Спиро-азабициклические соединения, способы их получения и промежуточные продукты

 

Спиро-азабициклические соединения формулы I, где R - водород или метил и n = 1 или 2, или их фармацевтически приемлемые соли полезны при лечении или профилактике психотических расстройств и расстройств, связанных с ухудшением интеллекта. 6 с. и 7 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к новым соединениям, способам их получения, содержащим их композициям и их использованию при лечении.

Как известно, спиро-азабициклические соединения обладают терапевтической активностью в ряде расстройств центральной нервной системы. Тайваньская патентная заявка 201312, Европейская патентная заявка 452101 (обе из Института биологических исследований Израиля), международная патентная заявка WO 95/03303 (Институт биологических исследований Израиля, опубликованная после самой ранней даты приоритета данной заявки) и Европейская патентная заявка 350118 (Merck Sharpe and Dohme) раскрывают спиро-связанные с 5-членными кольцами азабициклические соединения, включая производные азабицикло(2.2.2) октана и/или азабицикло(2.2.1)гептана, которые имеют активность мускариновых агонистов и которые показаны для лечения заболеваний, обусловленных недостаточностью центральной холинергической функции. Европейская патентная заявка 337547 (Merck Sharpe and Dohme) раскрывает спиро-связанные с 5-членными кольцами азабициклические соединения, которые являются антагонистами рецепторов 5-HT₃ и которые показаны для лечения шизофрении, тошноты, мигрени и болезни Альцгеймера.

В настоящее время мы идентифицировали новую группу спиро-азабициклических соединений, которые имеют полезные фармакологические свойства.

Таким образом, в соответствии с изобретением мы представляем соединения формулы: в которой R представляет собой водород или метил; а n = 1 или 2; и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот (кислотно-аддитивные соли).

Мы предпочитаем соединения формулы I, в которой R представляет водород. Мы предпочитаем соединения формулы I, в которой n = 2.

В качестве еще одного аспекта изобретения мы предоставляем процесс получения соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, который включает: (а) получение соединения формулы I, в которой R представляет водород, путем циклизации соответствующего соединения формулы II; в которой n соответствует приведенному выше определению; (b) получение соединения формулы I с помощью реакции соответствующего соединения формулы III: в которой n и R соответствуют приведенному выше определению, с дающим карбонил соединением; или (c) получение соединения формулы I, в которой R представляет метил, путем алкилирования соответствующего соединения формулы I, в которой R представляет водород;
(d) получение одного энантиомера соединения формулы I путем выделения данного энантиомера из смеси энантиомеров;
и когда это желательно или необходимо, превращение полученного в результате соединения формулы I или его соли присоединения кислоты, в его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, или наоборот.

По способу (a) реакция происходит при нагревании соединения формулы II в полярном протонном растворителе, например воде.

В процессе (b) примеры карбонилдающих соединений включают карбонилдиимидазол, карбонилдихлорид (фосген) и трифосген. Реакция замыкания кольца происходит при нагревании или кипячении с обратным холодильником соединения формулы III с карбонил-диимидазолом в полярном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, в течение 1-4 часов или до завершения реакции. Альтернативно фосген может барботироваться через раствор соединения формулы III в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или толуол, при повышенной температуре в течение 1-4 часов или до тех пор, пока реакция не завершится.

По способу (c) реакция алкилирования происходит в условиях, хорошо известных специалистам в данной области, например, с помощью обработки соединения формулы 1, в котором R представляет водород сильным основанием с последующей обработкой метилгалогенидом, например метилиодидом.

Соединения формулы II могут быть получены с помощью перегруппировки по Куртиусу соединения формулы IV:

где n соответствуют приведенному выше определению.

Типичные условия реакции перегруппировки Куртиуса обсуждаются в работе I. March, "Advanced Organic Chemistry" (1985) 3rd Edition стр. 984-5, однако мы предпочитаем проводить реакцию с помощью обработки соединения формулы IV в воде с нитритом натрия и нагревания приблизительно до 85^oC в течение приблизительно 1 часа. Соединение формулы IV не выделяется, и реакция циклизации, описанная в способе (a), протекает непосредственно in situ.

Соединения формулы IV могут быть получены с помощью обработки соединения формулы V:

где n соответствуют приведенному выше определению, a R' представляет алкильную или арильную группу, безводным гидразином.

