Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами

 

Изобретение относится к полимерным композициям антибиотиков и может быть использовано в медицине и ветеринарии. Полимерная составляющая предлагаемой комбинации представляет гомогенную полимерную смесь из одного или более гидрофобных полимеров из группы полиэфиров метакриловой кислоты, полиэфиров акриловой кислоты, сополимера эфиров метакриловой кислоты и эфиров акриловой кислоты и одного или более гидрофильных полимеров из группы простых полиэфиров. В указанной полимерной смеси суспендированы один или боле слаборастворимых в воде антибиотиков из группы аминогликозидных, линкозамидных, тетрациклиновых и хинолоновых антибиотиков. В случае необходимости в смесь добавлен легкорастворимый в воде антибиотик из группы аминогликозидных, линкозамидных и тетрациклиновых антибиотиков и в случае необходимости органическое лекарственное вспомогательное вещество. Содержание гидрофильного полимера в гомогенной полимерной смеси составляет от 0,1 до 60 мас.%. Полимерный композит антибиотиков в физиологических условиях обеспечивает непрерывное высвобождение антибиотиков в течение периода времени от нескольких дней до нескольких недель и является пригодным для нанесения на поверхности медицинских синтетических и металлических имплантатов с обеспечением прочного сцепления. Полимерный композит антибиотиков применим для изготовления нитей, пленок и формованных изделий. 23 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к комбинации антибиотика/антибиотиков с полимерами, которая в физиологических условиях обеспечивает непрерывное высвобождение антибиотиков в течение нескольких дней и может быть применена в медицине и ветеринарии.

В медицине и ветеринарии медицинские изделия из полимеров используют в виде дренажей, катетеров, покрывающих пленок и сеток в качестве временных или прочных имплантатов для отсасывания секрета, промывания, покрытия и фиксации. При этом проблема состоит в том, что микроорганизмы, в частности, в дренажах и катетерах могут перемещаться вдоль данных полимерных жгутов в организм и таким образом вызывать местные инфекции, которые могут далее распространяться в организме. Подобные проблемы возникают при введении фиксаторов. При этом микроорганизмы могут подобным образом проникать вдоль введения штифта в организм. Также при зубных имплантатах известны проблемы, связанные с инфекцией на поверхностях имплантатов. Поэтому при медицинском применении таких имплантатов необходимость проводить профилактику или лечение инфекций. Такое подавление инфекций может в принципе осуществляться системно или местно подходящими антибиотиками. Системное применение антибиотиков осложнено рядом проблем. Чтобы системно обеспечивать противомикробно действующих концентраций антибиотиков, требуются относительно высокие дозы антибиотиков. Благодаря этому, в частности, в случае антибиотиков аминогликозидного и тетрациклинового ряда по причине их нефроксичности или ототоксичности могут наблюдаться нежелательные нарушения. Поэтому возникла мысль подавлять инфекции путем локального применения антибиотиков, так как при этом могут быть достигнуты эффективные местные концентрации антибиотиков при уменьшении высоких системных концентраций антибиотиков.

Получение и применение полимерных композитов антибиотиков является уже годы предметом интенсивных исследований, результатом которых был ряд патентов. Так Shepherd и Gould предложили покрытие катетеров гидрофильными полиметакрилатами и полиакрилатами, в которые внесен неспецифический антибиотик для лечения инфекций (Т.Н.Shepherd, F.E.Gould: Катетер: 03.03.1971, US 3566874). Также Shepherd и Gould принадлежит описанная в 1970 году ретардирующая система на основе гидрофильных гидроксиалкилакрилатов и гидроксиметакрилатов, которая была заполимеризована с получением формованных изделий, выделяющих антибиотики (Т.Н.Shepherd, F.E.Gould: Сухие гидрофильные акрилатные или метакрилатные полимерные имплантаты, пролонгированно высвобождающие лекарство. 31.12.1974, US 3857932). Klemm описал полимерные частицы на основе полиметакрилата и полиакрилата для лечения остеомиелита (K.Klemm: Хирургический синтетический полимерный материал и способ лечения остеомиелита. 13.05.1975, US 3882858). Указанные полимерные частицы были пропитаны гентамицином или другим антибиотиком. Gross и др. предложили получение костного цемента, содержащего гентамицин (A.Gross, R.Schaefer, S.Reiss: Композиции костного цемента, содержащие гентамицин. 22.11.1977, US 4059684). При этом в качестве вспомогательных веществ легко растворимые в воде соли, такие как хлорид натрия, хлорид калия, бромид натрия и бромид калия, были добавлены к смеси, состоящей из порошкообразных сополимеров метилметакрилата и метилакрилата, метилметакрилата, гидрохлорида гентамицина и/или сульфата гентамицина. Указанную смесь полимеризовали под действием пероксида. Легко растворимые в воде соли растворялись после внесения костного цемента в физиологическую среду и оставляли полости. Batich и др. описана новая система высвобождения на основе сополимеров, синтезированная с применением слабокислых мономеров, которая набухала при значении рН 8,5, что обеспечивало высвобождение включенных фармацевтически активных веществ (С.D.Batich, M.S.Cohen, K.Forster: Композиции и устройства для контролируемого высвобождения активных ингредиентов. 10.10.1966, US 5554147).

