Калиевая соль 2-[5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-бензимидазолил-2- тио]уксусной кислоты, проявляющая кардиотоническую активность

Авторы патента:

C07D409/04 - связанные непосредственно

A61P9 - лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы

A61K31/4184 - конденсированные с карбоциклическими кольцами, например бензимидазолы

Изобретение относится к органической химии и фармакологии, а именно к смеси изомеров калиевой соли 2-[5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)бензимидазолил-2-тио] уксусной кислоты в мольном соотношении 1:3, проявляющей кардиотоническую активность. Смесь обладает повышенной кардиотонической активностью. 1 з.п.ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и может быть использовано для получения новых кардиотонических средств.

Технический результат - расширение арсенала биологически активных веществ, в том числе обладающих кардиотонической активностью.

Сущность изобретения: смесь изомеров калиевой соли 2-[5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты в мольном соотношении 1:3 общей формулы

проявляющая кардиотоническую активность.

В качестве препаратов сравнения взяты препараты сердечных гликозидов - строфантин К ((3 бета, 5 бета)-[(2,6-дидезокси-3-O-метил-бета-D-рибогексопиранозил)окси]-5,14-дигидрокси-19-оксокард-20(22)-енолид) и дигоксин ((3 бета, 5 бета, 12 бета)-3-(O-2,6-дидезокси-бета-D-рибо-гексапиранозил-(1-4)-O-2,6-дидезокси-бета-D-рибо-гексапиранозил-(1-4)-2,6-дидезокси-бета-O-рибо-гексапиранозил)окси-12,14-дигидроксикард-20(22)-енолид), негликозидные кардиотоники добутамин ((+/-)-4-2-3-(4-гидроксифенил)-1-метилпропиламиноэтил-1,2-бензолдиола гидрохлорид) и дофамин (4-(2-аминоэтил)-1,2-бензолдиола гидрохлорид), кардиотоническая активность которых описана в многочисленных оригинальных и обзорных работах (Мухарлямов Н.М., Мареев В.Ю. Лечение хронической сердечной недостаточности. - М.: Медицина, 1985. - 208с.; Южаков С.Д., Мастафанова Л.И., Машковский М.Д., Яхонтов Л.Н.//Зависимость между структурой и действием кардиотоников негликозидной и некатехоламиновой структуры.//Хим. Фарм. Журнал, 1992, №3, с.4-17).

Заявляемое соединение синтезируют следующим образом.

Взаимодействием 5(6)-нитро-2-хлорбензимидазола с эпитиохлоргидрином в присутствии гидроксида калия получают 5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазол, который при кипячении с тиогликолевой кислотой в этаноле в щелочной среде превращается в 5(6)-нитро-[1-(тиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусную кислоту, переходящую при взаимодействии с едким кали в этаноле в целевую соль.

Пример 1.

Синтез заявляемого соединения.

5(6)-Нитро-2-хлорбензимидазол 9,9 г (50 ммоль) растворяют в 22 мл 10% раствора гидроксида натрия. К раствору при температуре 30-35

С добавляют 6,0 г (55 ммоль) эпитиохлоргидрина и перемешивают 1 ч. Кристаллический осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, водой, сушат при 60

С. Т_пл=181-183

С. Получают 2,29 г (85%) смеси 5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазола в мольном соотношении 1:3, очищают кристаллизацией из смеси этанол-вода (1:1).

ИК-спектр,

_max, см^-1: 750 и 845 (C-NO₂), 1350 и 1522 (NO₂), 1470 (С=N).

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃),

, м.д.: 3,6-3,7 м (2Н, S(CH)₂); 4,12-4,23 м (2H, S(CH)₂); 5,9-6,1 м (1H, HCH); 7,7-8,7 м (3Н, Н аром.).

Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃),

, м.д.:

5-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазол: 32,57 (С¹¹, С¹²); 51,73 (С¹⁰); 110,40 (С⁷); 116,40 (С⁴); 119,30 (С⁶); 132,83 (С⁸); 141,30 (С²); 144,0 (С⁹); 144,20 (С⁵).

