Способ получения 1?а-алка-1',3'-диинил-17р-окси-(17|3- - алкокси)-стероидных соединений

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Сооюз Советских

Социалистических

Республик

3; ссг май путтгнт нп-т".;х. ii" 4 c " 1 иол»ото

Зависимый от патента №вЂ”

Заявлено 07,1Х.1966 (№ 1!00536/23-4)

Приоритет 14.IX.1965, № 39276/65, Англия

Опубликовано 10.VII.1969. Бюллетень № 23

Дата опубликования описания 15.XII.1969

Кл. 12о, 25/04

КПК С 07с

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.689.6.07 (088.8) Авторы изобретения

Ип

Питер Феатхер и Владимир Петров (Великобритания) Иностранная фирма

«Бритиш Драг Наусес Лимитед» (Англия) Заявитель

СПОСОБ ПОЛ ЧЕНИЯ 1й-АЛКА-1,3 -ДИИНИЛ-17 -ОКСИ-(176-АЛ КОКСИ)-СТЕРОИДН ЫХ СОЕДИ Н ЕН И Й

Изооретейие отйосится к области получе. ния 17а-алка-1,3 -диинил-17р окси- (17р-алкокси)-стероидных соединений, которые могут найти применение в качестве ценных гормональных препаратов.

Предлагаемый способ состоит в том, что

1,4-дихлоралк-2-ин подвергают обработке

3 моль амида натрия и алкилйодидом .в жидком аммиаке с,последующим .взаимодейстЬием полученного металлического производного алка-1,3-диина с соответствующим 17кетостероидом в безводном органическом растворителе, не содержащем гидроксильных групп, напри мер в тетрагидро фуране.

Пример 1. 1,4-Дихлорбут-2-ин (12,3 г) вводят по каплям при перемешивании в амид натрия (из 7 г натрия со следами азотнокислого железа) в жидком аммиаке, нагреваемом с обратным холодильником (250 мл), по истечении 5 мин к смеси прибавляют 15,5 г метилйодида. Смесь при размешивании нагревают с обратным холодильником в течение 3 час,,после чего охлаждают до — 70 С и прибавляют раствор амида натрия (из 2,3 г натрия и следов азотнокислого железа) в

150 мл жидкого аммиака. Смесь размешивают .в течение 30 мин и дают согреться до дефлегмационной температуры, после чего добавляют 10 г раствора эстро н-3-метилового эфира .в 300 мл безводного тетрагидрофурана и в течение 1,5 час размешивают прп нагревании с обратным холодильником. Затем прибавляют твердый хлористый аммоний, дают аммиаку испариться и остаток извлекают эфиром, Эфирный раствор выпаривают при уменьшенном давлении, стероидный продукт раф1нируют хроматографией на глиноземе, элюируют смесью из петролейного эфира и толуо10 ла. Получают:

17а-Пента-1,3 -диинил - 3 - метоксиэстр а1,3,5 (10) -триен-17Р-ол; (а1" = — 50 С (с,, 0,998 в диоксане); >. ои

279 ммк (е 2030) 287 ммк (е 1940) . vcc

15 360 2240 1609, 1592 см 1. vcs, 1253

1043 см г; т, пл. 131,5 С.

17а-Пента-1,3 -диинил — 3,17р - диметокспэстра 1,3,5(10)-триен. 3,4 г 17а-пента-1,3 20 диинил - 3 — метоксиэстра-1,3,5 (10)-трпен-17Р-ола в 100 мл безводного тетрагидрофурана прибавляют по каплям к постоянно. размешпваемому амиду натрия (из 0,46 г натрия со следами азотнокислого железа) в 150 мл

25 жидкого ам мония приблизительно прп — 70 С, причем смесь размешивают в течение 30 мин.

Раствор из 3 г метилйодида в 10 м г тетрагидрофурана прибавляют к смеси, вновь размешиваемой при температуре около — 60" С в

30 течение 3 час, после чего выливают на лед.

248567

Стероидный продукт извлекают эфиром и рафинируют хроматографией на глиноземе, элюируют толуолом. После кристаллизации при помощи металла получают:

17а-Пента - 1,3 - диинил-3,17(1-диметокснэстра-1,3,5 (10) -триен в виде бесц ветных игл с т. пл. 117,5 С; (а) р4 — — — 62 (ic., 0,24 в диоксане) „Ð o 278 ммк (е 20,40); пои

286 ммк (е 1910); » " О1 2283 см — 1.

Пример 2. 17а-Пента-1,3 -диинил-3-метокоиэстра-2,5 (10) -диен-17Р-ол. 12,3 г 1,4-Днхлоробут-2-ина вводят по каплям при размеш ивании в амид IHBTpHH (из 7,2 г натрия со следами азотнокислого железа), растворенный в нагретом с обратным холодильником жидком аммиаке (250 мл). Спустя 10 мин прибавляют 16,5 г метилйодида. Смесь, перемешивают в течение 3 час при нагревании с обратным холодильником, охлаждают до — 70 С, после чего к ней добавляют раствор амида натрия (из 2,3 г натрия со следами азотнокислого железа) в 150 мл жидкого аммония. Смеси дают согреться при размешивании до дефлегмацио нной температуры в течение 10 мин, после чего прибавляют раствор из 10 г З-метоксиэстра-2,5 (10) -диен-17-она в

200 мл безводного тетрагидрофурана. Смесь в течение 1,5 час размешивают при нагревании с обратным холодильником. Затем приба вляют твердый хлористый аммоний, аммиаку позволяют испариться, а остаток извлекают эфиром. Эфирный раствор;выпаривают при уменьшенном давлении и стероидный продукт рафинируют хроматографией на нейтральном глиноземе, элюируют толуолом. Получают:

17а-Пента-1,3 -диинил - 3 - метоксиэстра

2,5(10) -диен-17(1-ол; асс, 3602, 2254, 1696, 1665 см-1.