Реакция может проводиться в полярном протонном растворителе при температуре окружающей среды в течение 4-12 часов. Мы предпочитаем, чтобы R' представлял алкил, обычно метил, этил или трет-бутил.

Соединения формулы V могут быть получены по реакции соединения формулы VI:

где n соответствуют приведенному выше определению,
с эфиром уксусной кислоты в присутствии н-бутиллития. Эфир уксусной кислоты (например, трет-бутиловый или этиловый эфир) сначала обрабатывают н-бутиллитием при -78^oC, и реакция протекает при добавлении соединения формулы VI и нагревания до комнатной температуры. Продукт получают при гашении реакции водой.

Соединения формулы VI либо известны, либо могут быть получены с использованием известных способов.

Соединения формулы III могут быть получены с помощью реакции соединений формулы VII:

где n соответствуют приведенному выше определению,
с аммиаком или метиламином.

Данная реакция может проводиться в стандартных условиях, например, путем объединения реагентов в полярном протонном растворителе при температуре окружающей среды или повышенной температуре.

Соединения формулы III могут быть также получены с помощью реакции соединения формулы VI триметилсилилцианидом (Me₃SiCN) с последующим восстановлением, например литийалюминийгидридом или Никелем Рене. Условия реакции известны специалистам в данной области.

Соединения формулы VII могут быть получены из соответствующих соединений формулы VI с использованием одного из реагентов, хорошо известных в области получения оксиранов из кетонов (см., например, реакции, на которые имеются ссылки в работе I.March, "Advanced Organic Chemistry" (1985) 3rd Edition, стр. 1161). Мы установили, что триметилсульфоксонийиодид является подходящим реагентом, и реакция может проводиться в ДМСО при температуре между комнатной и 80^oC в течение периода времени до 2 часов или до тех пор, пока реакция не завершится.

Соли присоединения кислоты соединений формулы I, которые могут быть упомянуты, включают соли минеральных кислот, например хлористоводородные и бромистоводородные соли; и соли, образуемые с органическими кислотами, такими как соли муравьиной, уксусной, яблочной, бензойной и фумаровой кислот.

Соли присоединения кислот соединений формулы I могут быть образованы по реакции свободного основания или соли, их энантиомера или защищенного производного, с одним или более эквивалентами соответствующей кислоты. Реакция может осуществляться в растворителе или среде, в которой соль не растворима, или в растворителе, в котором соль растворима, например воде, диоксане, этаноле, тетрагидрофуране или диэтиловом эфире, или в смеси растворителей, которые могут удаляться в вакууме или с помощью сушки вымораживанием. Реакция может быть метатетическим процессом или может проводиться на ионообменной смоле. Соединения изобретения и промежуточные продукты могут выделяться из их реакционных смесей с помощью стандартных приемов.

Соединения формулы I существуют в таутомерной или энантиомерной формах, все из которых включены в объем изобретения. Различные оптические изомеры могут быть выделены путем разделения рацемической смеси соединений с помощью обычных приемов, например фракционной кристаллизации или хиральной ВЭЖХ. Альтернативно индивидуальные энантиомеры могут быть получены путем реакции соответствующих оптически активных исходных материалов в условиях реакции, которые не вызывают рацемизацию.

Промежуточные соединения также существуют в энантиомерных формах и могут использоваться в виде очищенных энантиомеров, рацематов или смесей.

Соединения изобретения показаны в качестве фармацевтических средств, в частности, при лечении или профилактике психотических расстройств и расстройств, связанных с ухудшением интеллекта. Примеры психотических расстройств включают шизофрению, маниакальный психоз и маниакально-депрессивный синдром. Примеры расстройств или заболеваний, связанных с нарушением интеллекта, включают болезнь Альцгеймера, снижение способности к обучению, недостаточность познавательной функции и расстройства, характеризующиеся гиперактивностью и дефицитом внимания. Соединения изобретения могут быть также полезны в качестве анальгетиков и при лечении или профилактике болезни Паркинсона и Хартингтона, нейродегенеративных расстройств, при которых имеется потеря холинергических синапсов, синдрома Туретта, депрессии и тревоге или страхе. Кроме того, соединения могут быть показаны для лечения или профилактики расстройств, связанных с перелетами на большие расстояния, и для использования с целью прекращения курения.

В соответствии с еще одним аспектом изобретения мы представляем соединения изобретения для применения в качестве фармацевтического средства, особенно для лечения и профилактики указанных выше заболеваний или состояний.