6-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазол: 32,77 (С¹¹, С¹²); 51,81 (С¹⁰); 107,10 (С⁷); 119,0 (С⁵); 120,2 (С⁴); 137,65 (С⁹); 141,30 (С²); 143,90 (С⁸); 146,10 (С⁶).

Количественный состав обоих изомеров определен путем сравнения интегральных интенсивностей сигналов соответствующих атомов углерода 5-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазола и 6-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазола, подтверждающих мольное соотношение 1:3.

Элементный анализ.

Найдено, %: С 44,15; Н 3,3; N 13,85; S 12,04 - С₁₀H₈СlO₂S.

Вычислено, %: С 44,52; Н 2,96; N 15,58; S 11,80.

К раствору 1,84 г (20 ммоль) тиогликолевой кислоты в этаноле добавляют 1,68 г (30 ммоль) кристаллического гидроксида калия и после растворения прибавляют 2,69 г (10 ммоль) 5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазола. Смесь кипятят 3 ч, фильтруют, отгоняют 2/3 растворителя, охлаждают до 5-10

С, выпавший осадок отфильтровывают, сушат, растворяют в воде. Нерастворимые примеси отфильтровывают, к фильтрату добавляют раствор уксусной кислоты до слабокислой реакции. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой. Получают 1,14 г (35%) смеси 5(6)-нитро-[1-(тиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты в мольном соотношении 1:3. Сушат при t=40-50

С. Т_пл=156-158

С. Очищают кристаллизацией из этанола.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃),

, м.д.: 3,30-3,45 м (2Н, S(CH)₂); 4,15-4,25 м (2H,S(CH)₂); 4,05-4,10 м (2Н, СН₂); 5,75-6,90 м (1H, HCH); 7,70-8,85 м (3Н, Н аром.).

Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃),

, м.д.:

5-нитро-[1-(тиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислота:

32,86 (С¹¹, С¹²); 34,90 (С¹³); 52,43 (С¹⁰); 116,50 (С⁷); 118,52 (С⁴); 119,59 (С⁶); 138,50 (С⁸); 141,0 (С⁵); 143,83 (С⁹); 157,20 (С²); 168,99 (С¹⁴).

6-нитро-[1-(тиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислота:

32,86 (С¹¹, С¹²); 34,90 (С¹³); 52,43 (С¹⁰); 107,17 (С⁷); 118,10 (С⁵); 123,80 (С⁴); 134,10 (С⁸); 140,30 (С⁹); 145,60 (С⁶); 157,20 (С²); 168,99 (С¹⁴).

Сравнение интегральных интенсивностей сигналов соответствующих атомов углерода 5-нитро-[1-(тиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты и 6-нитро-[1-(тиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты подтвердило мольное соотношение изомеров 1:3.

Элементный анализ.

Найдено, %: С 44,4; Н 3,3; N 12,8; S 19,4 - C₁₂H₁₁ClO₄S₂.

Вычислено, %: С 44,3; Н 3,4; N 12,9; S 19,7.

К раствору 0,67 г (12 ммоль) кристаллического гидроксида калия в 30 мл этанола прибавляют 3,25 г (10 ммоль) 5(6)-нитро-[1-(тиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты и кипятят 1 ч. Раствор фильтруют в горячем виде, фильтрат охлаждают до 5-10

С. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают этанолом. Получают 1,82 г (50%) калиевой соли 5(6)-нитро-[1-(тиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты в мольном соотношении 1:3. Сушат при t=40-50

С. Т_пл=172-174

С. Очищают кристаллизацией из этанола.

Элементный анализ.

Найдено, %: С 39,5; Н 2,7; N 11,4; S 17,7 - C₁₂H₁₀N₃O₄S₂K.

Вычислено, %: С 39,7; Н 2,75; N 11,6; S 17,6.

Пример 2. Кардиотоническая активность.

