Новые производные феноксиэтиламина, способ их получения, их применение в качестве лекарственных средств и содержащие их фармацевтические композиции

 

Изобретение относится к новым производным феноксиэтиламина общей формулы (I), где заместители имеют указанные в описании значения, обладающим высоким сродством к 5-НТ_1А рецептору. Описывается способ их получения, а также фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, в качестве активного компонента. 3 с. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл.

5-HT_1A лиганды могут быть полезными для лечения страха, депрессии и гипертензии (Brain 5-HT_1A Receptors: Behavioural and Neurochemical Pharmacology; Editors C. T. Dourish, S. Ahlenius, P.H. Huston; Ellis Horwod LTD, Chischester (1987)).

Было также показано, что 5-HT_1A лиганды ингибируют секрецию желудочной кислоты (D.C. Evans, J.S. Gidda, Gastroenterology, 104, А76 (1993)), проявляют противорвотное действие (F. Okada, Y. Torii. H. Saito, M. Matsuki, Jpn. J. Pharmacol., 64 109 (1994)), а также воздействуют на подвижность желудочно-кишечной системы (Serotonin and Gastrointestinal Function, Editors T.S. Gaginella, J.J. Galligan; CRC Press, Boca Raton (1995)).

Данное изобретение относится к новым производным феноксиэтиламина, обладающим высоким сродством к 5-HT_1A рецептору, способу их получения, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и их применению в качестве лекарственных средств, особенно в качестве ингибиторов секреции желудочной кислоты или в качестве противорвотных средств.

Таким образом, предметом данного изобретения являются соединения, соответствующие общей формуле I где Аr представляет собой замещенный фенил, содержащий один или большее количество заместителей; R представляет собой углеводородный радикал, содержащий от 1 до 10 атомов углерода и выбранный из группы, включающей линейные или разветвленные алкильные или циклоалкильные радикалы; и соли указанных соединений.

Более точно, предметом данного изобретения являются соединения, соответствующие общей формуле I, описанной выше, в которой заместитель(и), который(е) может содержать фенильный радикал Аr, выбирают из группы, включающей низшие алкокси-радикалы, -C(О)NR₁R₂, -NHC(О)R₃, -NHC(О)NR₄R₅, -NHC(О)OR₆ радикалы, где R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо представляют собой атом водорода или низший алкил, и R₆ представляет собой низший алкил.

В приведенном выше определении термин "низший алкил" предпочтительно означает линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, неопентил и гексил.

Циклоалкильные радикалы могут выбираться из группы, включающей насыщенные моноциклические радикалы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Низшие алкокси-радикалы могут соответствовать низшим алкильным радикалам, перечисленным выше. Метокси-, этокси- или изопропилокси- радикалы являются предпочтительными.

Соединения, соответствующие формуле I, могут образовывать аддитивные соли с кислотами, особенно с фармакологически приемлемыми кислотами.

Примеры солей приведены ниже в экспериментальной части.

Предметом данного изобретения являются, в частности, соединения, соответствующие общей формуле I, описанной выше, в которой Аr представляет собой замещенный фенильный радикал, содержащий заместитель, который выбран из группы, включающей метокси-радикал, -C(О)NHMe, -NHC(О)Me, -NHCONH₂, -NHCONHMe, NHC(О)OMe радикалы, и тем что R представляет собой трет-бутил, неопентил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Заместители фенильного радикала Аr предпочтительно находятся в положении 2 или 3.

