Изобретение относится к новым 2,6,9-тризамещенным производным пурина общей формулы I, обладающим действием селективных ингибиторов киназ клеточного цикла, которые могут быть использованы, например, для лечения, например, аутоиммунных болезней, таких как ревматоидного артрита, системной красной волчанки, диабета типа I, рассеянного склероза, и для лечения рака, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как рестеноз, и др. Изобретение также относится к их фармацевтически приемлемой катионной соли, способу ингибирования пролиферации клеток и фармацевтической композиции. В соединениях общей формулы I 1 представляет галоген или R1'-X, где X=-NH, -О-; R1' представляет низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей группу OR20, где R20 является водородом или низшим алкилом, арил, 5-6-членный моноциклический или 8-10-членный бициклический гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов N в цикле и, необязательно, замещенный низшим алкилом, моно-, ди- или трицикло-С3-15циклоалкил, необязательно замещенный группой OR20, где R20 является водородом, 5-10-членный гетероциклил, содержащий до 2 гетероатомов в цикле, группу NR20SO2R21, где R20 является водородом и R21 является фенилом, и замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, трифторметил, низший алкокси, 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий гетероатом - N или S, группу SO2NR20R23, где R20 и R23 являются водородом, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, трифторметилом или группой -CN; циклоалкил, содержащий 3-10 атомов углерода; 5-10-членный гетероциклил, который может быть замещен бензилом; арил; замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, низший алкокси, низший тиоалкокси, фенил, фенокси, и замещенный нитрогруппой фенил; и 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов, выбранных из атомов N и S, и который может быть замещен группой OR20, где R20 - низший алкил; R2 представляет водород или углеводород, содержащий 1-20 атомов углерода и выбранный из группы, включающей низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR20, где R20 является водородом, группу COR20 и группу CO2R20, где R20 является низшим алкилом или арилом; перфторизопропил; С3-8циклоалкил; низший алкенил; олеил; циклогетероалкил, в котором гетероциклическая часть выбрана из эпоксиметила; арил-низший алкил и фенил-низший алкил, замещенный в фенильной части 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, нитро, группу COOR20, где R20 является низшим алкилом, фенил и 2-фенилэтенил; R3 представляет водород, галоген или группу -NR4R5, где каждый из R4 и R5 независимо выбирают из группы, включающей водород; низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей группы CN, OR20, где R20 является водородом или низшим алкилом, COR20, где R20 является низшим алкоксиалкилом, SR20, где R20 является бензилом, и др. 5 с. и 47 з.п. ф-лы, 1 ил., 10 табл.
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/71/710970.gif)
Текст описания в факсимильном виде (см. графический материал)о
Формула изобретения
1. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина, имеющее следующую формулу I:
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/71/710971.gif)
где R
1 представляет галоген или R
1’-X, где X=-NH, -О-;
R
1’ представляет низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей: группу OR
20, где R
20 является водородом или низшим алкилом, арил, 5-6-членный моноциклический или 8-10-членный бициклический гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов N в цикле и, необязательно, замещенный низшим алкилом, моно-, ди- или трицикло-С
3-15циклоалкил, необязательно замещенный группой OR
20, где R
20 является водородом, 5-10-членный гетероциклил, содержащий до 2 гетероатомов в цикле, группу NR
20SO
2R
21, где R
20 является водородом и R
21 является фенилом, и замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, трифторметил, низший алкокси, 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий гетероатом N или S, группу SO
2NR
20R
23, где R
20 и R
23 являются водородом, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, трифторметилом или группой -CN; циклоалкил, содержащий 3-10 атомов углерода; 5-10-членный гетероциклил, содержащий до 2 гетероатомов в цикле, который может быть замещен бензилом; арил; замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, низший алкокси, низший тиоалкокси, фенил, фенокси, и замещенный нитрогруппой фенил; и 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов, выбранных из атомов N и S, и который может быть замещен группой OR
20, где R
20 - низший алкил;
R
2 представляет водород или углеводород, содержащий 1-20 атомов углерода и выбранный из группы, включающей: низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR
20, где R
20 является водородом, группу COR
20 и группу CO
2R
20, где R
20 является низшим алкилом или арилом; перфторизопропил; С