Кардиотоническая активность заявляемого соединения исследована спектрофотометрическим методом, предложенным И.С.Чекманом и соавторами [А.С. 1668921 (СССР), МКИ 5 G 01 N 21/17. Способ определения кардиотонической активности биологически активных соединений./Чекман И.С., Горчакова М.А., Самарский В.А., Степенева Т.Г., Гримевич А.И.. - Заявл. 27.03.89. №46890022/14.]. Исследования проводили in vitro на спектрофотометре СФ-46. Определение кардиотонической активности проходило в несколько этапов:

1. Снятие УФ-спектра и определение максимумов поглощения заявляемого соединения.

Для снятия УФ-спектров поглощения заявляемого соединения использовали спектрофотометр СФ-46.

Определяли оптическую плотность 0,001% водного раствора заявляемого соединения в интервале длин волн от 200 до 350 нм.

2. Получение комплекса с ионами кальция и определение константы устойчивости.

Для получения комплекса использовали водный раствор заявляемого соединения (I) С_(х)=1

10^-3 моль/л, хлорида кальция С

(СаСl₂)=1

10^-1 моль/л и хлорида калия С

(КСl)=1 моль/л. Для этого в 5 мерных колб ёмкостью 25 мл вводили объемы реагентов в следующих соотношениях (табл.1).

Колбы с растворами тщательно перемешивали и оставляли на 5 мин для протекания процесса комплексообразования. Затем снимали электронные спектры поглощения растворов в колбах 1-5. Показания были сняты на максимуме поглощения заявляемого соединения, где величины оптической плотности наиболее стабильны. В качестве контроля использовали воду очищенную.

Исходя из полученных данных, отклонение величин оптической плотности растворов реагентов от аддитивной свидетельствует об образовании комплекса. Средние величины оптической плотности образующихся комплексов с катионами кальция использовали для определения константы устойчивости. Расчет константы устойчивости проводили по методу Накагуры с использованием уравнения

где С₄ - концентрация хлорида кальция в колбе 4;

С₅ - концентрация хлорида кальция в колбе 5;

D₁ - величина оптической плотности раствора в колбе 1;

D₄ - величина оптической плотности раствора в колбе 4;

D₅ - величина оптической плотности раствора в колбе 5.

В соответствии с данными авторов [А.С. 1668921 (СССР), МКИ 5 G 01 N 21/17. Способ определения кардиотонической активности биологически активных соединений. / Чекман И.С., Горчакова М.А., Самарский В.А., Степенева Т.Г., Гримевич А.И.. - Заявл. 27.03.89. №46890022/14.] величина константы устойчивости образующихся комплексов химических соединений с ионами кальция при превышении 100 л/моль свидетельствует о наличии кардиотонической активности (табл.2).

Представленное химическое соединение обладает кардиотонической активностью на уровне препарата строфантин К, несколько уступая добутамину и значительно превосходит дигоксин и дофамин.

Формула изобретения

1. Смесь изомеров калиевой соли 2-[5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)бензимидазолил-2-тио] уксусной кислоты в мольном соотношении 1:3 общей формулы

2. Смесь изомеров по п.1, обладающая кардиотонической активностью.

Изобретение относится к органической химии и медицине, а именно к новому соединению - 5(6)-нитро-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-хлорбензимидазолу формулы I, проявляющему спазмолитическую и бронхолитическую активность

Гетероциклическое соединение, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе // 2221792

4-гидрокси-3-хинолинкарбоксамиды и гидразиды, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе // 2220960

Изобретение относится к 4-гидрокси-3-хинолинкарбоксамидам и гидразидам общей формулы (I), где А представляет собой -СН2- или -NH-, a R1, R2, R3 и R4 такие, как определено в формуле изобретения

Смесь изомеров 2-моноэтаноламино-5(6)-нитро-1-(тиетанил-3) бензимидазола // 2215002

Изобретение относится к новым соединениям - смеси изомеров 2-моноэтаноламино-5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)бензимидазола формулы I