Более точно, предметом данного изобретения являются соединения, описанные ниже в примерах, в частности соединения, соответствующие следующим формулам: -N-трет-бутил-5-[{2-(2-метоксифенокси)этил}амино]пентанамид; -N-циклогексил-5-[{2-(2-метоксифенокси)этил}амино]пентанамид -N-неопентил-5-[{2-(2-метоксифенокси)этил}амино]пентанамид; -N-циклопентил-5-[{2-(2-метоксифенокси)этил}амино] пентанамид;
-N-циклогептил-5-[{2-(2-метоксифенокси)этил}амино]пентанамид
-N-циклогексил-5-{ 2-(2-метиламинокарбонил)фенокси)этил} амино]пентанамид;
-N-неопентил-5-[{2-(2-метиламинокарбонил)фенокси)этил}амино] пентанамид;
-N-неопентил-5-[{-(2-аминокарбониламино)фенокси)этил}амино] пентанамид;
-N-неопентил-5-[{2-(3-аминокарбониламино)фенокси)этил}амино] пентанамид;
-N-циклогептил-5-[{ 2-(3-аминокарбониламино)фенокси)этил} амино]пентанамид;
-N-циклогексил-5-[{ 2-(3-метилкарбониламино)фенокси)этил} амино]пентанамид;
-N-неопентил-5-[{ 2-(3-метилкарбонониламино)фенокси)этил} амино]пентанамид;
-N-неопентил-5-[{ 2-(3-метоксикарбониламино)фенокси)этил} амино]пентанамид;
-N-неопентил-5-[{2-(3-метиламинокарбонил) фенокси) этил} амино] бутанамид;
и соли указанных соединений с неорганическими или органическими кислотами.

Изобретение также относится к способу получения соединений, соответствующих общей формуле I, определенной выше, заключающемуся в том, что
А) либо соединение, соответствующее формуле II

где Аr принимает значения, определенные выше, взаимодействует с соединением, соответствующим формуле III

где X представляет собой галоген или псевдогалоген, для получения соединения, соответствующего формуле IV

и продукт, соответствующий формуле IV обрабатывают амином, соответствующим формуле RNH₂, где R принимает значения, определенные выше, для получения соединения, соответствующего формуле V

продукт, соответствующий формуле V, превращают в соединение формулы I посредством расщепления (раскрытия) бензильной функциональной группы, и продукт формулы I может быть превращен в кислотные соли при обработке соответствующей кислотой.

В) либо соединение, соответствующее формуле VI

где Y представляет собой галоген или псевдогалогеновый радикал и R принимает значения, определенные выше, взаимодействует с N-бензилэтаноламином, соответствующим формуле

для получения соединения, соответствующего формуле VII

которое превращают в соединение, соответствующее формуле VIII

где Z представляет собой галоген или псевдогалогеновый радикал, продукт, соответствующий формуле VIII, взаимодействует с соединением, соответствующим общей формуле АrОН, где Аr принимает значения, определенные выше, для получения соединения формулы V, описанной выше, продукт, соответствующий формуле V, превращают в соединение формулы I посредством расщепления бензильной функциональной группы, и соединение формулы I может быть превращено в кислотно-аддитивные соли при обработке соответствующей кислотой.

В синтезе, представленном выше, X, Y и Z независимо представляют собой удаляемую группу, такую как хлор, бром, йод, метансульфонилокси-, бензолсульфонилокси- или п-толуолсульфонилоксигруппу, то есть, другими словами, галоген или псевдогалогеновую группу.

Взаимодействие соединения, соответствующего общей формуле II, с соединением, соответствующим общей формуле III, для получения соединения, соответствующего общей формуле IV, может легко осуществляться посредством нагревания в полярном растворителе, например в ацетонитриле или диметилформамиде, в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия или карбонат натрия, и необязательно катализатора, такого как йодид калия.

Сложные эфиры общей формулы IV, полученные таким образом, могут быть превращены в амиды, соответствующие общей формуле V, посредством взаимодействия с соответствующим амином при кипячении указанных двух соединений с обратным холодильником без растворителя, предпочтительно под атмосферой азота или в ароматическом углеводороде в присутствии молекулярного сита.

В зависимости от заместителей, присутствующих на фенильном радикале Аr, амиды V также могут быть получены в результате гидролиза сложноэфирной функциональной группы и связывания пептида с аминами, соответствующими общей формуле RNH₂. Амиды, соответствующие общей формуле V, кроме того, могут быть получены взаимодействием диэтилдиаминоалюминатов натрия или амидного комплекса лития и алюминия, полученного из аминов, соответствующих общей формуле RNH₂, в соответствии с известными способами, например, описанными в публикации Synlett 10 827-8 (1994) или в публикации J. Org. Chem. 57 (22), 5831-4 (1992), со сложными эфирами, соответствующими общей формуле IV.

