Производные доластатина-15 в комбинации с таксанами

Авторы патента:

A61K38/15 - депсипептиды; их производные

A61K31/337 - содержащие четырехчленные кольца, например таксол

Изобретение относится к медицине и касается композиций и способов лечения рака у субъекта, в котором соединения формулы (1), являющиеся производными доластатина в комбинации с паклитакселом, таксотером или аналогами модифицированного токсана или таксоида обеспечивают повышенное противораковое действие по сравнению с противораковым действием, получаемым при использовании этих соединении по отдельности. 2 с. и 28 з.п. ф-лы, 5 табл., 3 ил.

R¹R²N-CHX-CO-A-B-D-(E)_s-(F)_t-(G)_u-K (I)

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью включающая эффективное количество первого соединения, представляющего собой аналог дитерпена и выбранное из группы, состоящей из паклитаксела, таксотера и аналогов модифицированного таксана или таксоида, и эффективное количество второго соединения, представляющего производное доластатина-15 общей формулы I

где R¹ представляет собой алкил, циклоалкил, алкилсульфонил, фторалкил, аминосульфонил;

R² представляет собой водород; алкил, фторалкил или циклоалкил;

R¹-N-R² вместе могут представлять собой остаток пирролидино или пиперидино;

А представляет собой остаток валила, изолейцила, лейцила, аллоизо-лейцила, 2,2-диметилглицила, 2-циклопропилглицила, 2-циклопентилглицила, 3-трет-бутилаланила, 2-трет-бутилглицила, 3-циклогексилаланила, 2- этилглицила, 2-циклогексилглицила, норлейцила или норвалила;

В представляет собой остаток N-алкилвалила, -норвалила, -лейцила, -изолейцила, -2-трет-бутилглицила, 3-трет-бутилаланила, -2-этилглицила, -2-циклопропилглицила, -2-циклопентилглицила, норлейцила или -2-циклогексил-глицила;

D представляет собой остаток пролила, гомопролила, гидроксипролила, 3,4-дегидропролила, 4-фторпролила, 3-метилпролила, 4-метилпролила, 5-метипролила, азетидин-2-карбонила, 3,3-диметилпролила, 4,4-дифторпролила, оксазолидин-4-карбонила или тиазолидин-4-карбонила;

Е представляет собой остаток пролила, гомопролила, гидроксипролила, 3,4-дегидропролила, 4-фторпролила, 3-метилпролила, 4-метилпролила, 5-метипролила, азетидин-2-карбонила, 3,3-диметилпролила, 4,4-дифторпролила, оксазолидин-4-карбонила или тиазолидин-4-карбонила;

F и G независимо выбирают из группы, состоящей из остатков пролила, гомопролила, гидроксипролила, тиазолидинил-4-карбонила, 1-аминопентил-1-карбонила, валила, 2-трет-бутилглицила, изолейцила, лейцила, 3-циклогексил-аланила, фенилаланила, N-метилфенилаланила, тетрагидроизохинолил-2-гистидила, 1-аминоиндил-1-карбонила, 3-пиридилаланила, 2-циклогексилглицила, норлейцила, норвалила, неопентилглицила, триптофанила, глицила, 2,2-диметил-глицилаланила,

-аланила и 3-нафтилаланила;

X представляет собой водород, алкил, циклоалкил, -СН₂-циклогексил или арилалкил;

s, t и u независимо представляют собой 0 или 1;

К представляет собой гидрокси, алкокси, фенокси, бензилокси или замещенную или незамещенную аминогруппу,

и их соли с физиологически переносимыми кислотами.

2. Композиция по п.1, дополнительно включающая фармацевтически пригодный носитель.

3. Композиция по п.1, где в соединении формулы I К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу ⁵-N-R⁶, в которой