3-8циклоалкил; низший алкенил; олеил; циклогетероалкил, в котором гетероциклическая часть выбрана из эпоксиметила; арил-низший алкил; и фенил-низший алкил, замещенный в фенильной части 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, нитро, группу COOR
20, где R
20 является низшим алкилом, фенилом и 2-фенилэтенилом;
R
3 представляет водород, галоген или группу -NR
4R
5, где каждый из R
4 и R
5 независимо выбирают из группы, включающей: водород; низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей группы CN, OR
20, где R
20 является водородом или низшим алкилом, COR
20, где R
20 является низшим алкоксиалкилом, SR
20, где R
20 является бензилом, NR
20R
23, где R
20 является водородом, а R
23 является водородом, группой СОNН
2 или низшим алкилом, который, необязательно, замещен группой ОН, фенил, замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и OR
20, где R
20 является водородом, низшим алкилом или трифторметилом, и 5-6-членный гетероарил, содержащий гетероатом N; С
2-4алкенил; и С
3-8циклоалкил, возможно замещенный группой ОН; при условии что
4 и R
5 не являются оба одновременно водородом или R
4 и R
5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное, насыщенное или ненасыщенное, гетероциклическое кольцо, которое, помимо указанного выше атома азота, необязательно содержит в цикле еще один гетероатом, выбранный из О и N, и которое может быть замещено группой, выбранной из групп ОН, фенил, С
1-4-алкил, необязательно замещенный ОН или фениламиногруппой, и (R
4’R
5’), где (R
4’R
5’) обозначает группы ОН и фенил, одновременно присоединенные к одному и тому же атому С в цикле; при условии, что если R
3 представляет 2-гидроксиэтиламино, a R
2 представляет метил, то R
1’-X не является амино, 3-метил-2-бутениламино, бензиламино или м-гидроксибензиламино, если R
3 представляет 2-гидроксиэтиламино, а R
2 представляет изопропил, то R
1’-X не является бензиламино, м-гидроксибензиламино или 3-метилбутиламино, если R
3 представляет 2-гидроксиэтиламино, а R
2 представляет 2-гидроксиэтил, то R
1’-X не является бензиламино, и если R
3 выбирают из группы, включающей 2-метил-2-гидроксипропиламино и 2-диметиламиноэтиламино, а
2 представляет метил, то R
1’-X не является бензиламино, или его фармацевтически приемлемая катионная соль, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
2. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.1, где R
1’ представляет низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей группу OR
20, где R
20 является водородом или низшим алкилом, арил, 5-6-членный моноциклический или 8-10-членный бициклический гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов N в цикле и, необязательно, замещенный низшим алкилом, моно-, ди- или трицикло-С
3-15циклоалкил, необязательно замещенный группой OR
20, где R
20 является водородом, 5-10-членный гетероциклил, содержащий до 2 гетероатомов в цикле, группу NR
20SО
2R
21, где R
20 является водородом и R
21 является фенилом, и замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, трифторметил, низший алкокси, 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий гетероатом N или S, группу SO
2NR
20R
23, где R
20 и R
23 являются водородом, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, трифторметилом или группой -CN; циклоалкил, содержащий 3-10 атомов углерода; 5-10-членный гетероциклил, содержащий до 2 гетероатомов в цикле, который может быть замещен бензилом; арил; замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, низший алкокси, низший тиоалкокси, фенил, фенокси, и замещенный нитрогруппой фенил; и 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов, выбранных из атомов N и S, и который может быть замещен группой OR
20, где R
20 - низший алкил; R
2 представляет водород или углеводород, содержащий 1-20 атомов углерода и выбранный из группы, включающей: низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR
20, где R
20 является водородом, группу COR
20 и группу CО
2R
20, где R
20 является низшим алкилом или арилом; перфторизопропил; С
3-8циклоалкил; низший алкенил; олеил; циклогетероалкил, в котором гетероциклическая часть выбрана из эпоксиметила; арил-низший алкил; и фенил-низший алкил, замещенный в фенильной части 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, нитро, группу COOR
20, где R
20 является низшим алкилом, фенил и 2-фенилэтенил; R
3 представляет группу -NR
4R
5, где каждый из R
4 и R
5 независимо выбирают из группы, включающей: водород; низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей группы CN, OR
20, где R
20 является водородом или низшим алкилом, COR
20, где R
20 является низшим алкоксиалкилом, SR
20, где R
20 является бензилом, NR
20R
23, где R
20 является водородом, а R
23 является водородом, группой CONH
2 или низшим алкилом, который, необязательно, замещен группой ОН, фенил, замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и OR
20, где R
20 является водородом, низшим алкилом или трифторметилом, и 5-6-членный гетероарил, содержащий гетероатом N; С
2-4алкенил; и С
3-8циклоалкил, возможно замещенный группой ОН.
3. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.1, где R
1’ представляет низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей: группу OR
20, где R
20 является водородом или низшим алкилом, арил, 5-6-членный моноциклический или 8-10-членный бициклический гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов N в цикле и, необязательно, замещенный низшим алкилом, моно-, ди- или трицикло-С
3-15циклоалкил, необязательно замещенный группой OR
20, где R
20 является водородом, 5-10-членный гетероциклил, содержащий до 2 гетероатомов в цикле, группу NR
20SO
2R
21, где R
20 является водородом и R
21 является фенилом, и замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, трифторметил, низший алкокси, 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий гетероатом N или S, группу SO
2NR
20R
23, где R
20 и R
23 являются водородом, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, трифторметилом или группой -CN; циклоалкил, содержащий 3-10 атомов углерода; 5-10-членный гетероциклил, содержащий до 2 гетероатомов в цикле, который может быть замещен бензилом; арил; замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, низший алкокси, низший тиоалкокси, фенил, фенокси, и замещенный нитрогруппой фенил; и 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов, выбранных из атомов N и S, и который может быть замещен группой OR
20, где R
20 - низший алкил; R
2 представляет водород или углеводород, содержащий 1-10 атомов углерода и выбранный из группы, включающей: низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR
20, где R
20 является водородом, группы COR
20 и CO
2R
20, где R
20 является низшим алкилом или арилом; перфторизопропил; С
3-8циклоалкил; циклогетероалкил, в котором гетероциклическая часть выбрана из эпоксиметила; арил-низший алкил; и фенил-низший алкил, замещенный в фенильной части 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил и фенил; R
3 представляет группу -NR
4R
5, где каждый из R
4 и R
5 независимо выбирают из группы, включающей: водород; низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей группы CN, OR
20, где R
20 является водородом или низшим алкилом, COR
20, где R
20 является низшим алкоксиалкилом, SR
20, где R
20 является бензилом, NR
20R
23, где R
20 является водородом, а R
23 является водородом, группой CONH
2 или низшим алкилом, который, необязательно, замещен группой ОН, фенил, замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и OR
20, где R
20 является водородом, низшим алкилом или трифторметилом, и 5-6-членный гетероарил, содержащий гетероатом N; С
2-4алкенил; и С
3-8циклоалкил, возможно, замещенный группой ОН.
4. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.1, где R
1’ представляет низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей: группу OR
20, где R
20 является водородом или низшим алкилом, арил, 5-6-членный моноциклический или 8-10-членный бициклический гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов N в цикле и, необязательно, замещенный низшим алкилом, группу NR
20SO
2R
21, где R
20 является водородом и R
21 является фенилом, и замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, низший алкил, трифторметил, низший алкокси, 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий гетероатом N или S, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, трифторметилом или группой -CN; циклоалкил, содержащий 3-10 атомов углерода; 5-10-членный гетероциклил, содержащий до 2 гетероатомов в цикле, который может быть замещен бензилом; арил; замещенный фенил, содержащий от 1 до 2 заместителей выбранных из группы, включающей галоген, низший алкил, низший алкокси, низший тиоалкокси, фенил и фенокси; и 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов, выбранных из атомов N и S, и который может быть замещен группой OR
20, где R
20 - низший алкил; R
2 представляет водород или углеводород, содержащий 1-10 атомов углерода и выбранный из группы, включающей: замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR
20, где R
20 является водородом, группу COR
20 или CO
2R
20, где R
20 является низшим алкилом или арилом; С
3-8циклоалкил; циклогетероалкил, в котором гетероциклическая часть выбрана из эпоксиметила; арил-низший алкил; и фенил-низший алкил, замещенный в фенильной части 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил и фенил; R
3 представляет группу -NR
4R
5, где каждый из R
4 и R
5 независимо выбирают из группы, включающей: водород; низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей группы CN, OR
20, где R
20 является водородом или низшим алкилом, SR
20, где R
20 является бензилом, NR
20R
23, где R
20 является водородом, а R
23 является водородом, группой CONH
2 или низшим алкилом, который, необязательно, замещен группой ОН, фенил, замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и OR
20, где R
20 является водородом или низшим алкилом, и 5-6-членный гетероарил, содержащий гетероатом N; С
2-4алкенил; и С
3-8циклоалкил, возможно, замещенный группой ОН.
5. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.1, где Х=-NH-.
6. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.1, где R
3 представляет группу -NR
4R
5, где R
4 и R
5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное, насыщенное или ненасыщенное, гетероциклическое кольцо, которое, помимо указанного выше атома азота, необязательно содержит в цикле еще один гетероатом, выбранный из О и N, и которое может быть замещено группой, выбранной из групп ОН, фенил, С
1-4-алкил, необязательно замещенный ОН или фениламиногруппой, и (R
4’R
5’), где (R
4’R
5’) обозначает группы ОН и фенил, одновременно присоединенные к одному и тому же атому С в цикле.
7. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.3, где R
1’ выбирают из группы, включающей низший алкил, который замещен арилом, замещенным фенилом или 5-6-членным моноциклическим или 8-10-членным бициклическим гетероарилом, содержащим до 2 гетероатомов N в цикле и, необязательно, замещенным низшим алкилом.
8. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.7, где R
1’ выбирают из группы, включающей низший алкил, замещенный арилом или замещенным фенилом, незамещенный пиридил-(низший алкил) и замещенный пиридил-(низший алкил), и где R
2 выбирают из группы, включающей низший алкил и замещенный низший алкил.
9. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.3, где R
1’ представляет: низший алкил, который замещен арилом, 5-6-членным моноциклическим или 8-10-членным бициклическим гетероарилом, содержащим до 2 гетероатомов N в цикле, или замещенным фенилом, содержащим от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, C
1-3алкил, трифторметил, низший алкокси, группу SO
2NR
20R
23, где R
20 и R
23 являются водородом, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, трифторметилом или группой -CN; 5-10-членный гетероциклил, содержащий до 2 гетероатомов в цикле; арил; замещенный фенил, содержащий от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, C
1-3алкил, низший алкокси, низший тиоалкокси, фенил и фенокси; и 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов, выбранных из атомов N и S, и который может быть замещен группой OR
20, где R
20 - низший алкил; R
2 представляет водород или углеводород, содержащий 1-10 атомов углерода и выбранный из группы, включающей: низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано и группу OR
20, где R
20 является водородом; и С
3-8циклоалкил; каждый из R
4 и R
5 независимо выбирают из группы, включающей: низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей группы CN, OR
20, где R
20 является водородом или низшим алкилом, SR
20, где R
20 является бензилом, NR
20R
23, где R
20 является водородом, а R
23 является водородом, группой CONH
2 или низшим алкилом, который, необязательно, замещен группой ОН, фенил, замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и OR
20, где R
20 является водородом, низшим алкилом или трифторметилом, и 5-6-членный гетероарил, содержащий гетероатом N; и С
3-8циклоалкил, возможно замещенный группой ОН.
10. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.3, где R
1’ выбирают из группы, включающей 5-10-членный гетероциклил, содержащий до 2 гетероатомов в цикле; арил; замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, низший алкокси, низший тиоалкокси, фенил, фенокси, и замещенный нитрогруппой фенил; и 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов, выбранных из атомов N и S, и который может быть замещен группой OR
20, где R
20 - низший алкил.
11. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.3, где R
1’ выбирают из группы, включающей арил, незамещенный пиридил, пиридил, замещенный группой OR
20, где R
20 - низший алкил, и замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, низший алкокси, низший тиоалкокси, фенил, фенокси, и замещенный нитрогруппой фенил; a R
2 выбирают из группы, включающей низший алкил и замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR
20, где R
20 является водородом, группы COR
20 и CО
2R
20, где R
20 является низшим алкилом или арилом.
12. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.2, где R
3 представляет -NR
4R
5, где каждый из R
4 и R
5, независимо, выбирают из группы, включающей водород; низший алкил; замещенный низший алкил; С
3-8циклоалкил и С
3-8циклоалкил, замещенный группой ОН.
13. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.8, где R
1’ представляет -СН
2-арил или -СН
2-(замещенный фенил); R
2 представляет низший алкил, R
4=Н, a R
5 представляет CH
2-CH
2NH
2, chr’CH
2NH
2, -CH
2chr’NH
2, где R’ представляет водород или C
1-6алкил.
14. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.1, где R
2 представляет изопропил.
15. 2,6, 9-Тризамещенное производное пурина по п.8, где R
1’ представляет -СН
2-арил или -СН
2- (замещенный фенил), R
2 представляет низший алкил, R
4=-СН
2СН
2ОН, а R
5=-CH
2CH
2NH
2 или chr’CH
2NH
2 или CH
2chr’NH
2, где R’ представляет водород или C
1-6алкил.
16. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.3, где R
2 представляет изопропил.
17. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п. п.12, где R
1’ представляет арил, содержащий 6 атомов углерода, или замещенный фенил, содержащий от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, низший алкил, низший алкокси, фенил и замещенный нитрогруппой фенил; R
2 представляет водород или углеводород, содержащий 1-6 атомов углерода и выбранный из группы, включающей: замещенный низший алкил, содержащий один заместитель, выбранный из группы, включающей галоген и группу OR
20, где R
20 является водородом; и С
3-8циклоалкил; каждый из R
4 и R
5, независимо, выбирают из группы, включающей водород; низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей группы CN, OR
20, где R
20 является водородом или низшим алкилом, NR
20R
23, где R
20 является водородом, а R
23 является водородом, группой CONH
2 или низшим алкилом, который, необязательно, замещен группой ОН, фенил, замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и OR
20, где R
20 является низшим алкилом или трифторметилом; С
3-8циклоалкил и С
3-8циклоалкил, замещенный группой ОН, причем каждый из углеводородов содержит от 1 до 12 атомов углерода.
18. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R
1’ представляет арил, содержащий 6 атомов углерода, или замещенный фенил, содержащий от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, C
1-3алкил, С
1-2алкокси, фенил; R
2 представляет изопропил; каждый из R
4 и R
5, независимо, выбирают из группы, включающей водород; низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий один заместитель, выбранный из группы, включающей группы OR
20, где R
20 является водородом или C
1-2алкилом, NR
20R
23, где R
20 является водородом, а R
23 является водородом или C
1-3алкилом; С
3-8циклоалкил и С
3-8циклоалкил, замещенный группой ОН; причем каждый из углеводородов содержит от 1 до 12 атомов углерода.
19. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R
1’ представляет арил-(низший алкил) или замещенный фенил-(низший алкил), каждый из которых содержит 6-8 атомов углерода, и, когда R
1’ представляет замещенный фенил-(низший алкил), указанный замещенный фенил содержит от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, низший алкил, трифторметил, низший алкокси, 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий гетероатом N или S, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, трифторметилом или группой -CN; R
2 представляет водород или углеводород, содержащий 1-6 атомов углерода и выбранный из группы, включающей: низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий один заместитель, выбранный из группы, включающей галоген и группу OR
20, где R
20 является водородом; и С
3-8циклоалкил; каждый из R
4 и R
5, независимо, выбирают из группы, включающей водород; низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей группы CN, OR
20, где R
20 является водородом или низшим алкилом, NR
20R
23, где R
20 является водородом, а R
23 является водородом, группой CONH
2 или низшим алкилом, который, необязательно, замещен группой ОН, фенил, замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и OR
20, где R
20 является низшим алкилом или трифторметилом; С
3-8циклоалкил и С
3-8циклоалкил, замещенный группой ОН; причем каждый из углеводородов содержит от 1 до 12 атомов углерода.
20. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R
1’ представляет -СН
2-фенил, где фенильное кольцо необязательно замещено 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C
1-3алкил, трифторметил, низший алкокси, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, трифторметилом или группой -CN; R
2 представляет изопропил; каждый из R
4 и R
5 независимо выбирают из группы, включающей водород; низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий один заместитель, выбранный из группы, включающей группы OR
20, где R
20 является водородом или C
1-2алкилом, NR
20R
23, где R
20 является водородом, а R
23 является водородом или C
1-3алкилом; С
3-8циклоалкил и С
3-8циклоалкил, замещенный группой ОН, причем каждый из углеводородов содержит от 1 до 12 атомов углерода.
21. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R
1’ выбирают из группы, включающей низший алкил, замещенный арилом или замещенным фенилом, незамещенный пиридил-(низший алкил) и замещенный пиридил-(низший алкил); R
2 выбирают из группы, включающей низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR
20, где R
20 является водородом, группу COR
20 и группу CO
2R
20, где R
20 является низшим алкилом или арилом; и С
3-8циклоалкил; R
4 выбирают из группы, включающей замещенный С
2-6алкил; R
5 выбирают из группы, включающей водород; низший алкил; замещенный низший алкил; С
3-8циклоалкил и С
3-8циклоалкил, замещенный группой ОН.
22. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.8, где R
1’ представляет бензил, замещенный галогеном, алкокси-, фенильной, пиридильной или нитрогруппой; R
2 представляет изопропил; R
4=H; R
5=CH
2-CH
2NH
2.
23. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.8, где R
1’ представляет бензил, замещенный галогеном, алкокси-, фенильной, пиридильной или нитрогруппой, R
2 представляет изопропил, R
4=H, R
5=CH
2chr’NH
2, где R’ представляет водород или C
1-6алкил.
24. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.8, где R
1’ представляет бензил, замещенный галогеном, алкокси-, фенильной, пиридильной или нитрогруппой, R
2 представляет изопропил; R
4=H и R
5=CH
2CR’R’NH
2, где R’ представляет водород или C
1-6алкил.
25. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.8, выбранное из группы, включающей 2-{(2-гидроксиэтил)[9-(метилэтил)-6-({[4-(трифторметил)-фенил]метил}амино)пурин-2-ил]амино}этан-1-ол;
{[(2S)оксолан-2-ил)метил](6-[{(4-фторфенил)метил}амино]-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амин;
[((2R)оксолан-2-ил)метил](6-{[(4-фторфенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амин;
(2-аминоэтил)(6-{[3,5-дихлорфенил)метил]амино}-9-(метилэтил) пурин-2-ил)амин;
(2-аминоэтил)[6-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-амино)-9-(метилэтил)пурин-2-ил]амин;
[[(6-{[(4-хлорфенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил]амино]-3-метилбутанамид;
(2-амино-2-метилпропил)(6-{[(4-хлорфенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амин;
3-(2-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-6-{[4-хлорфенил)метил]-амино} пурин-9-ил)бутан-2-он;
2-[(6-{[(4-хлорфенил)метил]амино]-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амино]-3-метилбутан-1-ол;
4-[({2-[(2-аминоэтил)амино]-9-(метилэтил)пурин-6-ил}-амино)метил] бензолсульфонамид;
2-[(2-гидроксиэтил)(6-{[(4-метоксифенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амино]этан-1-ол;
2-((2-гидроксиэтил){9-(метилэтил)-6-[(4-фенилфенил)амино]-пурин-2-ил}амино)этан-1-ол;
{2-[(2-амино-2-пропил)амино]-9-(метилэтил)пурин-6-ил}-[(4-хлорфенил)метил]амин;
{2-[(2-аминоэтил)амино]-9-(метилэтил)пурин-6-ил}[(4-хлорфенил)метил]амин,
{2-[(2-аминопропил)амино]-9-(метилэтил)пурин-6-ил}[(4- хлорфенил)метил]амин;
2-[(2-аминоэтил)(6-{[(4-хлорфенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амино]этан-1-ол.
26. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R
1’ выбирают из группы, включающей арил; замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, низший алкокси, низший тиоалкокси, фенил, фенокси, и замещенный нитрогруппой фенил; незамещенный пиридил; и пиридил, замещенный группой OR
20, где R
20 - низший алкил; R
2 выбирают из группы, включающей низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR
20, где R
20 является водородом, группу COR
20 и группу CO
2R
20, где R
20 является низшим алкилом или арилом; и С
3-8циклоалкил; R
4 выбирают из группы, включающей замещенный C
2-6алкил; и R
5 выбирают из группы, включающей водород; низший алкил; замещенный низший алкил; С
3-8циклоалкил и С
3-8циклоалкил, замещенный группой ОН.
27. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R
1’ выбирают из группы, включающей низший алкил, замещенный арилом или замещенным фенилом, незамещенный пиридил-(низший алкил) и замещенный пиридил-(низший алкил); R
2 выбирают из группы, включающей низший алкил; замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR
20, где R
20 является водородом, группу COR
20 и группу CO
2R
20, где R
20 является низшим алкилом или арилом; и С
3-8циклоалкил, а каждый из R
4 и R
5 представляет замещенный C
2-6алкил.
28. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R
1’ представляет -СН
2-арил или -СН
2-замещенный фенил, где замещенный фенил содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, трифторметил, низший алкокси, 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий гетероатом N или S, группу SO
2NR
20R
23, где R
20 и R
23 являются водородом, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, трифторметилом или группой -CN; R
2 представляет низший алкил или замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR
20, где R
20 является водородом, группу COR
20 и группу CO
2R
20, где R
20 является низшим алкилом или арилом; и каждый из R
4 и R
5 представляет -CH
2CH
2OH, -chr’CH
2OH или -CH
2chr’OH, где R’ представляет водород или C
1-6алкил.
29. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R
1’ представляет -СН
2-арил или -СН
2-замещенный фенил, где замещенный фенил содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, трифторметил, низший алкокси, 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий гетероатом N или S, группу SО
2NR
20R
23, где R
20 и R
23 являются водородом, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, трифторметилом или группой -CN; R
2 представляет низший алкил; R
4=H, a R
5=-CH
2CH
2NH
2, chr’CH
2NH
2 или -CH
2chr’NH
2, где R’ представляет водород или C
1-6алкил.
30. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.29, где R
2 представляет изопропил.
31. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R
1’ представляет -СН
2-арил или -СН
2-замещенный фенил, где замещенный фенил содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, трифторметил, низший алкокси, 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий гетероатом N или S, группу SO
2NR
20R
23, где R
20 и R
23 являются водородом, незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, трифторметилом или группой -CN; R
2 представляет низший алкил; R
4=-CH
2CH
2OH, a R
5=-CH
2CH
2NH
2, или -chr'CH
2NH
2 или -CH
2chr’NH
2, где R’ представляет водород или C
1-6алкил.
32. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.31, где R
2 представляет изопропил.
33. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.28, где R
2 представляет изопропил.
34. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R
1’ выбирают из группы, включающей арил, замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, низший алкокси, низший тиоалкокси, фенил, фенокси, и замещенный нитрогруппой фенил; незамещенный пиридил; и пиридил, замещенный группой OR
20, где R
20 - низший алкил; R
2 выбирают из группы, включающей низший алкил; и замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR
20, где R
20 является водородом, группу COR
20 и группу CO
2R
20, где R
20 является низшим алкилом или арилом; и каждый из R
4 и R
5 представляет замещенный С
2-6алкил.
35. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R
1’ представляет арил или замещенный фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, низший алкил, низший алкокси, низший тиоалкокси, фенил, фенокси, и замещенный нитрогруппой фенил; R
2 представляет низший алкил или замещенный низший алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано, группу OR
20, где R
20 является водородом, группу COR
20 и группу CO
2R
20, где R
20 является низшим алкилом или арилом;
и каждый из R
4 и R
5 представляет СH
2CH
2ОН, -HR’CH
2OH или -CH
2chr’OH, где R’ представляет водород или С
1-6алкил.
36. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.35, где R
2 представляет изопропил.
37. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R
1’ представляет бензил, замещенный галогеном, низшим алкокси, фенилом, пиридилом или нитрогруппой; R
2 представляет изопропил, а каждый из R
4 и R
5 представляет -СH
2СН
2ОН.
38. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R
1’ представляет бензил, замещенный галогеном, низшим алкокси, фенилом, пиридилом или нитрогруппой, R
2 представляет изопропил, R
4=H, a R
5=CH
2CH
2NH
2.
39. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R
1’ представляет бензил, замещенный галогеном, низшим алкокси, C
1-3алкилом, СF
3, фенилом, пиридилом или нитрогруппой, R
2 представляет изопропил, R
4=H, a R
5=CH
2chr’NH
2, где R’ представляет водород или C
1-6алкил.
40. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R
1’ представляет бензил, замещенный галогеном, низшим алкокси, C
1-3алкилом, СF
3, фенилом, пиридилом или нитрогруппой, R
2 представляет изопропил, R
4=H, a R
5=CH
2CR’R’NH
2, где R’ представляет водород или C
1-6алкил.
41. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.1, выбранное из группы, включающей 2-{(2-гидроксиэтил)[9-(метилэтил)-6-({[4-(трифторметил)-фенил]метил}амино)пурин-2-ил]амино}этан-1-ол,
[((2S)оксолан-2-ил)метил](6-[{(4-фторфенил)метил}амино]-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амин;
[((2R)оксолан-2-ил)метил](6-{[(4-фторфенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амин;
(2-аминоэтил)(6-{[3,5-дихлорфенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амин;
(2-аминоэтил)[6-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-амино)-9-(метилэтил)пурин-2-ил]амин;
[(6-{[(4-хлорфенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амино]-3-метилбутанамид;
(2-амино-2-метилпропил)(6-{[(4-хлорфенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амин;
3-(2-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-6-{[(4-хлорфенил)метил]-амино}пурин-9-ил}бутан-2-он;
2-[(6-{[(4-хлорфенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амино]-3-метилбутан-1-ол;
4-[({2-[(2-аминоэтил)амино]-9-(метилэтил)пурин-6-ил}-амино)метил] бензолсульфонамид;
2-[(2-гидроксиэтил)(6-{[(4-метоксифенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амино]этан-1-ол;
2-((2-гидроксиэтил){9-(метилэтил)-6-[(4-фенилфенил)амино]пурин-2-ил}амино)этан-1-ол;
{2-[(2-амино-2-пропил)амино]-9-(метилэтил)пурин-6-ил}-[(4-хлорфенил)метил]амин;
{2-[(2-аминоэтил)амино]-9-(метилэтил)пурин-6-ил}[(4-хлорфенил)метил]амин;
{2-[(2-аминопропил)амино]-9-(метилэтил)пурин-6-ил}[(4-хлорфенил)метил]амин и
2-[(2-аминоэтил)(6-{[(4-хлорфенил)метил]амино}-9-(метилэтил)пурин-2-ил)амино]этан-1-ол.
42. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R
1’ представляет фенил, замещенный галогеном, низшим алкокси, фенилом или нитрогруппой; R
2 представляет изопропил, а каждый из R
4 и R
5 представляет -СН
2СН
2OН.
43. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R
1’ представляет бифенилметил; R
2 представляет изопропил, а каждый из R
4 и R
5 представляет -СН
2СН
2ОН.
44. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.12, где R
1’ выбирают из группы, включающей 3-тиометоксифенил, 4-тиометоксифенил, 4-бромфенил, 4-фенилбензил, 4-метоксибензил, 4-бифенил, 3-метоксибензил, 4-(2-тиенил)бензил, 4-(4-метил)фенилбензил, 4-(4-трифторметил)фенилбензил, 4-(4-нитрило)фенилбензил, 4-(2-пиридинил)бензил, пиперонил, 3-метоксибензил, 4-хлорбензил и 4-нитробензил; R
2 представляет изопропил, a R
4 и R
5 оба представляют -CH
2CH
2ОН.
45. 2,6,9-Тризамещенное производное пурина по п.44, где R
1’ выбирают из группы, включающей 4-метоксибензил, 4-фенилбензил, 4-бифенил, 3-метоксибензил, 4-(2-тиенил)бензил, 4-(4-метил)фенилбензил, 4-(4-трифторметил)-фенилбензил, 4-(4-нитрило)фенилбензил, 4-(2-пиридинил)бензил, пиперонил, 3-тиометоксифенил, 4-тиометоксифенил и 4-бромфенил.
46. Фармацевтически приемлемая катионная соль соединения по п.1.
47. Фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль соединения по п.1.
48. Способ ингибирования пролиферации клеток у млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений по п.1.
49. Способ по п.48, где терапевтически эффективное количество составляет примерно от 0,001 до 100 мг/кг веса млекопитающего.
50. Способ по п.48, где соединение вводят млекопитающему, страдающему нарушением, которое связано с пролиферацией клеток и которое представляет собой рак.
51. Способ по п.50, где млекопитающим является человек.
52. Фармацевтическая композиция, ингибирующая пролиферацию клеток, содержащая одно или несколько соединений по п.1 и один или несколько фармацевтических носителей.
РИСУНКИ
Рисунок 1,
Рисунок 2,
Рисунок 3,
Рисунок 4,
Рисунок 5,
Рисунок 6,
Рисунок 7,
Рисунок 8,
Рисунок 9,
Рисунок 10,
Рисунок 11,
Рисунок 12,
Рисунок 13,
Рисунок 14,
Рисунок 15,
Рисунок 16,
Рисунок 17,
Рисунок 18,
Рисунок 19,
Рисунок 20,
Рисунок 21,
Рисунок 22,
Рисунок 23,
Рисунок 24,
Рисунок 25,
Рисунок 26,
Рисунок 27,
Рисунок 28,
Рисунок 29,
Рисунок 30,
Рисунок 31,
Рисунок 32,
Рисунок 33,
Рисунок 34,
Рисунок 35,
Рисунок 36,
Рисунок 37,
Рисунок 38,
Рисунок 39,
Рисунок 40,
Рисунок 41,
Рисунок 42,
Рисунок 43,
Рисунок 44,
Рисунок 45,
Рисунок 46,
Рисунок 47,
Рисунок 48,
Рисунок 49,
Рисунок 50,
Рисунок 51,
Рисунок 52,
Рисунок 53,
Рисунок 54,
Рисунок 55,
Рисунок 56,
Рисунок 57,
Рисунок 58,
Рисунок 59,
Рисунок 60,
Рисунок 61,
Рисунок 62,
Рисунок 63,
Рисунок 64,
Рисунок 65,
Рисунок 66,
Рисунок 67,
Рисунок 68,
Рисунок 69,
Рисунок 70,
Рисунок 71,
Рисунок 72,
Рисунок 73,
Рисунок 74,
Рисунок 75,
Рисунок 76,
Рисунок 77,
Рисунок 78,
Рисунок 79,
Рисунок 80,
Рисунок 81,
Рисунок 82,
Рисунок 83,
Рисунок 84,
Рисунок 85,
Рисунок 86,
Рисунок 87,
Рисунок 88,
Рисунок 89,
Рисунок 90,
Рисунок 91,
Рисунок 92,
Рисунок 93