Предметом ряда других работ было противомикробное покрытие медицинских изделий антибиотическими полимерными системами. Так Conway и др. разработали полимерную матрицу из силикона, в которую были внедрены растворимые в воде активные вещества на основе нитрофурана (A.J.Conway, P.J.Conway, R.D.Fryar Jr.: Поддерживающая высвобождение бактерицидная канюля. 16.11.1993, US 5261896). Применение образующих матрицу полимеров из группы полиуретанов, силиконов и биоразлагаемых полимеров, в которых суспендирована смесь соли серебра и хлоргексидина, было предложено для получения устойчивых к инфекциям медицинских изделий (C.L.Fox Jr., S.M.Modak, L.A.Sampath: Устойчивые к инфекциям композиции, медицинские устройства и поверхности и способы их получения и применения. 28.05.1991, US 5019096). Solomon, Byron и Parke предложили подобные противоинфекционные системы на основе полиуретана и диспергированного в нем хлоргексидина (D.D.Solomon, M.P.Byron: Противоинфекционные и антитромботические медицинские изделия и способ их получения. 19.09.1995, US 5451424; D.D.Solomon, M.P.Parke: Противоинфекционные и антитромботические медицинские изделия и способ их получения. 13.01.1998, US 5707366; D.D.Solomon, M.P.Parke: Противоинфекционные и антитромботические медицинские изделия и способ их получения. 13.01.1998, US 5165952). Указанные системы могут быть переработаны из расплава путем экструзии в формованные изделия. Композиция антибиотика, составленная из олигодинамически действующих металлов и полимеров, также была описана (D.Laurin, J.Stupar: Противомикробные композиции. 29.07.1984, US 4603152). В качестве полимеров были предложены сополимер акрилонитрила, бутадиена и стирола, поливинилхлорид, сложные полиэфиры, полиуретаны, блок-сополимеры стирола и каучук, в которые внесены олигодинамически действующие металлы для подавления инфекций. Эластомеры также могут быть обработаны антибиотиками. Так Allen получена комбинация активных веществ и эластомера путем подмешивания и введения активных веществ в каучуковые маточные смеси (D.L.Allen: Эластомерная композиция, содержащая терапевтические агенты, и полученные из нее изделия. 28.05.1991, US 5019378). Маточные смеси состояли из каучука, слюды и диоксида титана. Покрытие из антибиотиков, состоящее из смеси рифамицина и миноциклина, диспергированной в полимере, предложено Raad и Darouiche (I.I.Raad, R.О.Darouiche: Антибактериально покрытые медицинские имплантаты. 08.06.1993, US 5217493). При этом полимерный материал подробнее не охарактеризован. DeLeon и др. предложили способ покрытия антибиотиками имплантатов, при котором предназначенную для нанесения покрытия поверхность сначала покрывали силиконовым маслом (J.DeLeon, Т.Н.Ferguson, D.S.Skinner Jr.: Способ изготовления антимикробно покрытых имплантатов. 