R⁵ представляет собой водород; гидрокси; C_1-7-алкокси; бензилокси; фенилокси, замещенный фтором или незамещенный линейный или разветвленный C_1-7-алкил; линейный или разветвленный С_1-12-гидроксиалкил; С_3-10-циклоалкил; незамещенный бензил или одно-, двух- или трехзамещенный бензил, в котором заместители независимо выбирают из группы, состоящей из: СF₃, нитро, C_1-7-алкилсульфонила, С_1-4-алкокси, фенокси, бензокси, галогена, C_1-4-алкила, циано, гидрокси, N(СН₃)₂, СООМе, COOEt, COOiPr, или COONH₂; R⁶ представляет собой водород, замещенный фтором или незамещенный линейный или разветвленный С_1-12-алкил; линейный или разветвленный С_1-12-гидроксиалкил; С_3-10-пиклоалкил, -(СН₂)_v-С_3-7-циклоалкил (v=0, 1, 2 или 3); норэфедрил; норпсевдоэфедрил; хинолил; пиразил; -СН₂-бензимидазолил; (1)-адамантил; (2)-адамантил; -СН₂-адамантил; альфа-метилбензил; альфа-диметил-бензил; - (СH₂)_v-фенил (v=0, 1, 2 или 3), в котором фенильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, а заместители независимо выбирают из группы, состоящей из СF₃, нитро, C_1-7-алкилсульфонила, C_1-4-алкокси, фенокси, бензокси, галогена, C_1-4-алкила или сшитого алкила, циано, гидрокси, N(СН₃)₂, COOMe, COOEt, COOiPr и COONH₂; -(СН₂)_m-нафтил (m=0 или 1); или -(CH₂)_W-бензгидрил (w=0, 1 или 2); бифенил; пиколил; бензотиазолил; бензоизотиазолил; бензопиразолил; бензоксазолил; -(СН₂)_m-флуоренил (m=0 или 1); пиримидил; -(СН₂)_m- инданил (m=0 или 1); -(СН₂СН₂O)_У-СН₃ (у=0, 1, 2, 3, 4 или 5); - (СН₂СН₂O)_У-СН₂-СН₃ (у=0, 1, 2, 3, 4 или 5); NH-фенил, в котором фенильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, а заместители независимо выбирают из группы, состоящей из СF₃, нитро, C_1-7-алкилсульфонила, C_1-4-алкокси, галогена, C_1-4-алкила или сшитого алкила, циано, гидрокси, COOMe, COOEt, COOiPr и COONH₂; -NCH₃-C₆H₅; -NH-CH₂-C₆H₅; NCH₃-CH₂-C₆H₅;5-членный незамещенный или одно- или двухзамещенный гетероарил, в котором заместители выбирают из группы, состоящей из: СF₃, нитро, тиометила, тиоэтила, С_3-6-циклоалкила, -CH₂-COOEt и группы С_3-4-алкилена, образующей бициклическую систему с гетероциклом; фенил; или -chr⁷-5-членный гетероарил, в котором гетероарильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, и в которой заместители независимо выбирают из группы, состоящей из СF₃, нитро, циано, галогена, COOMe, COOEt, COOiPr, CONH₂, C_1-4-а ила, С_1-4-алкокси, фенила, бензила, нафтила, или С_1-7-алкилсульфонила; и R⁷ представляет собой водород, линейный или разветвленный C_1-5-алкил, бензил, или R⁷ и R⁵ вместе образуют группу -(СН₂)₃- или -(СН₂)₄-.

4. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R¹ и R² представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, 2-этилглицил, 1-изолейцил или 2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R⁵-N-R⁶, в которой R⁵ представляет собой водород или C_1-4-алкокси, a R⁶ представляет собой группу линейного или разветвленного С_1-6-алкила, выбранную из группы одновалентных радикалов, состоящей из

-С(СН₃)₃

-С(СН₃)₂-СН(СН₃)₂

-СН(СН₃)₂

-СН(СН₃)СН₂СН₃

-СН(СН₃)СН(СН₃)₂

5. Композиция по п.4, в которой одновалентный радикал представляет собой -СН(СН₃)₃.

6. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R¹ и R² представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; B представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R⁵-N-R⁶, в которой R⁵ представляет собой водород или С_1-4-алкокси, a R⁶ выбирают из группы одновалентных радикалов, состоящей из (СH₂)_v-фенила (в котором v=l) и

-диметилбензила.

7. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R¹ и R² представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или 2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R⁵-N-R⁶, в которой R⁵ представляет собой водород или С_1-4-алкокси, a R⁶ представляет собой линейный или разветвленный С_1-12-гидроксиалкил.

8. Композиция по п.7, в которой R⁶ представляет собой 3-гидрокси-1,1-диметилпропил.

9. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R¹ и R² представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3, 4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R⁵-N-R⁶, в которой R⁵ представляет собой водород или C_1-4-алкокси, a R⁶ представляет собой С_3-10-циклоалкил, выбранный из группы, состоящей из (1)-адамантила, (2)-адамантила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, 1-метилциклопентила, 1-метилциклогексила и [3.3.0]окта-1-ила.

10. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R¹ и R² представляет собой метил; X представляет собой изопропил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил; В представляет собой N-метилвалил; D представляет собой пролил; Е представляет собой пролил; R⁵ представляет собой бензил и R⁶ представляет собой водород.

11. Композиция по п.3, в которой первое соединение представляет собой паклитаксел, и в которой для второго соединения, представляющего собой соединение формулы I, каждый из R¹ и R² представляет собой метил; X представляет собой изопропил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил; В представляет собой N-метилвалил; D представляет собой пролил; E представляет собой пролил; R⁵ представляет собой бензил и R⁶ представляет собой водород.

12. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R¹ и R² представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, изолейцил, 2-этилглицил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -1-изолейцил, -2-этилглицил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; и Е представляет собой пролил, 3-метилпролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил.

13. Способ лечения рака у млекопитающих, выбранного из группы, состоящей из рака легкого, молочной железы, толстой кишки, простаты, мочевого пузыря, прямой кишки, эндометрия и злокачественных заболеваний крови, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества первого соединения, представляющего собой аналог дитерпена и выбранное из группы, состоящей из паклитаксела, таксотера и аналогов модифицированного таксана или таксоида; и введение эффективного количества второго соединения, представляющего производное доластатина-15 общей формулы I

где R¹ представляет собой алкил, циклоалкил, алкилсульфонил, фторалкил, аминосульфонил;

R² представляет собой водород; алкил, фторалкил или циклоалкил;

R¹-N-R² вместе могут представлять собой остаток пирролидино или пиперидино;

А представляет собой остаток валила, изолейцила, лейцила, аллоизо-лейцила, 2,2-диметилглицила, 2-циклопропилглицила, 2-циклопентилглицила, 3-трет-бутилаланила, 2-трет-бутилглицила, 3-циклогексилаланила, 2-этилглицила, 2-циклогексилглицила, норлейцила или норвалила;

F и G независимо выбирают из группы, состоящей из остатков пролила, гомопролила, гидроксипролила, тиазолидинил-4-карбонила, 1-аминопентил-1-карбонила, валила, 2-трет-бутилглицила, изолейцила, лейцила, 3-циклогексилаланила, фенилаланила, N-метилфенилаланила, тетрагидроизохинолил-2-гистидила, 1-аминоиндил-1-карбонила, 3-пиридилаланила, 2-циклогексилглицила, норлейцила, норвалила, неопентилглицила, триптофанила, глицила, 2,2-диметилглицилаланила,

-аланила и 3-нафтилаланила;

X представляет собой водород, алкил, циклоалкил, -СH₂-циклогексил или арилалкил;

s, t и u независимо представляют собой 0 или 1;

К представляет собой гидрокси, алкокси, фенокси, бензилокси или замещенную или незамещенную аминогруппу,

и их соли с физиологически переносимыми кислотами.

14. Способ по п.13, в котором сначала вводят соединение формулы I, a после него вводят первое соединение.

15. Способ по п.13, в котором сначала вводят первое соединение, а после него вводят соединение формулы I.

16. Способ по п.13, в котором первое соединение и соединение формулы I вводят одновременно.

17. Способ по п.13, в котором указанное млекопитающее представляет собой человека.

18. Способ по п.17, в котором для соединения формулы I К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу ⁵-N-R⁶, в которой R⁵ представляет собой водород; гидрокси; C_1-7-алкокси; бензилокси; фенилокси, замещенный фтором или незамещенный линейный или разветвленный C_1-7-алкил; линейный или разветвленный C_1-12-гидроксиалкил; С_3-10-циклоалкил; незамещенный бензил или одно-, двух- или трехзамещенный бензил, в котором заместители независимо выбирают из группы, состоящей из СF₃, нитро, C_1-7-алкилсульфонила, C_1-4-алкокси, фенокси, бензокси, галогена, C_1-4-алкила, циано, гидрокси, М(СН₃)₂, СООМе, COOEt, COOiPr, или COONH₂;