Для указанного выше использования дозу, назначаемую к приему, конечно используют в зависимости от используемого соединения, способа назначения и желаемого лечения. Однако, в целом, удовлетворительные результаты получают, когда соединения изобретения вводят в ежедневной дозе приблизительно от 0,1 мг до 20 мг на кг массы тела животного, предпочтительно при назначении дробными дозами от 1 до 4 раз в день в форме средства пролонгированного действия. Для человека общая ежедневная доза находится в диапазоне от 5 мг до 1400 мг, более предпочтительно от 10 мг до 100 мг, а формы единичных доз, подходящие для орального применения, включают от 2 мг до 1400 мг соединения в смеси с твердым или жидким фармацевтическим носителем или разбавителем.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, могут использоваться сами по себе или в форме соответствующих лекарственных препаратов для энтерального или парентерального назначения. В соответствии с еще одним аспектом изобретения предоставляется фармацевтическая композиция, включающая предпочтительно менее 80% и более 50% по весу соединения изобретения в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Примеры разбавителей и носителей включают:
для таблеток и драже: лактозу, крахмал, тальк, стеариновую кислоту;
для капсул: винную кислоту или лактозу;
для инъецируемых растворов: воду, спирты, глицерин, растительные масла;
для свечей: натуральные или отвержденные масла или воски.

Предоставляется также способ получения такой фармацевтической композиции, который включает смешивание ингредиентов.

В соответствии с еще одним аспектом изобретения предоставляется использование соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в производстве медикаментов для лечения или профилактики одного из указанных выше заболеваний или состояний; и способ лечения или профилактики одного из упомянутых выше заболеваний или состояний, который включает назначение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Соединение формулы IV и соединения формулы III, в которой R представляет метил, являются новыми полезными промежуточными продуктами. Таким образом, согласно еще одному аспекту изобретения мы предлагаем соединения формулы IV или их соли. Мы также предоставляем соединения формулы III, в которой R представляет метил или их соли.

Соединения формулы I являются агонистами никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Без ограничений какой-либо теорией считается, что агонисты рецепторов подтипа 7 nAChR (никотиновых ацетилхолиновых рецепторов) должны быть полезными при лечении или профилактике психотических расстройств и расстройств с нарушениями интеллекта и имеют преимущества над соединениями, которые являются соединениями подтипа или также являются агонистами соединений подтипа 4 nAChR. Поэтому, предпочтительными являются соединения, которые селективны в отношении подтипа 7 nAChR. Фармакологическую активность соединений изобретения можно измерить с помощью описанных ниже испытаний или тестов.

ТЕСТ А
Анализ на сродство с подтипом 7 nAChR
Связывание I¹²⁵- - Бунгаротоксина (ВТХ) с мембранами гиппокампа крыс
Гиппокампы крыс гомогенизируют в 20 объемах холодного гомогенизационного буфера (ГБ: концентрация ингредиентов (мМ): трис(гидроксиметил)аминометан 50; MgCl₂ 1; NaCl 120; KCl 5; pH 7,4). Гомогенат центрифугируют в течение 5 минут при 1000g, надосадочную жидкость сохраняют, а осадок подвергают повторному экстрагированию. Надосадочную жидкость, собранную из всех пробирок, центрифугируют в течение 20 минут при 12000g, промывают и повторно суспендируют в ГБ. Мембраны (30-80 мкг) инкубируют с 5 нМ [1¹²⁵]-BTX, 1 мг/мл БСА (бычий сывороточный альбумин) испытуемым препаратом, и/или 2 мМ CaCl₂, или 0,5 мМ EGTA этилен гликоль-бис (- аминоэтиловый эфир в течение 2 часов при 21^oC, а затем фильтруют и промывают 4 раза через стекловолоконные фильтры Whatman (толщина C) с использованием коллектора клеток Brandel. Для обеспечения минимального количества безрезультатных определений (0,07% общего числа определений в минуту) существенной является предварительная обработка фильтров в течение 3 часов смесью 1% BSA/0,01% PE1 (полиэтиленимин) в воде. Неспецифическое связывание описывалось как 100 мкМ (-)-никотина, и специфическое связывание обычно составляло 75%.