28.03.1990, US 4952419). На силиконовое масло на второй стадии наносили порошкообразное активное вещество. В качестве активного вещества применяли окситетрациклин. Takigawa был описано подобное покрытие на основе силиконового масла и полиэфира метакриловой кислоты, которое получено, исходя из раствора силиконового масла и полиэфира метакриловой кислоты в терпентиновом масле, н-декане, тетрахлорметане, бутан-2-оне, 1,4-диоксане, этоксиэтаноле и толуоле (В. Takigawa: Покрывающий раствор, содержащий силиконовое масло и полиметакрилаты. 24.1998, US 5721301). Mustacich и др. описывают противомикробную полимерную комбинацию, в которой жирные кислоты и соли жирных кислот в качестве биоцидных реагентов внесены в медицински применимые полимеры (R.V.Mustacich, D.S.Lucas, R.L.Stone: Противомикробные полимерные композиции. 30.10.1984, US 4479795). Интересная покрывающая композиция была предложена Whitbourne и Mangan, для которой соединения четвертичного аммония в качестве противомикробных реагентов были введены в нерастворимый в воде полимер, например сложный эфир целлюлозы (R.J.Whitbourne, M.A.Mangan: Покрывающая композиция, содержащая фармацевтические агенты. 11.06.1996, US 5525348). Известен ряд патентов Friedmann и др., описывающих получение зубных лаков (М.Friedmann, D.Steinerg, A.Soskolne: Постоянно высвобождающие фармацевтические композиции. 11.06.1991, US 5023082; M.Friedman, A.Sintov: Жидкая полимерная композиция и способ применения. 03.11.1992, US 5160737; M.Friedman, A.Sintov: Зубная лаковая композиция и способ применения. 19.07.1994, US 5330746; M.Friedman, A.Sintov: Зубная лаковая композиция и способ применения. 15.07.1997, US 5648399; M.Friedman, A.Sintov: Зубная лаковая композиция и способ применения. 17.06.1997, US 5639795). Указанные патенты близки по содержанию и описывают в качестве существенных противомикробных веществ соли четвертичного аммония. В патентах описаны лаки и полимерные растворы для их получения, которые в основном состоят из следующих компонентов: сополимера на основе метакриловой кислоты и эфиров метакриловой кислоты со свободными карбоксильными группами, сополимера на основе метакриловой кислоты и метилметакрилата со свободными карбоксильными группами, сополимера на основе диметиламиноэтилакрилата и этилметакрилата и сополимера на основе метилакрилата и метилметакрилата хлортриметиламмония. Интересно, что в US 5648399 в полимерную комбинацию добавлены влияющие на высвобождение активного вещества реагенты из группы поперечно сшитых реагентов, полисахаридов, липидов, полигидроксисоединений, поликарбоновых кислот, двухвалентных катионов, лимонной кислоты, цитрата натрия, докозоната натрия, белков, моноолеата полиоксиэтиленсорбита и аминокислот.