Пример 3. 17а-Пента-1,3 -дииниландрост-5-ен-3Р, 17р-диол. 12,3 г 1,4-Дихлоробут-2-ина в водят по каплям при размешивании в амид натрия (из 7 г,натрия со следами азотнокислого железа),,нагретый с обратным холодильником в жидком аммиаке (250 мл);

5 мин спустя к смеси прибавляют 17,5 г метилйодида. Смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником,в течение

3 час, после чего охлаждают до — 70 С, вводят раствор амида натрия (из 2,3 г натрия и следов азотнокислого железа) в 150 мл жидкого аммония. Смесь размешивают при нагревании до дефлегмационной температуры, после чего к,ней прибавляют раствор из 10 г андрост-5-ен-3 -ол-17-она в 250 мл безводного тетрагидрофурана, вновь размешивают в течение 1,5 час при нагревании с обратным холо дильникoм при добавлении твердого хлористого аммония. По испарении аммиака смесь осаждают, осадок извлекают эфиром.

По выпаривании эфирного раствора под уменьшенным давлением стероидный,продукт рафинируют бензолом, а затем водным раствором метанола с результатами:

4

17а-Пента-1,3 -дииниландрост 5- ен 3Р, 17(1-диол в виде бесцветных пластинок с т. пл.

236 С; (а) р6 — — — 167 (с., 0,90 в диоксане);

1.вю" 227 ммк; (в 332); 241 ммк (в 338);

254,5 ммк (в 202); +MRKc 3490, 2230, 1045 см

Пример 4. 2,46 г 1,4-дихлоробут-2-ина прибавляют по каплям при размешивании к амиду натрия (iHB 1,4 г натрия со следами азотнокислого железа) в 60 мл жидкого аммония, подвергнутого»1агрева нию с обратным холодильником; 5 мин спустя к смеси добавляют 3,1 г метилйодида. В продолжение 3 час напревают с обратным холодильником .постоянно размешивая, после чего охлаждают до — 70 С и прибавляют, раствор амида натрия (из 0,46 г натрия со следами азотнокислого железа) в 30 мл жидкого аммония. Затем вновь размешивают в течение 15 мин при согревании до дефлегмационной температуры, после чего прибавляют раствор из 2 г 13Р-этил-3-метоксигона-1,3,5(10) - триен-17 - она в 75 г безводного тетрагидрофурана и сноза размешивают в течение 1,5 час при согревани и с обратным холодильником. Затем к смеси прибавляют твердый хлористый аммоний и по испарении ам миака осадок извлекают эфиром. Эфирный раствор IBI IIIBpHBBIoT npu уменьшенном давлении и стероидный продукг рафинируют хроматографией на глиноземе и элюируют. Получают:

17а-пента-1,3 -диинил - 13(3-этил-3-метоксигона-1,3,5 (10) - триен-17р-ол; Хв»он 278 ммк (e 1925) .; вюн 287 м як (g 1815) . vññI, 361

2245, 1610, 1594 см — 1.

Пример 5. 17а(н-Нона-1,3 - диинил)-З-метокоиэстра-1,3,5(10)-триен-17р - ол. 7 г н-Нона-1,3-диина (приготовленного из бромистого и-амида и мононатриевого бутадиина в жидком аммонии) прибавляют к раствору амида натрия (из 1,2 г натрия со следами азотнокислого железа) в 250 мл жидкого аммония, подвергнутого размешиванию с ооратным холодильником. Спустя 5 мин к смеси прибавляют раствор из 7,1 г эстрона трехметилового эфира в 200 м г безводного тетрагидрофурана и в течение 2 час размешивают при нагревании с обратным холодильником.

Затем вводят хлористый аммоний, аммиак испаряется, а стероидный продукт извлекают эфиром.

Раствор этого продукта в бензоле пропускают через колонну из глинозема (100 г) и продукт перегонки кристаллизуют эфиром (гексан), что дает;

17а-(и-нона-1,3 - диинил) - 3 метокснэстра-1,3,5 (10)-триен-17р - ол в .виде игл с т.,пл.

77 С; (а) р2 — — — 41 (с., 0,95 в хлороформе); У, » 278 ммк (в 1,970) и 287 ммк (в 1,900).

Аналогично получают ряд других стероидных алкадиинильных соединений.

Предмет изобретения

Способ,получения 17а-алка-1,3 - дийнил17Р-окси-(17р-алкокси) - стероидных соеди 248567

Составитель Й. Пивницкая

Редактор Л. Г. Герасимова Техред А. A. Камышникова Корректор А. П. Васильева

Заказ 3250/17 Тираж 480 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 йений, отАичающийся тем, что металлическое производное алка-1,3-диина, включающее литий, натрий, калий или магний, подвергают взаимодействию с соответствующим 17-кетостероидом IB безводном органическом растворителе, не содержащем гидроксильных гру.пп, например в тетрагидрофуране.