Способ получения бромгидрата 2,2,6,6-тетра- метилхинуклидина

 

267633

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Зависимое от авт. свидетельства №

Заявлено 18.I V,1968 (№ 1233977/23-4) .Ч. Кл. С 07d 39/06 с присоединением заявки №

Приоритет

Опубликовано 18.1Ч.1973. Бюллетень ¹ 19

Дата опубликования описания 24 ЧП.1973

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.834.4.07(088.8) Авторы изобретения

Е. С. Никитская, Е. И. Левкоева, В. С. Усовская, Л. Н. Яхонтов, И. М. Шарапов и М. Д. Машковский

Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БРОМГИДРАТА 2,2,6,6-ТЕТРАМЕТИЛ ХИ НУКЛ ИДИ НА

Известен способ получения бром гидр ата

2,2,6,6- тетраметилхинуклидина, заключающийся в том, что триацетонамин подвергают взаимодействию с этиловым эфиром бромуксусной кислоты в среде бензола в присутствии цинка, на полученный при этом 2,2,6,6тетраметил - 4 — окси - 4 — карбэтоксиметилпиперидин действуют тионилхлоридом, образовавшийся 2,2,6,6-тетраметил - 4 - карбэтоксиметил-Л -дегидропиперидин восстанавливают алюмогидридом лития до 2,2,6,6-тетраметил - 4 - (P — оксиэтил) -Л - дегидропиперидина, который гидрируют с платиновым или палладиевым катализатором до 2,2,6,6 - тетраметил - 4- р - окспэтилпиперидина, с последующей обработкой последнего концентрированной НВг, циклизацией при нагревании и выделении целевого продукта известными приемами. Выход 71%.

Известен также способ получения 2,2,6,6тетраметил - 4 - (карбэтокспцианметилен) пиперидина взаимодействием триацетонамина с этиловым эфиром циануксусной кислоты в присутствии уксуснокислого аммония в среде бензола.

Предлагаемый способ получения бромгидрата 2,2,6,6-тетраметилхинуклидина отличается от известного тем, что полученный в процессе 2,2,6,6-тетраметил - 4 - (карбэтоксицианметилен) - ппперидпн гидрируют в присутствии платинового или палладиевого катализатора до 2,2,6,6-тетраметпл-4-(карбэтокспцианметил) -пиперидина, на последний действу5 ют смесью концентрированной соляной и ледяной уксусной кислот. Полученную при этом

2,2,6,6 - тетраметилпиперидил - 4 - уксусную кислоту этерифицируют алюмогпдридом лития с последующим восстановлением образо10 вавшегося сложного эфира известным способом.

Преимущества данного метода:

1) замена трудновоспроизводимой реакции

Реформатского легко доступной для заводско15 го применения реакцией Кневенагеля;

2) гидрпрованпе двойной связи, находящейся в экзоположенпи, что требует меньшего времени (6 — 7 час) и меньшего количества платинового катализатора (1% от веса вос20 станавливаемого вещества);

3) применение для замены оксигруппы на галоид в 2,2,6,6-тетраметил-4- (P-окспэтил) -пиперидине более доступных реагентов, чем 65—

68%-ная бромистоводородная кислота, в част25 ности применение продажной 40%-ной бромистоводородной кислоты;

4) увеличение выхода конечного продукта— темехина, считая на триацетонамин, с 12,2% по первому варианту и 16,8% по второму ва30 ранту до 25,9%, 267633

15

Пример 1. Получение 2,2,6,6-тетраметил4- (карбэтоксицианметилен) — пиперидина.

100 г триацетонамина, 72,2 г этилового эфира циануксусной кислоты, 20 г уксуснокислого аммония кипятят в 200 мл бензола в приборе Дина и Старка 1 час. Реакционную массу охлаждают, обрабатывают избытком

50О/о-ного раствора поташа и экстрагируют бензолом.

После сушки экстракта и отгонки растворителя получают 155 г технического 2,2,6,6тетраметил-4 - (карбэтоксицианметилен) - пиперидина, который без очистки идет в следующую стадию.

Пример 2. Получение 2,2,6,6-тетраметил4- (карбэтоксицианметил) -пиперидина.

155 г технического 2,2,6,6-тетраметил-4(карбэтоксицианметилен) -пиперидина растворяют в 900 мл абсолютного этилового спирта, прибавляют 1,5 г окиси платины и гидрируют на качалке при комнатной температуре и давлении водорода 20 — 30 см вод. ст. Гидрирование заканчивают после поглощения 15,5 л водорода. Катализатор отфильтровывают, спиртовый раствор упаривают в вакууме.

Получают 145 г технического 2,2,6,6-тетраметил-4 — (карбэтоксицианметил) - пиперидина, который без дополнительной очистки используют в следующей стадии, Пример 3. Получение метилового эфира

2,2,6,6-тетраметилпиперидил-4 - уксусной кислоты.

145 г технического 2,2,6,6 - тетраметил-4(карбэтоксицианметил) -пиперидина, 725 мл концентрированной соляной кислоты и 725 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 15 час с обратным холодильником. Смесь кислот отгоняют в вакууме, остатки влаги удаляют нагреванием реакционной массы в приборе Дина и

Старка со 150 мл бензола. Бензол отгоняют.

Остаток перемешивают со 185 ил метанола и при охлаждении льдом приливают 70 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную массу нагревают при кипении и перемешиванпи 8 час, затем обрабатывают избытком

50О/о-ного раствора поташа и экстрагируют дихлорэтаном. После сушки экстракта и отгонки растворителя остаток перегоняют в вакууме. Получают 67 г (48,5О/о, считая на триацетопамин) вещества с т. кип. 111 — 116 С при 11 мм.