ТЕСТ Б
Анализ на сродство с подтипом 4 nAChR
Связывание [H³]-(-)-никотина
С использованием модифицированной процедуры Martino-Barrows and Kellar (Mol Pharm 31:169-174; 1987), головной мозг крыс (кору и гиппокамп) гомогенизируют, как в анализе связывания [I¹²⁵ BTX, центрифугируют в течение 20 минут при 12000g, дважды промывают, а затем повторно суспендируют в ГБ, содержащем 100 мкМ диизопропилфторфосфата. Через 20 минут при 4^oC мембраны (~0,5 мг) инкубируют с 3 нМ [H³]-(-)-никотина испытуемым препаратом, 1 мкМ атропина и/или с 2 мМ CaCl₂, или 0,5 мМ EGTA в течение 1 часа при 4^oC, а затем фильтруют через стекловолоконные фильтры Whathman (толщина C) (после предварительной обработки в течение 1 часа 0,5% PE1) с использованием коллектора клеток Brandel. Неспецифическое связывание описывалось 100 мкМ карбахола, а специфическое связывание обычно составляло 84%.

Анализ данных связывания по тестам А и Б
Значения IC₅₀ и псевдохилловских коэффициентов (n_H) вычислялись с использованием программы построения нелинейной кривой ALLFIT (DeLean A., Manson P. I. and Rodbard D. (1977) Am.J. Physiol., 235:E97-E102). Кривые насыщения подгонялись к односайтовой модели с использованием программы нелинейной регрессии ENZFITTER (Leatherbarrow. R.J. (1987)), получая значения K_D 1,67 и 1,70 нМ для лигандов [1¹²⁵]-BTX и [H³]-(-)-никотина соответственно. Значения K_i оценивались с использованием общего уравнения Cheng-Prusoff:
K_i = [IC₅₀]/((2+([лиганд]/ [K_D])ⁿ)¹ⁿ-1),
где величина n = 1 использовалось, когда n_H<1,5, а величина n=2 использовалась, когда n_H1,5. Образцы анализировались трижды, и разброс результатов обычно составлял 5%. Значения K_i определялись с использованием 6 и более концентраций препарата.

По сравнению с соединениями предшествующего уровня техники соединения изобретения имеют преимущество в том, что они могут быть менее токсичными, более эффективными, более длительно действующими, иметь более широкий спектр активности, обладать более сильным действием, вызывать меньше побочных эффектов, более легко всасываться или имеют другие полезные фармакологические свойства.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
ПРИМЕР 1
Моногидрохлорид спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,5'- оксазолидин]-2'-она
(a) ^ТРБутиловый эфир 2-(3-гидрокси-1-азабицикло[2.2.2] окт-3-ил)уксусной кислоты
К раствору диизопропиламина (6,7 мл) в тетрагидрофуране (ТГФ) (20 мл) при 0^oC добавляют 2,3 М нBuLi (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 40 минут, а затем охлаждают до -78^oC. К данной смеси по каплям добавляют раствор трет-бутилацетата (6,4 мл) в 10 мл ТГФ и перемешивание продолжают дополнительно в течение 15 минут. К смеси по каплям добавляют хинуклидин-3-он (свободное основание) (5,0 г) в ТГФ (15 мл), и смеси дают подогреться до 0^oC в течение 1 часа. К данному раствору добавляют воду (100 мл), раствор дважды экстрагируют хлороформом, и комбинированные экстракты однократно промывают солевым раствором. Полученный раствор сушат над MgSO₄, фильтруют и сушат в вакууме, получая 9,53 г указанного в подзаголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.

(b) Гидразид 2-(3-гидpoкcи-1-aзaбициклo[2.2.2]oкт-3-ил)уксусной кислоты
К раствору 3,5 г соединения стадии (a) в 15 мл метилен-хлорида добавляют трифторуксусную кислоту (39 мл), и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение трех часов. Затем смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в метаноле (30 мл) и добавляют 18М H₂SO₄ (3 мл), и смесь перемешивают в течение ночи. Затем смесь выливают в раствор карбоната натрия в воде, экстрагируют три раза хлороформом, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая желтое твердое вещество. Твердое вещество растворяют в метаноле (10 мл), и к данному раствору добавляют гидразин (2 мл), и затем смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение одного часа. Затем смесь концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество суспендируют в толуоле (50 мл) и в течение двух часов нагревают до дефлегмации в аппарате, снабженном ловушкой Dean-Stark. Затем реакционной смеси дают охладиться, и продукт отфильтровывают, получая 1,82 г указанного в подзаголовке соединения в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. ¹ЯМР (500 МГц; CD₃OD): 1.3-1.9 (м.,4H), 2.1 (м.,1H), 2.45 (дд., J=15 Гц, 2H), 2.6-2.9(м.,6H). MC (m/z): 200 [МН]⁺.