Соединения, соответствующие общей формуле VII, могут быть получены нагреванием соединения, соответствующего общей формуле VI, с N-бензилэтаноламином в полярном растворителе, таком как спирт, в присутствии акцептора кислоты, такого как третичный амин, или неорганического основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия. В качестве альтернативы соединения, соответствующие общей формуле VII, легко могут быть получены простым нагреванием соединения, соответствующего общей формуле VI, с избытком N-бензилэтаноламина в отсутствии растворителя, предпочтительно под атмосферой азота и при температуре в интервале от 60 до 90^oС.

Соединения общей формулы VII, полученные таким образом, могут быть превращены, например, в хлориды, соответствующие общей формуле VIII (Z=Cl), посредством взаимодействия с метансульфонилхлоридом в инертном растворителе, таком как дихлорметан, и в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин.

Соединения, соответствующие общей формуле V, могут быть получены из соединений, соответствующих общей формуле VIII, взаимодействием последних с феноксидным анионом, полученным из подходящего соединения, соответствующего формуле АrОН, при использовании основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидрид натрия. Реакцию проводят в апротонном растворителе и предпочтительно в биполярном апротонном растворителе, таком как, например, диметилформамид.

Соединения, соответствующие общей формуле I, получают удалением защитной группы из соединений, соответствующих общей формуле V, в соответствии с общими методами дебензилирования, известными квалифицированному специалисту, такими как, например, каталитическое гидрирование или реакция с хлорформиатом, таким как винилхлорформиат или -хлорэтилхлорформиат, с последующим гидролизом или метанолизом. Могут использоваться и другие способы дебензилирования, как описано в публикации "Protective Groups in Organic Synthesis" (T. W. Green, P.G.M. Wuts; 2^nd Edition, J. Wiley and Sons Inc., p. 364 - 6 (1991)] , при условии, что они совместимы с заместителями на ароматическом ядре соединения, соответствующего общей формуле V.

Необязательное превращение в соли соединений, соответствующих формуле I, также проводят в соответствии с обычными способами, представленными ниже в экспериментальной части.

Соединения данного изобретения обладают преимущественными фармакологическими свойствами. Было установлено, что соединения данного изобретения обладают высоким сродством к 5HT_1A рецептору. Следовательно, соединения данного изобретения могут использоваться в различных терапевтических применениях.

Соединения могут ингибировать секрецию желудочной кислоты. Они могут ингибировать рвоту, вызванную, например, цисплатином. Поэтому соединения данного изобретения могут использоваться в качестве противорвотных лекарственных средств или для лечения заболеваний, при которых необходимо или желательно уменьшить секрецию желудочной кислоты, например при желудочных или дуоденальных язвах, гастроэкзофагеальном рефлюксе, желудочной диспепсии, синдроме Золлингер-Эллисона, тошноте.

Соединения данного изобретения могут также проявлять активность в отношении опорожнения желудка и кишечной подвижности. Они могут также использоваться для лечения запора, постоперационной атонии, гастропареза.

Кроме того, они могут использоваться для лечения некоторых заболеваний нервной системы, таких как страх, депрессия, нарушение сна, такое как бессонница, зависимость от некоторых лекарств, болезнь Альцгеймера, головокружение, расстройство аппетита, такое как анорексия. Соединения данного изобретения могут также использоваться для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, в частности гипертензии.

Описание фармакологических свойств соединений изобретения будет приведено ниже в экспериментальной части.

Указанные свойства делают соединения, соответствующие формуле I, подходящими для фармацевтического применения. Данная заявка обеспечивает также получение соединений формулы I, описанной выше, и аддитивных солей указанных соединений, соответствующих формуле 1, с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами в качестве лекарственных средств, а также фармацевтических композиций, содержащих в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно из лекарственных средств, описанных выше.

Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим соединение изобретения или его аддитивную соль фармацевтически приемлемой кислоты в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтическая композиция может быть в форме твердого вещества, например в форме порошков, гранул, таблеток, капсул или суппозиториев. Подходящими носителями могут быть, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпиролидон или воск.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение данного изобретения, могут быть в форме жидкостей, например в форме растворов, эмульсий, суспензий или сиропов. Подходящими жидкими носителями могут быть, например, вода, органические растворители, такие как глицерин или гликоли, и их смеси в различных пропорциях в воде, добавленные к фармацевтически приемлемым маслам или жирам. Стерильные жидкие композиции могут использоваться для внутримышечного, интраперитонеального или подкожного введения, а также могут вводиться внутривенно.