Bayston и Grove сделали интересное предложение по получению медицинских продуктов (R.Bayston, N.J.Grove: Противомикробное устройство и метод. 17.04.1990, US 4917686). При этом вещества с антибиотическим действием растворяли в подходящем органическом растворителе. Данный раствор оставляли воздействовать на поверхности полимера с целью модификации. Благодаря растворителю полимер набухает и активное вещество может наноситься на поверхность. Darouiche и Raad предложили принципиально такой же способ для противомикробной пропитки катетеров и других медицинских имплантатов, при котором противомикробное активное вещество также растворяли в органическом растворителе (R.Darouche, I.Raad.: Противомикробно пропитанные катетеры и другие медицинские имплантаты и способ пропитки катетеров и других медицинских имплантатов противомикробным агентом. 29.04.1997, US 5624704). Указанный раствор оставляли взаимодействовать на обрабатываемой поверхности, при этом активное вещество проникало в материал и отлагалось там.

Альтернативой до сих пор описанным системам является способ, описанный Lee, для покрытия поверхностей катионными антибиотиками (С.С.Lee: Покрытие медицинских устройств катионными антибиотиками 23.01.1990, US 4895566). При указанном способе сначала наносят отрицательно заряженный гепариновый слой на покрываемую поверхность и затем после прикрепления наносят катионный антибиотик. Подобное решение предложено Greco и др., при котором сначала на покрываемую поверхность воздействуют раствором анионного поверхностно-активного вещества (R.S.Greco, R.A.Harvey, S.Z.Trooskin: Связанный с лекарством протез и способ его производства. 07.11.1989, US 4879135). При этом анионные молекулы адсорбируются на поверхности. Затем катионные активные вещества, как, например, гентамицин, связываются электростатически. Для обоих названных последними способов следует отметить, что плотность покрытия антибиотиками на единицу поверхности весьма ограничена и прочность покрытий должна рассматриваться критически.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка гибкой комбинации антибиотика/антибиотиков с полимерами, которая в физиологических условиях обеспечивает непрерывное высвобождение антибиотиков в течение периода времени от нескольких дней до нескольких недель и может быть использована в медицине и ветеринарии. Указанная комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами должна быть пригодной для нанесения с обеспечением прочного сцепления на поверхности медицинских синтетических и металлических имплантатов. При этом в особенности важно, чтобы покрытие было гибким и эластичным и не содержало токсичных компонентов. Далее гибкая комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами должна быть применима для изготовления нитей, пленок и формованных изделий.

Изобретение основано на неожиданном факте, что гомогенные полимерные смеси, состоящие из одного или более гидрофобных полимеров из группы полиэфиров метакриловой кислоты, полиэфиров акриловой кислоты, сополимеров эфиров метакриловой кислоты и эфиров акриловой кислоты и одного или более гидрофильных полимеров из группы простых полиэфиров, в которой суспендированы один или более слаборастворимых в воде антибиотиков из группы аминогликозидных, линкозамидных, тетрациклиновых и хинолоновых антибиотиков, образуют стабильные композиты, которые в водной среде проявляют замедленное высвобождение антибиотиков в течение нескольких дней. Последующее пояснение позволяет предположить протекание следующих процессов. После внесения композита в водную среду гидрофильный простой полиэфир растворяется и переходит в раствор, при этом гидрофобный, нерастворимый в воде полимер остается. Возникают микропористые взаимосвязанные пустоты в остающейся гидрофобной полимерной матрице. Это означает образование сначала под действием водной или физиологической среды в условиях in situ микропористых взаимосвязанных пустот. В указанную остающуюся гидрофобную полимерную матрицу физически включены слаборастворимые частицы антибиотиков. Благодаря образованным пустотам водная среда после ее возникновения может достигать слаборастворимых в воде антибиотиков. Таким образом, высвобождение антибиотика начинается сначала во время или после вымывания простого полиэфира.

Указанные гидрофильные полимеры не вызывают сомнений с точки зрения токсикологии и некоторые их представители описаны в европейской фармакопее. Особое преимущество указанной комбинации антибиотика/антибиотиков с полимерами состоит в том, что антибиотики, суспендированные в гомогенной полимерной смеси перед внесением в водную физиологическую среду, защищены от химических и механических воздействий, например от абразивного воздействия. Впервые благодаря образованию in situ микропористых взаимосвязанных пустот комбинации антибиотика/антибиотиков с полимерами предложены для высвобождения антибиотиков. Благодаря применению слаборастворимых в воде антибиотиков они только медленно выделяются из взаимосвязанных пустот. При этом неожиданно показано, что доля гидрофильного простого полиэфира в гомогенной полимерной смеси может влиять на скорость высвобождения антибиотиков.

Задача изобретения решается тем, что в гомогенной полимерной смеси, состоящей из одного или более гидрофобных полимеров из группы полиэфиров метакриловой кислоты, полиэфиров акриловой кислоты и сополимеров эфиров метакриловой кислоты и эфиров акриловой кислоты и одного или более гидрофильных полимеров из группы простых полиэфиров, суспендированы один или более слаборастворимых в воде антибиотиков из группы аминогликозидных, линкозамидных, тетрациклиновых и хинолоновых антибиотиков, в случае необходимости легкорастворимый в воде антибиотик из группы аминогликозидных, линкозамидных, -лактамовых и тетрациклиновых антибиотиков и в случае необходимости одно или более органических вспомогательных веществ, и указанная суспензия образует композит.

Следующие формы выполнения оказались на практике особенно предпочтительными.