R⁶ представляет собой водород, замещенный фтором или незамещенный линейный или разветвленный С_1-12алкил; линейный или разветвленный С_1-12-гидроксиалкил; С_3-10-циклоалкил, -(СН₂)_v-С_3-7-циклоалкил (v=0, 1, 2 или 3); норэфедрил; норпсевдоэфедрил; хинолил; пиразил; -CH₂-бензимидазолил; (1)-адамантил; (2)-адамантил; -СH₂-адамантил; альфа-метилбензил; альфа-диметил-бензил; - (СН₂)_v-фенил (v=0, 1, 2 или 3), в котором фенильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, а заместители независимо выбирают из группы, состоящей из СF₃, нитро, C_1-7-алкилсульфонила, С_1-4-алкокси, фенокси, бензокси, галогена, C_1-4-алкила или сшитого алкила, циано, гидрокси, N(СН₃)₂, СООМе, COOEt, COOiPr и COONH₂; -(СН₂)_m-нафтил (m=0 или 1); или -(CH₂)_W-бензгидрил (w=0, 1 или 2); бифенил; пиколил; бензотиазолил; бензоизотиазолил; бензопиразолил; бензоксазолил; -(СН₂)_m-флуоренил (m=0 или 1); пиримидил; -(СН₂)_m- инданил (m=0 или 1); -(СН₂СН₂O)_У-СН₃ (у=0, 1, 2, 3, 4 или 5); - (СН₂СН₂O)_У-СН₂-СН₃ (у=0, 1, 2, 3, 4 или 5); NH-фенил, в котором фенильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, а заместители независимо выбирают из группы, состоящей из СF₃, нитро, C_1-7-алкилсульфонила, C_1-4-алкокси, галогена, C_1-4-алкила или сшитого алкила, циано, гидрокси, СООМе, COOEt, COOiPr и COONH₂; -NCH₃-С₆Н₅; -NH-CH₂-C₆H₅; NCH₃-CH₂-C₆H₅; 5-членный незамещенный или одно- или двухзамещенный гетероарил, в котором заместители выбирают из группы, состоящей из СF₃, нитро, тиометила, тиоэтила, С_3-6-циклоалкила, -CH₂ COOEt и группы С_3-4-алкилена, образующей бициклическую систему с гетероциклом; фенил; или -СНК⁷-5-членный гетероарил, в котором гетероарильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, и в которой заместители независимо выбирают из группы, состоящей из CF₃, нитро, циано, галогена, СООМе, COOEt, COOiPr, CONH₂, C_1-4-алкила, C_1-4-алкокси, фенила, бензила, нафтила, или C_1-7-алкилсульфонила; и R⁷ представляет собой водород, линейный или разветвленный C_1-5-алкил, бензил, или R⁷ и R⁵ вместе образуют группу -(СH₂)₃- или -(СН₂)₄-.

19. Способ по п.18 в котором для соединения формулы I каждый из R¹ и R²представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, 2-этилглицил, 1-изолейцил или 2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R⁵-N-R⁶, в которой R⁵ представляет собой водород или C_1-4-алкокси, a R⁶ представляет собой группу линейного или разветвленного C_1-6-алкила, выбранную из группы одновалентных радикалов, состоящей из

-С(СН₃)₃

-С(СН₃)₂-СН(СН₃)₂

-СН(СН₃)₂

-СН(СН₃)СН₂СН₃

-СН(СН₃)СН(СН₃)₂

20. Способ по п.19, в котором одновалентный радикал представляет собой -(СН₃)₃.

21. Способ по п.18, в котором для соединения формулы I каждый из R¹ и R²представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1;

каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R⁵-N-R⁶, в которой R⁵ представляет собой водород или C_1-4-алкокси, a R⁶ выбирают из группы одновалентных радикалов, состоящей из (СН₂)_v-фенила (в котором v=l) и

-диметилбензила.

22. Способ по п.18, в котором для соединения формулы I каждый из R¹ и R²представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или 2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R⁵-N-R⁶, в которой R⁵ представляет собой водород или C_1-4-алкокси, a R⁶ представляет собой линейный или разветвленный С_1-12-гидроксиалкил.

23. Способ по п.22, в котором R⁶ представляет собой 3-гидрокси-1,1-диметилпропил.

24. Способ по п.18, в котором для соединения формулы I каждый из R¹ и R²представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3, 4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R⁵- N-R⁶, в которой R⁵ представляет собой водород или C_1-4-алкокси, a R⁶ представляет собой С_3-10-циклоалкил, выбранный из группы, состоящей из (1)-адамантила, (2)-адамантила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, 1-метилциклопентила, 1-метилциклогексила и [3.3.0]окта-1-ила.