Изобретение также относится к применению соединений формулы I, описанной выше, для получения противорвотных лекарственных средств, лекарственных средств, предназначенных для снижения желудочной секреции, лекарственных средств, предназначенных для ускорения желудочного опорожнения, лекарственных средств, предназначенных для изменения прохождения содержимого через кишечник, лекарственных средств, предназначенных для лечения страха, депрессии, расстройства сна, и лекарственных средств, предназначенных для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Изобретение также относится к новым промышленным продуктам и, в частности, к новым промышленным продуктам, предназначенным для получения соединений формулы I, а именно соответствующих формулам IV, V, VII и VIII, которые описаны выше.

Исходные соединения изобретения, в частности соединения, соответствующие формулам II, III и VI, являются хорошо известными соединениями или могут быть получены из известных соединений. Можно привести следующие ссылки: N-бензилэтаноламин является продуктом, продаваемым, например, фирмой ACROS. Соединения, соответствующие формуле II, могут быть получены традиционными способами из соответствующих феноксиэтиламинов, например из бензамида, с последующим восстановлением алюмогидридом лития или эквивалентным способом. В качестве альтернативы может использоваться восстановительное аминирование в соответствии с обычными способами.

Феноксиэтиламины могут быть получены в соответствии с обычными способами, например взаимодействием фенола с хлорацетонитрилом в основной среде с последующим восстановлением нитрила с помощью алюмогидрида лития в соответствии со способом, описанным в публикации Chim Ther. (8), 259 - 270 (1973).

Соединения, соответствующие формуле III, являются коммерческими продуктами или могут быть получены способами, известными квалифицированному специалисту. Например, соединение, соответствующее формуле III, где Х представляет собой анион хлора, продается фирмой ACROS.

Соединения, соответствующие формуле VI, могут быть получены в соответствии с известными способами из пентановой кислоты, содержащей заместитель в положении 5, с помощью галогена, или псевдогалогена, или активированных производных, таких как гидрохлорид или активированный сложный эфир, с которым взаимодействуют амины, соответствующие общей формуле RNH₂.

Фенольные производные, соответствующие общей формуле АrОН, являются коммерческими продуктами или могут быть получены способами, известными квалифицированному специалисту данной области.

Примеры, приведенные ниже, представлены для иллюстрации методик, описанных выше, и в любом случае не должны рассматриваться как ограничивающие объем данного изобретения.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Пример 1
N-циклогексил-5-[{2-(2-метоксифенокси)
этил} амино] пентанамид (I, Аr = 2-метоксифенил, R = циклогексил: соединение 2,
Таблица 1)
Первая стадия
Метиловый эфир 5-[бензил{2-(2-метоксифенокси)этил}амино]пентановой кислоты
(IV, Аr = 2-метоксифенил)
Карбонат калия (28,6 г, 0,21 моль) и йодид калия (0,2 г, 1,2 ммоль) добавляют в раствор N-бензил[2-(2-метоксифенокси]этиламина гидрохлорида (26,4 г, 0,09 моль) в диметилформамиде (100 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при 20^oС, затем по каплям добавляют раствор метилового эфира 5-хлорпентановой кислоты (15 г, 14,3 мл, 0,1 моль) в диметилформамиде (30 мл). Смесь нагревают до 60^oС и выдерживают при этой температуре с перемешиванием в течение 24 часов, затем фильтруют и под пониженным давлением отгоняют растворитель. Остаток переносят в дихлорметан (100 мл), промывают водой (3 х 50 мл) и сушат над сульфатом магния. После фильтрования и упаривания растворителя получают масло, которое очищают методом Флеш хроматографии на силикагеле в смеси этилацетат/гептан (1/1). Получают 30 г (91%) целевого соединения.

ПМР (СDСl₃): 1,55-1,80 (м, 4Н), 2,30 (т, 2Н, J = 8 Гц), 2,60 (т, 2Н, J=6 Гц), 2,92 (т, 2Н, J=6 Гц), 3,66 (с, 3Н), 3,69 (с, 3Н), 4,07 (т, 2Н, J=6 Гц), 6,80-6,95 (м, 4Н), 7,20-7,40 (м, 5Н).