Согласно изобретению композит образован из текучей суспензии, которая состоит из гомогенной смеси пропан-2-она и/или бутан-2-она, одного или более гидрофобных полимеров из группы полиэфиров метакриловой кислоты, полиэфиров акриловой кислоты и сополимеров эфиров метакриловой кислоты и эфиров акриловой кислоты и одного или более гидрофильных полимеров из группы простых полиэфиров, в которой суспендированы один или более слаборастворимых в воде антибиотиков из группы аминогликозидных, линкозамидных, тетрациклиновых и хинолоновых антибиотиков, в случае необходимости легкорастворимый в воде антибиотик из группы аминогликозидных, линкозамидных, -лактамовых и тетрациклиновых антибиотиков и в случае необходимости одно или более органических вспомогательных веществ, путем испарения пропан-2-она и/или бутан-2-она.

Кроме того, согласно изобретению композит образован из расплава, который состоит из одного или более гидрофобных полимеров из группы полиэфиров метакриловой кислоты, полиэфиров акриловой кислоты, сополимеров эфиров метакриловой кислоты и эфиров акриловой кислоты и одного или более гидрофильных полимеров из группы простых полиэфиров, в котором суспендированы один или более слаборастворимых в воде антибиотиков из группы аминогликозидных, линкозамидных, тетрациклиновых и хинолоновых антибиотиков, в случае необходимости легкорастворимый в воде антибиотик из группы аминогликозидных, линкозамидных и тетрациклиновых антибиотиков и в случае необходимости одно или более органических вспомогательных веществ.

Далее согласно изобретению содержание гидрофильного полимера в гомогенной полимерной смеси составляет от 0,1 до 60 массовых процентов.

Согласно изобретению в качестве простого полиэфира предпочтительно используют полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой в интервале от 120 до 35000 г-моль^-1.

Кроме того, согласно изобретению в качестве простого полиэфира предпочтительно используют полипропиленгликоль со средней молекулярной массой в интервале от 200 до 35000 г-моль^-1.

Согласно изобретению в качестве простого полиэфира особенно предпочтителен полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой в интервале от 200 до 600 г-моль^-1.

Согласно изобретению в качестве гидрофобных полимеров предпочтительны полиметилметакрилат, полиэтилметакрилат, полипропилметакрилат, поли(н-бутил)метакрилат, поли(н-гексил)метакрилат, полициклогексилметакрилат, полиметилакрилат, полиэтилакрилат, полипропилакрилат, полибутилакрилат и полициклогексилакрилат со средней молекулярной массой от 20000 до 1000000 г-моль^-1.

Также согласно изобретению в качестве гидрофобных полимеров предпочтительны сополимеры и терполимеры со средней молекулярной массой от 20000 до 1000000 г-моль^-1, которые получены из метилакрилата, этилакрилата, пропилакрилата, н-гексилакрилата, циклогексилакрилата, метилметакрилата, этилметакрилата, пропилметакрилата, бутилметакрилата, н-гексилметакрилата и циклогексилметакрилата.

Согласно изобретению в качестве органических вспомогательных веществ предпочтительны сульфонамиды, и/или противовоспалительные вещества, и/или анестезирующие вещества, и/или ванкомицин.

Согласно изобретению текучая суспензия путем формования с испарением пропан-2-она и/или бутан-2-она образует композиты в виде нитей.

Согласно изобретению текучая суспензия путем литья с испарением пропан-2-она и/или бутан-2-она образует композиты в виде пленок.

Согласно изобретению текучая суспензия путем распыления с испарением пропан-2-она и/или бутан-2-она образует композиты в виде порошков и гранулятов.

Согласно изобретению композит путем прессования, штранг-прессования и вальцевания формуется в формованные изделия и пленки.

Согласно изобретению покрытые композитом полимерные трубки, полимерные нити, полимерные пленки, полимерные изделия в виде шариков и полимерные изделия в виде сеток применяются в качестве медицинских имплантатов.

Согласно изобретению катетеры, трахеальные канюли и трубки для внутриперитонеального питания покрыты композитом.

Согласно изобретению пригодные для имплантирования металлические пластины, металлические иглы, металлические шурупы покрыты композитом.

Далее согласно изобретению композит применим для склеивания применимых в медицине полимерных изделий, полимерных пленок, полимерных нитей, металлических пластин и металлических трубок.