Трехъядерные конденсированные гетероциклические соединения, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция // 2211837

Изобретение относится к трехъядерным конденсированным гетероциклическим соединениям формулы I, Х означает, например, СН, СН2, СНR (где R означает низшую алкильную группу или замещенную низшую алкильную группу) или CRR' (где R и R' имеют значения, указанные выше для R); Y означает, например, СН, СН2 или С=О; z означает, например, S, S=O=; U означает С; R1-R4 независимо означают, например, атом водорода, SR (где R имеет указанные выше значения), фенильную группу, замещенную фенильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, бензофурил или бензотиенил, по крайней мере один элемент из R5 и R8 означает, например, ОН и остальные элементы R5 и R8 независимо означают, например, атом водорода; а также к их оптическим изомерам, конъюгатам и фармацевтически приемлемым солям

Композиция для лечения и профилактики гломерулопатии, новые соединения, в нее входящие, фармацевтическая композиция для ингибирования матриксных металлопротеиназ и композиция для ингибирования коллагеназ типа iv // 2207849

Сульфониламинокарбоновые кислоты // 2193027

Изобретение относится к сульфониламинокарбоновым кислотам формулы и/или их стереоизомерным формам, и/или физиологически приемлемым солям, где R1 означает фенил, фенил, одно- или двукратно замещенный группой С1-С6-алкил-О, галогеном, трифторметилом, группой С1-С6-алкил-О-С(О)-, метилендиокси-, R4-(R5)N-; триазол, тиофен, пиридин; R2 означает Н, С1-С6 алкил; R4 и R5 являются одниковыми или разными и означают Н, С1-С6-алкил; R3 означает Н, С1-С10-алкил, где алкил незамещен и/или один атом водорода алкильного остатка заменен гидроксилом, С2-С10-алкенил, R2-S(O)n-C1-C6-алкил, где n означает 0, 1, 2; R2-S(O)(=NH)-(С1-С6)-алкил и другие или R2 и R3 вместе образуют цикл с карбоксильной группой в качестве заместителя цикла частичной формулы II: где r означает 0, 1, 2, 3 и/или один из атомов углерода в цикле заменен -O-, и/или атом углерода в цикле частично формулы II однократно замещен фенилом; А означает ковалентную связь, -O-; В означает (СН2)m, где m означает нуль; Х означает -СН=СН- или S

Соединения-модуляторы стероидных рецепторов и способы // 2191774

Изобретение относится к новым нестероидным соединениям, которые представляют собой высокоаффинные модуляторы стероидных рецепторов

Способ получения производного 8-циклопентил-6-этил-3- (замещенного)-5,8-дигидро-4н-1,2,3а,7,8-пентааза- ас- индацена (варианты) и промежуточные соединения // 2189985

Амидное производное и фармацевтическая композиция // 2185381

Изобретение относится к амидному производному общей формулы I, символы в формуле имеют следующие значения: D представляет пиразолильную группу, которая может иметь 1-3 галогенозамещенных или незамещенных низших алкильных группы в качестве заместител(я)ей, В представляет фениленовую или тиофендиильную группу, Х представляет группу формулы -NH-CO- или -CO-NH- и А представляет фенильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими атомами галогена, или пяти- или шестичленную моноциклическую гетероарильную группу, которая может быть замещенной одной или более из низших алкильных групп

Фармацевтическая композиция, обладающая антиангинальным, антиишемическим и ноотропным действием // 2225713

Изобретение относится к фармацевтике, а именно к созданию фармацевтической композиции с широким спектром фармакологического действия на основе производных оротовой кислоты

Производные тиенопиранкарбоксамидов // 2225409

Сульфонамидозамещенные бензопирановые производные, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе // 2225403