25. Способ по п.18, в котором для соединения формулы I каждый из R¹ и R²представляет собой метил; X представляет собой изопропил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил; В представляет собой N-метилвалил; D представляет собой пролил; Е представляет собой пролил; R⁵ представляет собой бензил и R⁶ представляет собой водород.

26. Способ по п.18, в котором для соединения формулы I каждый из R¹ и R² представляет собой метил; X представляет собой изопропил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил; В представляет собой N-метилвалил; D представляет собой пролил; Е представляет собой пролил; R⁵ представляет собой бензил и R⁶ представляет собой водород, а первое соединение представляет собой паклитаксел.

27. Способ по п.18, в котором для соединения формулы I каждый из R¹ и R²представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, изолейцил, 2-этилглицил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -1-изолейцил, -2-этилглицил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; и Е представляет собой пролил, 3-метилпролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил.

28. Способ по п.13, в котором сначала вводят первое соединение, выбранное из паклитаксела, таксотера и аналогов модифицированного таксана или таксоида, а затем вводят соединения общей формулы I.

29. Способ по п.13, в котором сначала вводят соединение формулы I, а затем первое соединения, выбранное из паклитаксела, таксотера и аналогов модифицированного таксана или таксоида.

30. Способ по п.13, в котором одновременно вводят соединение формулы I и первое соединение, выбранное из паклитаксела, таксотера и аналогов модифицированного таксана или таксоида.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104

Изобретение относится к медицине и может быть использовано как комплекс химиолучевой терапии с лечебно-профилактическим питанием на основе биологически активных добавок, содержащих активизированные природные антиоксиданты

Новые цитотоксические макролиды, содержащие трис(оксазол), способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения // 2217433

Изобретение относится к новому цитотоксическому макролидному соединению формулы (I), в которой Х - низший алкил; R1 и R2 - водород или низший алкил; R3a - водород и R3b - соединение формулы (II), или (III), или R3a и R3b вместе - кислород; R4 - водород, гидрокси, низший алкокси и т

Эктеинасцидины, фармацевтическая композиция, содержащая их и способ лечения опухолей // 2217432

Изобретение относится к новым полусинтетическим эктеинасцидинам, обозначенньм как Экт 757, бок-Экт 729, изо-Экт 743, Экт 375 и Экт 1560 формулы Эти соединения обладают противоопухолевым действием

Способ индукции дифференцировки клеток // 2217196

Изобретение относится к медицине, в частности к лечению онкологических заболеваний, и может быть использовано при лечении опухолей различного генеза

Способ отделения и извлечения изофлавонов и соевого белка из соевого материала (варианты) // 2216991

Изобретение относится к пищевой промышленности

Способ получения раствора хлорида стронция с радионуклидом стронция-89 // 2216516

Изобретение относится к области ядерной медицины и может быть использовано при производстве радиофармпрепарата на основе радионуклида стронций-89

Способ определения тактики лечения диссеминированного почечно-клеточного рака // 2216325

Изобретение относится к медицине, в частности к онкоурологии

Гетероциклические производные глицил-бета-аланина в качестве антагонистов витронектина // 2215746

Изобретение относится к группе новых соединений - гетероциклических производных глицил-бета-аланина общей формулы I или фармацевтически приемлемая соль этого соединения, где является 5-8-членным моноциклическим гетероциклическим, необязательно ненасыщенным кольцом, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей N и S, причем 1 выбран из группы, включающей СН, СН2, N, NH, О и S, при условии, что не является пирролидинилом, когда V обозначает NH; А представляет собой группу формулы где Y1 выбран из группы, включающей N-R2, причем R2 означает водород; R2 означает водород, R7, когда не вместе с R2, и R8 означают водород, алкил, замещенный алкокси группой, или R2 вместе с R7 образуют 4-12-членный, содержащий 2 атома азота гетероцикл, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, С1-С10алкил, галоид, спиродиоксалан; А обозначает группу где R2 вместе с R7 образуют 5-8-членный, содержащий два атома азота гетероцикл, R5 означает водород, R8 означает алкил, необязательно замещенный акоксигруппой; или A обозначает группу где R2 вместе с R7 образуют 5-8-членный, содержащий 2 атома азота гетероцикл, необязательно замещенный гидроксигруппой; R8 - алкил, замещенный алкоксигруппой; V означает -N-(R6)-; R6 - водород; Y и Z означают водород, t = 0, n и р = 1, 2; R означает Х-R3, где Х -О-; R3 - водород, алкил; R1 выбран из группы, включающей арил, алкил, необязательно замещенный однократно или многократно галоидом, алкилом, ОН; моноциклический гетероцикл; галоидалкил; R11 означает водород, или фармацевтически приемлемая соль этого соединения; фармацевтической композиции, обладающей свойствами антагониста V3-интегрина, а также к способу лечения заболеваний, опосредованных V3-интегрином у млекопитающих