Согласно изобретению композит используется в качестве связующего для получения антибиотических формованных изделий из полимерных гранулятов, полимерных порошков, ресорбирующих стеклянных порошков, нересорбирующих стеклянных порошков и кварцевых порошков.

Согласно изобретению текучая суспензия нанесена на поверхности полимеров и/или металлов путем погружения, распыления, покрытия, крацевания и вальцевания и композит в виде покрытия образован путем испарения пропан-2-она и/или бутан-2-она.

Согласно изобретению композит нанесен в качестве покрытия на применимые в медицине полимерные нити, полимерные пленки, полимерные трубки, полимерные мешки и полимерные бутыли.

Согласно изобретению композит нанесен в качестве покрытия на формованные изделия в виде шариков, на формованные изделия в виде цилиндров и на формованные изделия в виде сеток, которые состоят из полимера и/или металла.

Далее согласно изобретению композит в качестве покрытия нанесен на формованные изделия, пленки и нити из полиэфира метакриловой кислоты, полиэфира акриловой кислоты, сополимера эфиров метакриловой кислоты и эфиров акриловой кислоты, поливинилхлорида, поливинилиденхлорида, силикона, полистирола и поликарбоната.

Согласно изобретению композит используется в качестве связующего для изготовления антибиотических слоистых материалов.

Далее согласно изобретению композит путем спекания нанесен в качестве покрытия на поверхности металлов и/или полимерных веществ.

Предмет предлагаемого изобретения далее поясняется примерами.

Пример 1

Готовили раствор, состоящий из 1,5 г полиметилметакрилата, 120 мг полиэтиленгликоля 600 и 5 мл ацетона. В данном растворе суспендировали 300 мг пентакисгексадецилсульфоната гентамицина в виде тонкодисперсного порошка и 300 мг сульфата гентамицина. Полученную суспензию выливали на стеклянную пластинку, ацетон испарялся. При этом образовывалась полупрозрачная эластичная пленка, которую можно отделить от стеклянной пластинки.

Пример 2

Готовили раствор, состоящий из 1,5 г полиметилметакрилата, 120 мг полиэтиленгликоля 600 и 5 мл ацетона. В данном растворе суспендировали 300 мг пентакисгексадецилсульфоната гентамицина в виде тонкодисперсного порошка и 300 мг сульфата гентамицина. В полученную суспензию погружали кусок поливинилхлоридной трубки длиной 3 см (диаметр трубки 4 мм). Затем покрытую поливинилхлоридную трубку оставляли сохнуть при комнатной температуре. Получали эластичное прочносоединенное покрытие на поливинилхлоридной трубке.

Пример 3

В расплав (150С) 2 г сополимера метакриловой кислоты и метилакрилата и 200 мг полиэтиленгликоля 600 вносили и равномерно распределяли 200 мг пентакисдодецилсульфата гентамицина в виде тонкодисперсного порошка. После охлаждения получали молочно-мутный твердый композит.

Пример 4

Готовили раствор, состоящий из 3,0 г полиметилметакрилата, 120 мг полиэтиленгликоля 600 и 5 мл метилэтилкетона. В данном растворе суспендировали 406 мг клиндамицинлаурата. В полученную суспензию погружали кусок поливинилхлоридной трубки длиной 3 см (диаметр трубки 4 мм). Затем поливинилхлоридную трубку с нанесенным покрытием оставляли сохнуть при комнатной температуре. Получали эластичное прочносоединенное покрытие на поливинилхлоридной трубке.

Пример 5

Готовили раствор, состоящий из 3,0 г полиметилметакрилата, 120 мг полиэтиленгликоля 600 и 5 мл метилэтилкетона. В данном растворе суспендировали 443 мг тетрациклиндодецилсульфата. В полученную суспензию погружали кусок поливинилхлоридной трубки длиной 3 см (диаметр трубки 4 мм). Затем поливинилхлоридную трубку с нанесенным покрытием оставляли сохнуть при комнатной температуре. Получали эластичное прочносоединенное покрытие на поливинилхлоридной трубке.

