Производные тиенопиранкарбоксамидов

 

Настоящее изобретение относится к производным тиенопиранокарбоксамидов формулы I:

в которой R представляет арильную, циклоалкильную или полигалогеналкильную группу, r₁ представляет алкильную, алкокси-, полифторалкокси-, гидрокси- или трифторметансульфонилоксигруппу, каждый из R₂ и R₃ представляет, независимо, атом водорода или галогена, или алкокси- или полифторалкоксигруппу, и n равен 0, 1 или 2, или N-оксид или фармацевтически приемлемая соль такого соединения. Описано также два варианта способа их получения и фармацевтическая композиция на основе соединений формулы I. Соединения обладают повышенной селективностью в отношении ₁-адренергического рецептора и низкой активностью в отношении снижения кровяного давления. 4 с. и 11 з.п. ф-лы, 3 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)

Формула изобретения

1. Производные тиенопиранокарбоксамидов общей формулы I

в которой R представляет арильную, циклоалкильную или полигалогеналкильную группу;

R₁ представляет алкильную, алкокси-, полифторалкокси-, гидрокси- или трифторметансульфонилоксигруппу;

каждый из R₂ и R₃ представляет, независимо, атом водорода или галогена или алкокси- или полифторалкоксигруппу; и

n равен 0, 1 или 2,

или N-оксид или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

2. Соединение по п.1, в котором R представляет фенильную, циклогексильную или трифторметильную группу.

3. Соединение по п.1 или 2, в котором R₁ представляет метильную, метокси- или 2,2,2-трифторэтоксигруппу.

4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором R₂ представляет атом водорода или фтора.

5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором R₃ представляет атом водорода или хлора или 2,2,2-трифторэтоксигруппу.

6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором n равен 1.

7. Любое из следующих соединений:

N-{3-[4-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-пиперазинил]пропил}-7-оксо-5-фенил-7Н-тиено[3,2-b]пиран-3-карбоксамид,

N-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]пропил}-7-оксо-5-фенил-7Н-тиено[3,2-b]пиран-3-карбоксамид,

5-циклогексил-N-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]пропил}-7-оксо-7Н-тиено[3,2-b]пиран-3-карбоксамид,

N-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]пропил}-7-оксо-5-трифторметил-7Н-тиено[3,2-b]пиран-3-карбоксамид,

7-оксо-5-фенил-N-{3-[4-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-пиперазинил]пропил}-7Н-тиено[3,2-b]пиран-3-карбоксамид,

N-{3-[4-[2-метокси-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-пиперазинил]пропил}-7-оксо-5-фенил-7Н-тиено[3,2-b]пиран-3-карбоксамид и

N-{3-[4-[4-фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-пиперазинил]пропил}-7-оксо-5-фенил-7Н-тиено[3,2-b]пиран-3-карбоксамид.

8. Фармацевтическая композиция, проявляющая L₁-адренергическую активность, включающая соединение по любому из предшествующих пунктов или N-оксид или фармацевтически приемлемую соль такого соединения в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, дополнительно включающая антихолинергический агент.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой антихолинергический агент представляет один или более агент, выбранный из группы, включающей толтеродин, оксибутинин, дарифенацин, альвамелин и темиверин.

11. Способ получения соединения общей формулы I

в которой R представляет арильную, циклоалкильную или полигалогеналкильную группу;

R₁ представляет алкильную, алкокси-, полифторалкокси-, гидрокси- или трифторметансульфонилоксигруппу;

каждый из R₂ и R₃ представляет, независимо, атом водорода или галогена, или алкокси- или полифторалкоксигруппу; и

n равен 0, 1 или 2,

включающий конденсацию производного 7-оксо-7Н-тиено[3,2-b]пиран-3-карбоновой кислоты общей формулы 1

в которой R имеет значения, определенные выше,

или сложного эфира, галогенида или ангидрида такого соединения с N-(w-аминоалкил)-N’-фенилпиперазиновым производным общей формулы 2

в которой n, R₁, R₂ и R₃ имеют значения, определенные выше.

12. Способ по п.11, в котором конденсацию осуществляют в присутствии конденсирующего агента, такого, как дициклогексилкарбодиимид или диэтилцианофосфонат, необязательно, в присутствии промотирующего агента, такого, как N-гидроксисукцинимид или 4-диметиламинопиридин или N,N’-карбонилдиимидазол, в апротонном или хлорированном растворителе при температуре от 10 до 140^оС.

13. Способ получения соединения общей формулы I

в которой R представляет арильную, циклоалкильную или полигалогеналкильную группу;

R₁ представляет алкильную, алкокси-, полифторалкокси-, гидрокси- или трифторметансульфонилоксигруппу;

каждый из R₂ и R₃ представляет, независимо, атом водорода или галогена или алкокси- или полифторалкоксигруппу;

n равен 0, 1 или 2,

включающий конденсацию производного 7-оксо-7Н-тиено[3,2-b]пиран-3-карбоновой кислоты общей формулы 1

в которой R имеет значения, определенные выше,

с амином общей формулы

H₂NCH₂(CH₂)_nCH₂X,

в которой Х представляет удаляемую группу или группу, легко превращаемую в удаляемую группу;

n имеет значения, определенные выше,

превращение, при необходимости, группы Х из ОН-группы в удаляемую группу в полученном соединении общей формулы 3

и взаимодействие соединения общей формулы 3 с фенилпиперазиновым производным 8

в котором R₁, R₂ и R₃ имеют значения, определенные выше.

14. Способ по п.13, по которому конденсацию производного 7-оксо-7Н-тиено[3,2-b]пиран-3-карбоновой кислоты 1 с амином ₂NCH₂(CH₂)_nCH₂X осуществляют в присутствии конденсирующего агента, такого, как дициклогексилкарбодиимид или диэтилцианофосфонат, необязательно, в присутствии поромотирующего агента, такого, как N-гидроксисукцинимид, или 4-диметиламинопиридин, или N,N’-карбонилдиимидазол, в апротонном или хлорированном растворителе при температуре от 10 до 140^оС.

15. Способ по п.13 или 14, по которому реакцию соединения 3 с фенилпиперазином 8 осуществляют в отсутствии растворителя, или, альтернативно, в полярном растворителе, таком, как диметилформамид, или ацетонитрил, или метанол, при температуре от 20 до 200^оС, предпочтительно в присутствии основания, такого, как карбонат калия.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47

MM4A - Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 29.07.2008

Извещение опубликовано: 20.07.2010        БИ: 20/2010

---