Противоопухолевое средство // 2215525

Изобретение относится к области медицины и касается противоопухолевого средства

Регуляторные/развернутые пептиды эзрина // 2215005

Изобретение относится к пептидам, имеющим аминокислотную последовательность, по меньшей мере по 5 аминокислотам идентичную части Нер-рецептора, соответствующей аминокислотам 308-373 этого рецептора, исключая пептид TEKKRRETVEREKE

Циклопептолид, штамм гриба, способ получения циклопептолида, терапевтический состав // 2155772

Эндопаразитицидное средство // 2124364

Способ получения антибиотиков // 552907

Способ и композиции для перорального введения таксанов пациентам // 2205005

Изобретение относится к медицине и может быть использовано при пероральном введении пациентам фармацевтических агентов, которые слабо абсорбируются из желудочно-кишечного тракта

Способ получения r-тетраола, обладающего противоопухолевой активностью // 2196581

Изобретение относится к химии, в частности к фармакологической химии, и может быть использовано для производства противоопухолевого препарата

Стент для расширения просвета, расположенного внутри тела канала // 2180844

Изобретение относится к медицине

Производные таксана, способ их получения и фармацевтическая композиция // 2168513

Таксаны, способ их получения и лекарственный препарат на их основе // 2163599

Производные паклитаксела, фармацевтическая композиция и способ торможения роста опухоли // 2162082

Производные 10-деацетил-14-бета-гидроксибаккатина iii, способ их получения и композиции, содержащие эти соединения // 2161615

Изобретение относится к новым производным 10-деацетил-14-гидроксибаккатина III формулы 1, где Х представляет группу >C=S, >C=NH или >S=O; OR1, который может быть или ориентированным, представляет гидрокси, алкилсилилокси (предпочтительно триэтилсилилокси, О-TES); R2 представляет или ориентированную гидрокси группу или Troc группу (Troc= Cl3CCH2COO-), или с атомом углерода, к которому он присоединен, образует кетогруппу; R3 представляет изосериновый остаток формулы 2; R4 является линейной или разветвленной алкильной или алкенильной группой, имеющей 1 - 5 атомов углерода; R5 является алкильной, имеющей 1 - 5 атомов углерода или трет-бутоксигруппой