(с) Моногидрохлорид спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,5' оксазолидин]-2'-она
К раствору 0,91 г соединения стадии (b) в воде (7 мл) добавляют 12М HCl, получая раствор с pH 1. Смесь охлаждают до 0^oC и добавляют 0^oC раствор нитрата натрия (0,33 г) в 5 мл воды. Раствор перемешивают при 0^oC в течение двадцати минут и затем еще в течение двадцати минут нагревают до 70^oC. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, подщелачивают 50% NaOH/H₂O. Раствор насыщают NaCl и экстрагируют хлороформом 4х20 мл, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в метаноле, и через смесь барботируют газообразный HCl до тех пор, пока pH не будет ниже 2. К раствору добавляют диэтиловый эфир, и полученное в результате белое твердое вещество отфильтровывают, получая 0,73 г указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 289-291^oC. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО): 1,7-1,9 (м, 3H), 2,05 (м, 1H), 2,25 (шир.с., 1H), 3,15 (м, 3H), 3,2-3,5 (м, 1H), 3,4-3,6 (м, 3H), 3,6 (д., 1H), 7,75 (с., 1H), 10,95 (шир.с., 1H).

ПРИМЕР 2
Моногидрохлорид (+)- и (-)-спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан- 3,5'-оксазолидин]-2'-она
К раствору соединения примера 1 (3,8 г) в абсолютном этаноле добавляют раствор дибензоил-L-винной кислоты (7,474 г) в абсолютном этаноле, и к смеси добавляют небольшую порцию этилацетата. После стояния в течение часа образовалось твердое вещество, которое отфильтровывают и фильтрат оставляют. Твердое вещество растворяют в водной гидроокиси натрия, экстрагируют хлороформом 3х50 мл, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в метаноле, и через смесь барботируют газообразный HCl до тех пор, пока pH не будет ниже 2. К раствору добавляют диэтиловый эфир, и полученное в результате белое твердое вещество отфильтровывают, получая 0,63 г (+)-энантиомера, точка плавления >250^oC. []_D= +57,978 (C = 0,6570, CH₃OH).

Оставленный выше фильтрат превращают в свободное основание путем концентрирования раствора, а затем растворения остатка в 20% NaOH/H₂O, который экстрагируют хлороформом, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 1,21 г остатка. Остаток растворяют в абсолютном этаноле и объединяют с раствором 2,38 г дибензоил-D-винной кислоты в абсолютном этаноле. Смесь перемешивают и добавляют небольшую порцию этилацетата, в результате чего после перемешивания в течение часа образуется белое твердое вещество. Осадок отфильтровывают и растворяют в 20% NaOH/H₂O, экстрагируют хлороформом, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в метаноле, и через смесь барботируют газообразный HCl до тех пор, пока pH не будет ниже 2. К раствору добавляют диэтиловый эфир, и полученное в результате белое твердое вещество отфильтровывают, получая 0,21 г (-)-энантиомера, т.пл.>250^oC. []_D= 61,473 (c=0,7727, CH₃OH).

ПРИМЕР 3
Моногидрохлорид спиро[1-азабицикло[2.2.1] гептан-3,5'- оксазолидин-2'-она]
(a) Этиловый эфир 3-гидрокси-1-азабицикло[2.2.1]гепт-3-ил уксусной кислоты
К охлажденному (-78^oC) раствору диизопропиламина (2,65 мл, 0,0203 моля) в тетрагидрофуране (150 мл) в течение одной минуты по каплям добавляют 2,5 М нBuLi в гексанах (8,1 мл, 0,0203 моля). Через десять минут в течение одной минуты по каплям добавляют этилацетат (1,97 мл, 0,0203 моля). Еще через десять минут в течение пяти минут по каплям добавляют 1-азабицикло[2.2.1] гептан-3-он (1,5 г, 0,0135 моля, полученный по методу, описанному в I.Chem. Soc. Chem. Commun. 1618, 1988) в тетрагидрофуране (25 мл). Через двадцать пять минут холодную баню удаляют, и смесь оставляют для подогревания до температуры окружающей среды. К смеси добавляют воду (100 мл), а затем хлороформ (250 мл). Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют хлороформом (100 мл). Объединенные органические экстракты сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в подзаголовке соединение (1,12 г).

