сульфонамидофснилУKCVCHOII ЕИСЛОТЫ к--Нафтиламид 4-(5-метоксипиримидинил-2)-сульфопамидофен»ëóêcócíolt кислоты

2-Метокси-5-хлоран!(л((п 4-(5-циклогексилоксипирим»д!ш(л-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Аминокарбониланилид 4-(5-11306vTIIлHIfp(D»!gflHffл-2)- сульфонамидофенилуксуcной кислоты

2-Метил-5-хлоранилид 4-(5-циклопентилпиримидинил-2)-cvëьфонампдофенилуксусной кислоты

4-Метилизоксазолил-3-амид 4-(5-изопропоксипирих»(дин:lл-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

3-Метилизоксазолил-5-амид 4-(5-изопроHOKCIf HIIp;fh»Iдl! HliЛ- ) -C)3Ъ(})()иа)»1ДОфеНиЛVKcvcH0l(кислОты

5-Фснилтиод)(азолил-(1,2)-з-амид 4-(5113 0 О у т!! л и 1! })» м 1! д)1 н 1! л -2) - с л ь (}) 0 и а )11 д Офеш(луксу спой кислоты

2-Хлор-5-три ф тор мет !13 а и ил и д 4-(5-ме т оксп(lllрlfми,T;lí»3-2)-сульфонамид; феH!(луl сусной кислоты

2-Хлор-5-тр((фтормет((л;ш л)!д 4-(5-fI306vтилпирим(!д()н((л-2) -сул ьфон;!м(!Д.)феш(луксусной кислоты

4-Лцетиламиноанплид 4-(5-изопропоксипиримид и(3-2)-сульфонамидофенилуксуcной кислоты

2-Трифторметилапил (д 4-(5-Nfc TI!Klfflp»мид!Ншл-2)-сульфонам(доф, н(луксусной кислоты

Продолжение

Продолжение

Т. пл., С

Т. пл„

»С

Соединение

Соединение

245

196

193

213

52

102

110

53

186

179

173

161

79

245

160

80

300

213

142

82

196

206

198

216

187

165

216

211

229

63

190

127

86а

176

86б

120

103

86в

199

218

86г

193

193

86д

206

86е

190

184

86ж

180

148

166

86з

217

86и

206

106

106

2,5-Диметокси-4-хлоранилид 4-(5-изопропоксипиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2,4-Диметокси-5-хлоранилпд 4-(5-изопропоксипиримидинил-2)- сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Метиланилид 4-(5-метоксипиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Метокси-5-(хлоранилпд) 4-(5-изоамилоксипиримидпнил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Метил-xJlop3HIIJIHä 4-(5-изоамилоксипиримидинил-2)-сульфонамидоуксусной кислоты

2-Хлор-5-трифторметпланпл ид 4-(5-изоамилоксиппримидииил-2)-сульфонампдофенилуксусной кислоты

2-Аминокарбониланилид 4-(5-изопропоксипиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Хлор-5-трифторметиланилид 4-(5-циклогексипиримидинил-2)-сульфоначидофенилуксусной кислоты

2-Метил-5-хлоранилид 4-(5-циклогексилоксипиримидпнил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты -Нафтиланилид 4-(5-изопропоксипиримидинил-2)-сульфонамндофенилуксусной кислоты

2-Бензилокси-5-хлоранилид 4-(5-изобутилпиримидинил-2)-сульфонамидофенплуксусной кислоты

2-Бензилокси+хлоранилид 4-(5-изопропоксипиримидпнил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Алилокси-5-хлоранилид 4-(5-изобутилпиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Алилокси-5-хлоранплид 4-(5-изопропоксипиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Метокси-5-хлоранилид 4-(5-метоксиэтоксипирпмидинил-2)-сульфонампдофенилуксусной кислоты

2-Этокси-5-хлоранилид 4-(5-изобутилпиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Этокси-5-хлоранилид 4-(5-изопропоксипиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Метокси-5-хлоранилид 4-(5-циклокситиопиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Метокси-5-хлоранилид 4-(5-н-амилпиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Метил-5-хлоранплид 4-(5-н-амилпиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Метокси-5-хлоранплид 4-(5-циклогексилпиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Метил-5-хлоранилид 4-(5-циклогексилпиримидинил-2)- сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Метокси-5-хлорбензиламид 4-(5-изобутилпиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

5-Метоксипиримидинил-2-пмид- 4-(5-изобутилпиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Метокси-5-хлоранилид 4-(5-н-бутилпиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Метокси-5-хлор- >- iex aazva нд 4-(5изопропоксипиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Меток си-5-хлор-N-метил а н ил ид 4-(5изобутилпиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2,5-Диметокси-5-хлоранилид 4-(5-изобутилпиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

Тиазолил-2-амид 4-(5-метоксипирпмидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

Тиазолил-2-амид 4-(5-изобутилпиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2,4-Диметокси-5-хлоранилид 4-(5-изобутил-пиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2,4,6-Триметиланилид 4-(5-изопропоксипиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Метокси-4-хлор-5-метиланилид 4-(5изобутилпиримидинил-2)-феноламинофенилуксусной кислоты

2-Этокси-5-метиланилид 4-(5-изопропоксипиримпдинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Метокси-5-хлоранилид 4-(5-феннлпиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Метил-5-хлоранилид 4-(5-фенилпиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Метокси-5-фторбензиламид 4-(5-изобутилпиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Метокси-5-фтор-N-метилбензиламид

4-(5-изобутилпиримпдинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Метокси-5-хлор-N-метилбензиламид

2-(5-изобутилпиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Метокси-5-метиланилид 4-(5-изобутилпиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Метокси-5-фторанилид 4-(5-изобутилпиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Этокси-5-метиланилид 4-(5-изобутилпиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Метокси-5-метиланилид 4-(5-изобутилпиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Метоксн-5-фторанилид 4-(5-изобутилпиримидннил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты

2-Метокси-5-хлорбеизиламид 4-(5-изобутилпиримидинил-2)-сульфонамидофенилуксусной кислоты