Пример 6

Готовили раствор, состоящий из 3,0 г полиметилметакрилата, 120 мг полиэтиленгликоля 600 и 5 мл метилэтилкетона. В данном растворе суспендировали 376 мг хлоргексидинлаурата. В полученную суспензию погружали кусок поливинилхлоридной трубки длиной 3 см (диаметр трубки 4 мм). Затем поливинилхлоридную трубку с нанесенным покрытием оставляли сохнуть при комнатной температуре. Получали эластичное прочносоединенное покрытие на поливинилхлоридной трубке.

Для подтверждения пролонгированного действия предлагаемых согласно изобретению комбинаций исследовали высвобождение лекарственного средства образцами, полученными согласно примерам 4, 5 и 6.

Образцы в форме трубки с нанесенным покрытием, полученные согласно примерам 4, 5 и 6, вносили каждый в 20 мл физиологического раствора и выдерживали в этом растворе при температуре 37С в течение 6 дней. Взятие проб осуществляли ежедневно. Каждый раз после взятия проб объем среды восстанавливали добавлением свежей среды. Подтверждали высвобождение антибиотика посредством диффузионного метода через агар с использованием в качестве тестируемого микроорганизма Bacillus subtilis ATCC 6633. Диаметр зоны ингибирования измерялся обычным сканером. Полученные результаты представлены в нижеследующей таблице.

Формула изобретения

1. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами, отличающаяся тем, что в гомогенной полимерной смеси, которая состоит из одного или более гидрофобных полимеров из группы полиэфиров метакриловой кислоты, полиэфиров акриловой кислоты и сополимеров эфиров метакриловой кислоты и эфиров акриловой кислоты и одного или более гидрофильных полимеров из группы простых полиэфиров, суспендированы один или более слаборастворимых в воде антибиотиков из группы аминогликозидных, линкозамидных, тетрациклиновых и хинолоновых антибиотиков, в случае необходимости легко растворимый в воде антибиотик из группы аминогликозидных, линкозамидных, -лактамовых и тетрациклиновых антибиотиков и в случае необходимости одно или более органических лекарственных вспомогательных веществ, при этом содержание гидрофильного полимера в гомогенной полимерной смеси составляет от 0,1 до 60 мас.%, и указанная суспензия образует композит.

2. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по п.1, отличающаяся тем, что композит образован из текучей суспензии, которая состоит из гомогенной смеси пропан-2-она и/или бутан-2-она, одного или более гидрофобных полимеров из группы полиэфиров метакриловой кислоты, полиэфиров акриловой кислоты и сополимеров эфиров метакриловой кислоты и эфиров акриловой кислоты и одного или более гидрофильных полимеров из группы простых полиэфиров, в которой суспендированы один или более слаборастворимых в воде антибиотиков из группы аминогликозидных, линкозамидных, тетрациклиновых и хинолоновых антибиотиков, в случае необходимости легко растворимый в воде антибиотик из группы аминогликозидных, линкозамидных, -лактамовых и тетрациклиновых антибиотиков и в случае необходимости одно или более органических лекарственных вспомогательных веществ путем испарения пропан-2-она и/или бутан-2-она.

3. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по п.1, отличающаяся тем, что композит образован из расплава, который состоит из одного или более гидрофобных полимеров из групп полиэфиров метакриловой кислоты, полиэфиров акриловой кислоты и сополимеров эфиров метакриловой кислоты и эфиров акриловой кислоты и одного или более гидрофильных полимеров из группы простых полиэфиров, в котором суспендированы один или более слаборастворимых в воде антибиотиков из группы аминогликозидных, линкозамидных, тетрациклиновых и хинолоновых антибиотиков, в случае необходимости легко растворимый в воде антибиотик из группы аминогликозидных, линкозамидных и тетрациклиновых антибиотиков и в случае необходимости одно или более органических лекарственных вспомогательных веществ.

4. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что в качестве простого полиэфира она содержит полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой в интервале от 120 до 35000 г-моль^-1.

5. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что в качестве простого полиэфира она содержит полипропиленгликоль со средней молекулярной массой в интервале от 200 до 35000 г-моль^-1.

6. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из пп.1-4, отличающаяся тем, что в качестве простого полиэфира она содержит полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой в интервале от 120 до 600 г-моль^-1.

7. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из пп.1-6, отличающаяся тем, что в качестве гидрофобного полимера она содержит полиметилметакрилат, полиэтилметакрилат, полипропилметакрилат, поли(н-бутил)метакрилат, поли(н-гексил)метакрилат, полициклогексилметакрилат, полиметилакрилат, полиэтилакрилат, полипропилакрилат, полибутилакрилат и полициклогексилакрилат со средней молекулярной массой от 20000 до 1000000 г-моль^-1.

8. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из пп.1-6, отличающаяся тем, что в качестве гидрофобного полимера она содержит сополимеры и терполимеры со средней молекулярной массой от 20000 до 1000000 г-моль^-1, которые получены из метилакрилата, этилакрилата, пропилакрилата, н-гексилакрилата, циклогексилакрилата, метилметакрилата, этилметакрилата, пропилметакрилата, бутилметакрилата, н-гексилметакрилата и циклогексилметакрилата.

9. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из пп.1-6, отличающаяся тем, что в качестве органических лекарственных вспомогательных веществ она содержит сульфонамиды, и/или противовоспалительные вещества, и/или анестезирующие вещества.

10. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из п.2 или 4-9, отличающаяся тем, что текучая суспензия в процессе формования при испарении пропан-2-она и/или бутан-2-она образует композит в виде нитей.

11. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из п.2 или 4-9, отличающаяся тем, что текучая суспензия в процессе литья при испарении пропан-2-она и/или бутан-2-она образует композит в виде пленок.

12. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из п.2 или 4-9, отличающаяся тем, что текучая суспензия в процессе распыления при испарении пропан-2-она и/или бутан-2-она образует композит в виде порошков и гранулятов.

13. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из пп.1-12, отличающаяся тем, что композит путем прессования, штранг-прессования и вальцевания формуют в формованные изделия и пленки.

14. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из пп.1-13, отличающаяся тем, что композит нанесен на полимерные трубки, полимерные нити, полимерные изделия в виде шариков, полимерные изделия в виде цилиндров и полимерные изделия в виде сеток, пригодные в качестве медицинских имплантатов.

15. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из пп.1-13, отличающаяся тем, что композит нанесен на катетеры, трахеальные канюли и трубки для внутриперитониального питания.

16. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из пп.1-13, отличающаяся тем, что композит нанесен на пригодные для имплантирования металлические пластинки, металлические иглы, металлические шурупы.

17. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из пп.1-9, отличающаяся тем, что композит пригоден для склеивания пригодных для медицинского применения полимерных формованных изделий, полимерных пленок, полимерных нитей, металлических пластинок и металлических трубок.

18. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из пп.1-9, отличающаяся тем, что композит пригоден в качестве связующего для изготовления антибиотических формованных изделий из полимерных гранулятов, полимерных порошков, ресорбирующих стеклянных порошков, нересорбирующих стеклянных порошков и кварцевых порошков.

19. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из пп.1-9, отличающаяся тем, что композит пригоден в качестве связующего для изготовления антибиотических слоистых изделий.

20. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из п.2 или 4-9, отличающаяся тем, что она в виде текучей суспензии нанесена путем погружения, распыления, нанесения кистью, крацевания и вальцевания на поверхности полимеров и/или металлов и путем испарения пропан-2-она и/или бутан-2-она образован композит в виде покрытия.

21. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из пп.1-9, отличающаяся тем, что она в виде композита нанесена в качестве покрытия на применимые в медицине полимерные нити, полимерные пленки, полимерные трубки, полимерные мешки и полимерные бутыли.

22. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из пп.1-9, отличающаяся тем, что она в виде композита нанесена в качестве покрытия на формованные изделия в виде шариков, на формованные изделия в виде цилиндров и на формованные изделия в виде сетки, состоящие из полимера и/или металла.

23. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из пп.1-9, отличающаяся тем, что она в виде композита нанесена в качестве покрытия на формованные изделия, пленку и нити из полиэфира метакриловой кислоты, полиэфира акриловой кислоты, сополимера эфира метакриловой кислоты и эфира акриловой кислоты, поливинилхлорида, поливинилиден-хлорида, силикона, полистирола и поликарбоната.

24. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из п.1 или 3, отличающаяся тем, что она в виде композита путем спекания нанесена в качестве покрытия на поверхности металлов и/или пластмасс.

РИСУНКИ

Рисунок 1