b) Гидразид 3-гидрокси-1-азабицикло[2.2.1]гепт-3-ил уксусной кислоты
К раствору продукта стадии (a) (1,12 г, 0,0056 моля) в метаноле (20 мл) при комнатной температуре добавляют безводный гидразин (1,76 мл, 0,056 моля), и смесь перемешивают в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме и дважды азеотропно отгоняют с толуолом (100 мл) с помощью нагревания до дефлегмации в аппарате, снабженном ловушкой Дина-Старка с получением указанного в подзаголовке соединения (1,11 г).

b) Моногидрохлорид спиро[1-азабицикло[2.2.1] гептан-3,5' оксазолидин-2'-она]
К охлажденному (0^oC) раствору продукта стадии (b) (1,11 г, 0,006 моля) в воде (50 мл) с pH, доведенному до 1 концентрированной HCl, в течение двух минут по каплям добавляют водный раствор NaNO₂ (0,455 г, 0,0066 моля). После завершения добавления холодную баню удаляют, и смесь в течение одного часа нагревают до 85^oC. Смеси дают охладиться до температуры окружающей среды и подщелачивают до pH 10 смесью 50% NaOH/H₂O. Смесь три раза экстрагируют хлороформом (150 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси метанол/этилацетат [1:1]. Соответствующие фракции собирают и концентрируют. Остаток затем растворяют в хлороформе, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в смеси этилацетат/метанол и обрабатывают насыщенным раствором HCl/этилацетат до тех пор, пока pH раствора не будет < 6. Раствор концентрируют, получая 120 мг остатка. Данный остаток растворяют в горячем метаноле и осаждают эфиром, получая указанное в заголовке соединение (28 мг), т.пл. > 250^oC. H¹ ЯМР (500 МГц, ДМСО): 1,95 (м., 1H), 2,1 (м., 1H), 3,0 (с. , 1H), 3,2-3,4 (м., 5H), 3,5-3,6 (м., 3H), 7,8 (с., 1H), 10,6 (шир.с., 1H).

ПРИМЕР 4
Моногидрохлорид 3'-метил-спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан- 3,5'-оксазолидин-2'-она]
(A) Спиро-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-оксиран
К суспензии гидрида натрия (11,6 г 60% масляная дисперсия, трижды промытая гексаном: 0,35 моля) в 600 мл ДМСО по частям добавляют 101,4 (0,35 моля) триметилсульфоксоний иодида. После уменьшения выпадения газа смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. В течение 30-минутного периода по каплям добавляют раствор хинуклидин-3-она (44 г, 0,35 моля) в 200 мл ТГФ, и смесь в течение 1 часа нагревают до 70-80^oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в 1 л ледяной воды, и водный раствор экстрагируют CHCl₃ (4х300 мл). Органические экстракты промывают H₂O (3х500 мл), насыщенным рассолом (1х300 мл), сушат над MgSO₄ и раствор упаривают, получая указанное в подзаголовке в виде масла желтого цвета (37,6 г, 77%).

(b) 3-Гидрокси-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил метиламинометан
К раствору 25 мл (0,72 моля) конденсированного метиламина в 75 мл метанола добавляют 10,2 г (0,073 моля) продукта стадии (a) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и получающееся масло растворяют в 75 мл CHCl₃ и концентрируют, получая 12,4 г (100%) указанного в подзаголовке соединения в виде масла.

(c) Моногидрохлорил 3'-метил-спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,5'- оксазолидин-2'-она]
К раствору продукта стадии (b) (8,0 г, 0,47 моля) в 100 мл ТГФ добавляют 9,15 г (0,056 моля) карбонилдиимидазола, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаточное масло растворяют в 200 ил CH₂Cl₂, раствор промывают H₂O (1х100 мл), солевым раствором (1х50 мл), сушат над MgSO₄ и упаривают, получая желтое твердое вещество. Данное вещество растворяют в 50 мл смеси метанол/изопропанол 1:1, подкисляют HCl в метаноле, а осадок собирают, промывают холодным метанолом и сушат, получая 5,6 г (51%) целевого соединения в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 305-307^oC. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО): 1,8 (м., 3H), 2,05 (м., 1H) 2,25 (шир.с., 1H), 2,75 (с., 3H), 3,1-3,2 (м., 3H), 3,25-3,35 (м., 1H), 3,4-3,5 (м., 1H), 3,5-3,6 (м., 2H), 3,7 (д., 1H), 10,9 (шир. с., 1H).

