Ииос'тропцы яисш зертеии (венгерская народная республика) и эрнст хгбихт (швейцария)

 

ОП ИСАНИНА

ИЗОБРЕТЕНИЯ

399I06

Союз Советских

Социалистических

Респубпии

Y ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07с 63 00

С 07d 5/42

С 07d 63/20

С 07d 27/56

Заявлено 26.V11.1968 (№ 1262629/1396606/23-4) Приоритет

1асударственный комитет

Совета Министров СССР

Опубл иковано 27.1Х.1973. Бюллетень ¹ 38

;у Д1 54 . =-" = 47.728 1:

4 /.735,547.752 (0 .8) по делам изобретений и открытий

Дата оп, 0лнковання 07;iei ihiisi 12.11. 1,> :!

Авторы изобретения

Янош Зевгени (Bei,ãåpñêàÿ Народная Республика) и Эр "iñò Х "бихт (Швейцария) Иностранная фирма

«ЦИБА-Гейги А. Г.» (Швейц".ðèÿ) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ

КИСЛОТ

СН2 — ь-К

1 2 Z

В.— СН вЂ” (О

СН2

II — г — г:г г .ООН,ООН

СН2 — S — (R2)2 А

R— - СН вЂ” СО -Y

Изобретение относится к способу получения новых соединений — гетероциклических карбоновых кислот формулы 1 где R низший алкил;

Х вЂ” атом кислорода, серы, имино- или метилиминогруппа;

Y — атом водорода, фтора, хлора, брома нли метил и Z> и Z-, — атом водорода, фтора, хлора, брома, низшая глкил- нли алкоксигруппа, или их солей, которые наход гт применение в качестве биологически активных веществ в производстве фармацевтических препаратов.

Способ основан на широко известной в органическом синтезе реакции разложения cv;Ibфониевого основания на сернистый алкил и этиленовый углеводород.

Предлагаемый способ получения соединений формулы 1 заключается в том, что соединение формулы II где R — низший алкил, à R, Х, У, Zi u Zg имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы

R,— А где Rg имеет указQllliop. значение и А — одновалентный анион минеральной кислоты, после чего получе.ii må соединение форму15 лы 111

Е2 Х СООН где R, Х, ., Z>, 7., R. и А имеют указанные значения, кипятят ь растворе слабого основа25 -:èÿ с выделением целевого продукта или переводом его в соль обычными приемами.

399106

В качестве алкилирующих средств можно применять, например, алкилгалогениды или диалкилсульфаты. Отщепление третичной сульфонийгруппы происходит при нагревании указанного соединения в присутстви слабых оснований, например ацетата натрия или кислого углекислого натрия, в гидроксилсодержащем растворителе, например воде, или в низших алифатических кислотах.

Соединение формулы II получают кипячением соответствующего производного гетероциклической кислоты и вторичного органического основания, например амина, с галогенводородной кислотой с избыточным количеством низшего алкилсульфида натрия в буферном водном растворе, рН 7 — 9, до замещения вторичной аминогруппы на сульфидный радикал.

Производное соединение Манннха получают из соответствующей гетероциклической карбоновой кислоты ацилированием по реакции

Фриделя — Крафтса в положение 5 в нитробензоле с хлорангидридом алифатической карбоновой кислоты и последующим действием формальдегида или параформальдегида во вторичном органическом основании.

Пример.

А. Растворяют 0,5 г 6-метил-5-,((2-метилтиометил) -бутирил) бензофуран - 2-карбоновой кислоты в 5 мл ацетона, после растворения добавляют 0,5 г диметилсульфата и после этого выдерживают раствор при комнатной температуре в течение трех дней. После истечения указанного промежутка времени растворитель упаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. Остаток после удаления растворителя, представляющий сырой

6-метил - 5 - (2- (диметилтиометил) - бутирил)бензофуран-2-карбоновой кислоты-метилсульфат, растворяют в 5 мл воды, к раствору прибавляют 2,5 мл насыщенного кислого углекис лого натрия, полученную реакционную смесь нагревают в течение одного часа на паровой бане, раствор охлаждают, подкисляют концентрированной соляной кислотой до достижения значения рН, равного 2 — 3, перемешивают в течение получаса и отфильтровывают выпавшие в результате подкисления концентрированной соляной кислотой кристаллы. Отфильтрованные кристаллы высушивают и перекристаллизовывают из бензола. После перекристаллизации из бензола получают 0,3 г

6-метил-5-(2-метилен - бутирил)-бензофуран2-карбоновой кислоты, т. пл. 141 †1 C.

Б. Применяющуюся в качестве исходного соединения 6-метил-5-(2-метилтиометил) -бутирил)-бензофуран-2-карбоновую кискоту получают следующим образом.