Таксоиды, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе // 2153496

Изобретение относится к новым таксоидам общей формулы (I) в которой Ra означает атом водорода или гидроксильный радикал, алкоксильный радикал с 1-4 атомами углерода, ацилокси-радикал с 1-4 атомами углерода или алкоксиацетокси-радикал, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода; Rb означает атом водорода; или Ra и Rb вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют кетонную функцию; Z означает атом водорода или радикал общей формулы (II) в которой R1 означает бензоильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими, одинаковыми или разными атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и алкильных радикалов с 1-4 атомами углерода, алкоксильных радикалов с 1-4 атомами углерода или трифторметила; теноил или фуроил, или радикал R2-O-CO-, в котором R2 означает: - алкильный радикал с 1-8 атомами углерода, алкенильный радикал с 2-8 атомами углерода, алкинильный радикал с 3-8 атомами углерода, циклоалкильный радикал с 3-6 атомами углерода, циклоалкенильный радикал с 4-6 атомами углерода, бициклоалкильный радикал с 7-10 атомами углерода, причем эти радикалы, каждый, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксильного радикала, алкоксильного радикала с 1-4 атомами углерода, диалкиламино-радикала, каждая алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, пиперидино-радикала, морфолино-радикала, пиперазин-1-ильного радикала (возможно замещенного в положении 4 алкильным радикалом с 1-4 атомами углерода или фенилалкильным радикалом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода), циклоалкильного радикала с 3-6 атомами углерода, циклоалкенильного радикала с 4-6 атомами углерода, фенильного радикала (возможно замещенного одним или несколькими атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и алкильных радикалов с 1-4 атомами углерода или алкоксильных радикалов с 1-4 атомами углерода), циано-радикала, карбоксила или алкоксикарбонила, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода; - фенильный или -, или -нафтильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и алкильных радикалов с 1-4 атомами углерода или алкоксильных радикалов с 1-4 атомами углерода; или гетероциклический ароматический пятичленный радикал, выбираемый предпочтительно из фурильного и тиенильного радикалов; - или насыщенный гетероциклильный радикал с 4-6 атомами углерода, возможно замещенный одним или несколькими алкильными радикалами с 1-4 атомами углерода; R3 означает линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкенильный радикал с 2-8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкинильный радикал с 2-8 атомами углерода, циклоалкильный радикал с 3-6 атомами углерода, фенильный или -, или -нафтильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и алкильных, алкенильных, алкинильных, арильных, аралкильных, алкоксильных, алкилтио-, арилокси-, арилтио-, гидроксильного, гидроксиалкильного, меркапто-, формильного, ацильного, ациламино-, ароиламино-, алкоксикарбониламино-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, карбоксильного, алкоксикарбонильного, карбамоильного, алкилкарбамоильного, диалкилкарбамоильного, циано-, нитро- и трифторметильного радикалов; или ароматический пятичленный гетероцикл, содержащий один или несколько, одинаковых или разных гетероатомов, выбираемых среди атомов азота, кислорода или серы, и ,возможно, замещенный одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми среди атомов галогена и алкильных, арильных, амино-, алкиламино- диалкиламино-, алкоксикарбониламино-, ацильного, арилкарбонильного, карбоксильного, карбамоильного, алкилкарбамоильного, диалкилкарбамоильного или алкоксикарбонильного радикалов, при условии, что в заместителях фенильного, -, или -нафтильного и гетероциклических ароматических радикалов алкильные радикалы и алкильные части других радикалов содержат 1-4 атома углерода; алкенильные и алкинильные радикалы содержат 2-8 атомов углерода, а арильные радикалы представляют собой фенильные или -, или -нафтильные радикалы; и R4 означает: - линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкенильный радикал с 2-8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкинильный радикал с 2-8 атомами углерода, циклоалкильный радикал с 3-6 атомами углерода, циклоалкенильный радикал с 4-6 атомами углерода или бициклоалкильный радикал с 7-11 атомами углерода, причем каждый из этих радикалов может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксильного радикала, алкоксильного радикала с 1-4 атомами углерода, диалкиламино-радикала, каждая алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, пиперидино-радикала, морфолино-радикала, пиперазин-1-ильного радикала (возможно замещенного в положении 4 алкильным радикалом с 1-4 атомами углерода или фенилалкильным радикалом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода), циклоалкильного радикала с 3-6 атомами углерода, циклоалкенильного радикала с 4-6 атомами углерода, возможно замещенного фенильного радикала, циано-радикала, карбоксила или алкоксикарбонила, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода; - или арильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и алкильных, алкенильных, алкинильных, арильных, аралкильных, алкоксильных, алкилтио-, арилокси-, арилтио-, гидроксильного, гидроксиалкильного, меркапто-, формильного, ацильного, ациламино-, ароиламино-, алкоксикарбониламино-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, карбоксильного, алкоксикарбонильного, карбамоильного, алкилкарбамоильного, диалкилкарбамоильного, циано-, нитро-, азидо-, трифторметильного или трифторметокси-радикалов; - или насыщенный или ненасыщенный 4-6-членный гетероциклильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими алкильными радикалами с 1-4 атомами углерода; и R5 означает линейный или разветвленный алкильный радикал в 1-8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкенильный радикал с 2-8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкинильный радикал с 2-8 атомами углерода, циклоалкильный радикал с 3-6 атомами углерода, циклоалкенильный радикал с 4-6 атомами углерода или бициклоалкильный радикал с 7-11 атомами углерода, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксильного радикала, алкоксильного радикала с 1-4 атомами углерода, диалкиламино-радикала, каждая алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, пиперидино-радикала, морфолино-радикала, пиперазин-1-ильного радикала (возможно замещенного в положении 4 алкильным радикалом с 1-4 атомами углерода или фенилалкильным радикалом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода), циалоалкильного радикала с 3-6 атомами углерода, циклоалкенильного радикала с 4-6 атомами углерода, возможно замещенного фенильного радикала, циано-радикала, карбоксила или алкоксикарбонила, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода; при условии, что циклоалкильные, циклоалкенильные или бициклоалкильные радикалы могут быть замещены одним или несколькими алкильными радикалами с 1-4 атомами углерода