Изобретение относится к новым сульфонамидозамещенным бензопирановым производным формулы I где R(5) находится в одном из положений 5, 6, 7 и 8 и R(1) и R(2) независимо друг от друга означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода, R(3) означает R(10)-CnH2n, R(10) означает атом водорода или метил, n означает целое число, равное 0-10, R(4) означает R(13)- СrН2r, причем одна СН2 -группа может быть заменена на -СО-O- или -O-СО- группу, R(13) означает метил или трифторметил, r означает целое число, равное 0-12, R(5) означает -Y-CsH2s-R(18), Y означает -О-, s означает целое число, равное 1-8, R(18) означает водород, трифторметил или фенил, R(6) означает -OR(10d) или -OCOR(10d) группу, R(10d) означает водород или алкил с 1-3 атомами углерода, В означает водород или R(6) и В вместе образуют связь; а также к их физиологически приемлемым солям

Производные индола, лекарственное средство, их содержащее, способ их получения (варианты) // 2225396

Изобретение относится к ингибиторам тирозинкиназ типа бис-индолилсодержащих соединений формулы I где Z означает группу общей формулы II где A, B, X, Z, R1-R10 имеют значения, указанные в формуле изобретения, а также к способу их получения и лекарственному средству на основе этих соединений

Способ производства адаптогена со свойствами сорбента // 2225219

Изобретение относится к фармацевтической, косметической и пищевой промышленности

Суппозитории "апипрост", обладающие ранозаживляющим действием // 2225213

Изобретение относится к области фармацевтики и касается способа получения суппозиторий "Апипрост", рекомендуемых в комплексной терапии воспалительных процессов прямой кишки, простатита, геморроя, для лечения трещин анального отверстия

Средство, улучшающее кровоснабжение и метаболизм миокарда // 2225201

Изобретение относится к медицине

Конденсированные тиенопиримидины с ингибирующим фосфодиэстеразу v действием, способ их получения и фармацевтическая композиция // 2224760

Изобретение относится к новым конденсированным тиенопиримидинам формулы I и их физиологически приемлемым солям, обладающим действием ингибиторов фосфодиэстеразы V(PDE V), и которые могут применяться для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы и для лечения и/или терапии нарушений потенции

4-(гетероциклилсульфонамидо)-5-метокси-6-(2-метоксифенокси)- 2-фенил- или пиридилпиримидины в качестве антагонистов рецептора эндотелина и фармацевтическая композиция // 2224757

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемые солям и сложным эфирам, обладающим ингибирующей способностью в отношении эндотелиновых рецепторов, Соединения могут быть использованы для лечения болезней, связанных с аномальным сосудистым тонусом и эндотелиальной дисфункцией

Производные бензолсульфонамида и их применение // 2224744

Изобретение относится к производным бензолсульфонамида формулы (I): где Х представляет собой нитрогруппу, цианогруппу или галоген; Y1 представляет собой вторичную или третичную аминогруппу; Y2 представляет собой азот или -NH группу; Z представляет собой кислород, серу, -N-CN или -СН-NO2; и R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой каждый независимо насыщенную или ненасыщенную линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 2 до 12 атомов углерода, насыщенную или ненасыщенную алициклическую группу, содержащую от 3 до 12 атомов углерода, фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой С1-С4 алкильную группу, нитро, циано, трифторметил, карбокси и галоген, бензильную группу или фенилэтильную группу, или Y1 означает третичную аминогруппу и с R1 образует морфолин или гомопиперидин, а Y2 представляет собой азот и с R2 образует гомопиперидин, за исключением производных, для которых Х является нитрогруппой, Y1 представляет собой вторичную аминогруппу (-NH-), Y2 представляет собой -NH группу, Z представляет собой кислород, R2 представляет собой изопропил и R1 выбран из группы, включающей в себя м-толуил, фенил и циклооктил, и за исключением N-[(2-циклооктиламино-5-цианобензол)сульфонил] N'-изопропилмочевины, или его фармакологически приемлемые соли

Способ лечения неврологических осложнений при ортопедических онкозаболеваниях // 2223762

Изобретение относится к медицине, а именно к ортопедии и неврологии