6,8 г 6-метил-5-(2-(диметиламинометил)-бутирил)-бензофуран-2-карбоновой кислоты гидрохлорида (т. пл. 187 — 188 С) растворяют в

200 мл воды, к раствору порционно добавляют

4,04 г кислого углекислого натрия. После добавления всего количества кислого углекислого натрия через раствор пропускают постоянный ток метилмеркаптана при одновременном повышении температуры реакционной смеси до 90 С и выдерживают при данной температуре в течение двух часов. После истечения указанного промежутка времени прекращают пропускать метилмеркаптан, полученный раствор охлаждают и рН раствора при помощи концентрированной соляной кислоты доводят до значения, равного 2 — 3.

Выпавший в результате подкисления концентрированной соляной кислотой осадок отфильтровывают, высушивают в вакууме и перекристаллизовывают из небольшого количества этилового эфира уксусной кислоты.

После перекристаллизации получают 5,2 г

6-метил-5-(2- (метилтиометил) - бутирил) - бензофуран-2-карбоновой кислоты, т. пл. 151—

152 С.

Аналогично получают следующие соедине ния:

5-(2-метиленбутирил) - бензофуран-2-карбоновую кислоту, т. пл. 128 — 129 С;

3,4-дихлор-5- (2-метиленбутирил) - бензофуран-2-карбоновую кислоту, т. пл. 210 — 211 С;

1-метил-3,4-дихлор 5- (2-метиленбутирил)индол-2-карбоновую кислоту, т. пл. 163—

164 С;

4-метил - 5 - (2 - метиленбутирил) - бензофуран-2-карбоновую кислоту, т. пл. 159 — 160 С;

6-метил-5-(2 - метиленбутирил) -бензофуран2-карбоновую кислоту, т. пл. 141 — 142 С;

4,6-диметил — 5- (2-метиленбутирил) - бензофуран-2-карбоновую кислоту, т. пл. 208—

210 С;

4-хлор - 5-(2-метиленпропионил) - бензотиофен-2-карбоновую кислоту, т. пл. 239 — 241 С;

6-метил-5- (2- метиленпропионил) - бензофуран-2-карбоновую кислоту, т. пл. 185 — 186 С;

6-метил-5- (2 метиленвалероил) - бензофуран-2-карбоновую кислоту, т. пл. 160 — 162 С;

6-метил - 5- (2 - метилен - 3 - метилбутирил)бензофуран-2-карбоновую кислоту, т. пл.

153 †1 С;

6-метокси-5-(2 -метиленпропионил) - бензофуран-2-карбоновую кислоту, т. пл. 169—

170 С;

6-метокси - 5- (2-метиленбутирил) - бензофуран-2-карбоновую кислоту, т. пл. 153 — 156 С;

6-этокси - 5-(2- метиленбутирил) - бензофуран-2-карбоновую кислоту, т. пл. 143 — 144 С;

6-этил - 5-(2-метилепбутирил) - бензофуран2-карбоновую кислоту, т. пл. 121 — 122 С;

6-хлор-5- (2 - метиленбутирил) -бензофуран2-карбоновую кислоту, т. пл. 188 — 189 С;

4-хлор - 5- (2-метиленбутирил) -бензофуран2-карбоновую кислоту, т. пл. 156 — 158 С;

3,6-диметил - 5-(2 - метиленбутирил) -бензофуран-2-карбоновую кислоту, т. пл. 153—

154 С.

399106

Предмет изобретения от гичающийся тем, что соединение формулы II

СООН

10 где R низший алкил;

СН2- S-P ! 2

R — CH — СО

СООН где R, Х, Y, Z> и Z> имеют указанные значения 2о имеет указанное значение и А — одноваленти Кз — низший алкил, подвергают взаимодей- ный анион минеральной кислоты, после чего ствию с соединением формулы Яз — А, где Кз полученное соединение формулы III

О

CH2 $ - (R2) 2 !

R.-СН-СО

ООН где R, Х, Y, Z, Z, Кз и А имеют указанные значения, кипятят в растворе слабого основания с выделением целевого продукта или переводом его в соль обычными приемами.

Составитель 3. Латыпова

Текред Т. Ускова

Корректор А. Дзесова

Редактор Е. Хорина

Заказ 3303!3 Изд. № 1976 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Способ получения гетероциклических карбоновых кислот формулы 1 сн

Il Z

R-С- СО

X — атом кислорода, серы, имино- или мет плпминогруппа;

Y — атом водорода, фтора, хлора, брома или метил и Zy u Хз — атом водорода, фтора, 5 хлора, брома, низшая алкил- или алкоксигруппа,