Найдено, о/о. С 67,75; Н 10,50; N 6,57.

С Л з1 1О .

Вычислено, о/о. С 67,57; Н 10,87; N 6,57.

Пример 4. Получение 2,2,6,6-тетраметил4- (P-оксиэтил) -пиперидина.

67 г метилового эфира 2,2,6,6-тетраметплпиперидил-4-уксусной кислоты восстанавливают алюмогидридом лития (11,9 г) в среде эфирбензола (1: 2) .

Получают 53,85 г (93,4О/о) белого кристаллического вещества с т. пл. 66 — 68 С.

Найдено, /о. С 71,50; Н 12,35; N 7,75.

С»Н„КО.

Вычислено, /о. С 71,29; Н 12,51; N 7,56.

Пример 5. Получение бромгидрата 2,2,6, 6-тетраметил-4- (P-бромэтил) -пиперидина.

53,85 г 2,2,6,6-тетраметил - 4 - (P - оксиэтил)пиперидина растворяют в 145,5 мл 40 /о-ной бромистоводородной кислоты и реакционную массу нагревают при перемешивании так, чтобы шла медленная отгопка разбавленной бромистоводородной кислоты. При этом температура в колбе повышается со 110 до 130 С.

Отгоняют 111 ил 20 /,-ной бромистоводородной кислоты. Реакционную массу охлаждают до 70 С, приливают 54 л л воды, перемешивают и оставляют кристаллизоваться на 8—

10 час. Затем осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды и c) шат. Получают 78,9 г (82 /О) желтоватого кристаллического вещества с т. пл. 200—

202 С.

Найдено, /о. Вг 48,91; N 4,47.

C»H„BrN. НВг.

Вычислено, /о. Вг 48,68; N 4,26.

Пример 6. Получение 2,2,6,6-тетраметил4- (P-бромэтил) -пиперидина.

К раствору 53,85 г 2,2,6,6-тетраметил-4-(роксиэтил) -пиперидина в 430 мл сухого бензола при перемешивании прикапывают раствор

51,2 г трехбромистого фосфора в 160 мл сухого бепзола. Затем реакционную массу кипятят 3 час, обрабатывают избытком 50О/О-ного раствора поташа и извлекают бензолом. После сушки экстракта и отгонки растворителя получают 51 г (71o ) бесцветной подвижной жидкости с т. кип. 106 — 108 С при 4 им.

Найдено, /о. С 53,46; Н 8,90; N 5,82;

Br 32,30.

Сi Н ВrN.

Вычислено, %. С 53,22; Н 8,93; N 5,64;

Br 32,19.

Пример 7. Получение бромгидрата 2,2,6, б-тетраметил-хинуклидина-темехина. а) 78,9 г бромгидрата 2,2,6,6-тетраметил-4(P - бромэтил) -пиперидина обрабатывают

160 мл 20 -ного едкого натра и извлекают ксилолом. Ксилольный экстракт сушат безводным сульфатом магния, осушитель отфильтровывают, а ксилольный раствор выдерживают на масляной бане при кипении 6 час.

Выпавшие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из абсолютного этилового спирта. Получают 41,5 г (70 /о) белого кристаллического вещества с т. пл. 265—

267 С.

Найдено, /о. С 52,89; Н 8,71; N 5,63;

Br 31,93.

C»Hq>N. HBr.

Вычислено, /о. С 53,22; Н 8,93; N 5,64;

Вг 32,19. б) 51 г 2,2,6,6 - тетраметил — 4- (P-бромэтил)пиперидина растворяют в 408 мл ксилола и выдерживают при кипении 6 час. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из абсолютного этилового спирта. Получают 41,5 г (81,1 /о) белого кристаллического вещества с т. пл. 265 — 267 С.

267633

Предмет изобретения

Составитель С. Дашкевич

Техред Т. Миронова

Корректоры: Л. Чуркина и F. Михеева

Редактор Б. Федотов

Заказ !98172 Изд Хв 487 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Ксмитета по делам изобретений и открытий прп Совете Мгншстров СССР

Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2

Найдено, %. С 52,81; Н 8,69; N 5,95;

Br 32,56.

Ci>Hq1N. HBr.

Вычислено, /о. .С 53,22; Н 8,93; N 5,64;

Br 32,19.

Способ получения бромгидрата 2,2,6,6-тетраметилхинуклидина из триацетонамина и этилового эфира циануксусной кислоты с применением гидрирования в присутствии палладиевого или платинового катализатора, омыления и декарбоксилирования, восстановления алюмогидридом лития, обработки полученного в процессе 2,2,6,6-тетраметил-4-(1з-оксиэтил) -пиперидина галоидсодержащим соединением, например бромистоводородной кислотой, циклизацией и выделением продукта

5 известными приемами, отличающийся тем, что, с целью упрощения и интенсификации процесса и увеличения выхода продукта, полученный в процессе 2,2,6,6-тетраметил-4(карбэтоксицианметилен) -пиперидин гидриру1о ют с последующей обработкой образовавшегося продукта смесью концентрированной соляной и ледяной уксусной кислот, этерификацией полученной при этом 2,2,6,6-тетраметилпиперидил-4-уксусной кислоты в соответст15 вующий сложный эфир и восстановлением последнего известным способом.