ПРИМЕР 5
Соединения моногидрохлорид спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан- 3,5'-оксазолидин]-2'-она,
моногидрохлорид (+)-спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,5'- оксазолидин]-2'-она,
моногидрохлорид (-)-спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан- 3,5'-оксазолидин]-2'-она,
монохлорид спиро[1-азабицикло[2.2.1]гептан-3,5'-оксазолидин- 2'-она] и
моногидрохлорид 3'-метил спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,5'- оксазолидин-2'-она]
испытывались в соответствии с описанным выше тестом A и дали значения сродства связывания (K_i) менее 10 мкМ, что указывает на их ожидаемую полезную терапевтическую активность.

Соединения моногидрохлорид спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,5'- оксазолидин]-2'-она,
моногидрохлорид (+)-спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,5'-оксазолидин] - 2'-она,
моногидрохлорид (-)-спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,5'- оксазолидин]-2'-она,
моногидрохлорид спиро[1-азабицикло[2.2.1]гептан-3,5'-оксазолидин- 2'-она] и
моногидрохлорид 3'-метил спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,5'- оксазолидин-2'-она]
испытывались в соответствии с описанным выше тестом B и дали значения K_i, по крайней мере, в 1,6 раза больше, чем значения, которые даны в тесте A, что указывает на то, что они обладают желаемой избирательностью.

Формула изобретения

1. Спиро-азабициклические соединения формулы I

в которой R представляет водород или метил;
n = 1 или 2,
или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты или энантиомеры.

2. Соединение по п.1, в котором R представляет водород, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или энантиомер.

3. Соединение по п.1, представляющее спиро[1-азабицикло[2,2,2]октан-3,5'-оксазолидин] -2'-он или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или энантиомер.

4. Соединение по п.1, представляющее (+)-спиро[1-азабицикло[2,2,2]октан-3,5'-оксазолидин] -2'-он или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.

5. Соединение по п.1, представляющее (-)-спиро[1-азабицикло[2,2,2]октан-3,5'-оксазолидин] -2'-он или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.

6. Соединение по п.1, представляющее спиро[1-азабицикло[2,2,1]гептан-3,5'-оксазолидин-2'-он] или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или энантиомер.

7. Соединение по п.1, представляющее 3'-метил спиро[1-азабицикло[2,2,2] октан-3,5'-оксазолидин-2'-он] или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или энантиомер.

8. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты или энантиомер, обладающие свойствами агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.

9. Фармацевтическая композиция, проявляющая свойства никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, включающая эффективное количество соединения, охарактеризованного в любом из пп.1-8, или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или энантиомера, в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

10. Способ получения соединения формулы I, охарактеризованного в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или энантиомера, отличающийся тем, что соответствующее соединение формулы II

в которой n - имеет значения, определенные в п.1,
подвергают циклизации и при желании полученное соединение формулы I, в которой R представляет водород, превращают в соединение, в котором R представляет метил, с помощью алкилирования или получают один энантиомер соединения формулы I путем выделения его из смеси энантиомеров и, при желании или необходимости, превращают полученное в результате соединение формулы I или его соль присоединения кислоты или энантиомер в его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или энантиомер или наоборот.

11. Способ получения соединения формулы I, охарактеризованного в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или энантиомера, отличающийся тем, что соответствующее соединение формулы III

в которой n и R имеют значения, определенные в п.1,
подвергают реакции с соединением, дающим карбонил, при желании соединение формулы I, в которой R представляет водород, превращают в соединение, в котором R представляет метил, с помощью алкилирования или получают один энантиомер соединения формулы I путем выделения его из смеси энантиомеров и, при желании или необходимости, превращают полученное в результате соединение формулы I или его соль присоединения кислоты или энантиомер в его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или энантиомер или наоборот.

12. Соединение формулы IV

в которой n имеет значения, определенные в п.1,
или его соль или энантиомер.

13. Соединение формулы III

в которой n имеет значения, определенные в п.1;
R представляет метил,
или его соль или энантиомер.

Приоритет по пунктам:
24.08.94 - по пп.1-4 и 8-13;
08.03.95 - по пп.5 и 6;
22.08.95 - по п.7.