Вторая стадия
N-циклогексил-5- [бензил{2-(2-метоксифенокси)этил}амино]пентанамид
(V, Аr = 2-метоксифенил; R = циклогексил)
Раствор диэтилдигидроалюмината натрия (4,44 мл, 8,9 ммоль) в толуоле с концентрацией 2 моль на литр добавляют к раствору циклогексиламина (1,76 г, 2,03 мл, 18 ммоль) в безводном толуоле (60 мл). Реакционную смесь нагревают до 110^oС и выдерживают при этой температуре 1 час, затем по каплям добавляют раствор метилового эфира 5-[бензил{2-(2-метоксифенокси)этил}амино)пентановой кислоты (6 г, 16 ммоль) в толуоле (25 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником 3 часа и оставляют на 18 часов при 20^oС, затем нейтрализуют 10% раствором уксусной кислоты. Органическую фазу экстрагируют, затем последовательно промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой. После сушки над сульфатом магния и упаривания растворителей под пониженным давлением продукт очищают методом Флэш хроматографии на силикагеле в смеси этилацетат/гептан (2/1). Получают 3,3 г (47%) целевого продукта в виде масла.

ПМР (СDСl₃): 1,00-1,80 (м, 14Н), 2,10 (т, 2Н, J=7,6 Гц), 2,60 (т, 2Н, J= 7,6 Гц), 2,90 (т, 2Н, J=6 Гц), 3,67 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 4,08 (т, 2Н, J=6 Гц), 6,80-6,90 (м, 4Н), 7,25-7,40 (м, 5Н).

Третья стадия
N-циклогексил-5-[{2-(2-метоксифенокси)
этил}амино]пентанамид
(I, Ar = 2-метоксифенил, R = циклогексил).

Катализатор, состоящий из палладия на углероде 10% влажности (1,5 г), добавляют к раствору N-циклогексил-5-[бензил{2-(2-метоксифенокси)этил}амино] пентанамида (3 г, 6,8 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (30 мл) и смесь гидрируют в течение 2 часов при 20^oС. Катализатор удаляют фильтрованием и растворитель упаривают под пониженным давлением. Остаток, полученный в форме соли уксусной кислоты, переносят в дихлорметан (50 мл) и основание высвобождают посредством обработки насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и растворитель упаривают под пониженным давлением. Целевой продукт получают в виде белого порошка после перекристаллизации из диэтилового эфира (0,95 г, 40%).

Обработка раствора этого основания (0,72 г) в этаноле при нагревании с теплым этанольным раствором фумаровой кислоты (0,24 г) приводит к получению 0,8 г соединения 2 в виде белых кристаллов, т. пл.=141,5-144^oС.

ПМР (DMSO): 1,05-1,30 (м, 5Н), 1,50-1,70 (м, 9Н), 2,07 (т, 2Н, J=6,6 Гц), 2,94 (т, 2Н, J=6,9 Гц), 3,23 (т, 2Н, J=5,3 Гц), 3,50 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 4,21 (т, 2Н, J=5,3 Гц), 6,50 (с, 2Н), 6,89-7,03 (м, 4Н), 7,71 (д, 1Н, J=7,8 Гц).

ЯМР ¹³С (DMSO): 22,81; 24,88; 25,31; 25,72; 32,78; 32,91; 35,07; 46,06; 47,30; 47,53; 55,53, 55,78; 65,52; 112,50; 114,74; 120,83; 121,00; 122,26; 135,02; 147,46; 149,58; 168,04; 170,88.

ИК (Nujol) см^-1: 3278 (N-H), 1714 (С=O), 1635 (С=0), 1548 (C-N), 1577 (С=С), 741 (ароматическая С-Н).

Пример 2
N-циклогептил-5-[{2-(3-аминокарбониламино)фенокси)этил} амино]пентанамид
(I, Аr = 3-(аминокарбониламино)фенил, R = циклогептил: соединение 10, Таблица 1)
Первая стадия
М-циклогептил-5-[бензил(2-гидроксиэтил)амино] пентанамид (VII, R = циклогептил)
Раствор N-циклогептил-5-бромпентанамида (4,15 г, 15 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) по каплям добавляют в теплый раствор (60^oС) N-бензилэтаноламина (2,27 г, 2,13 мл, 15 ммоль) в диметилформамиде (25 мл) в присутствии карбоната калия (4,15 г, 3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре 60^oС, затем растворитель упаривают под пониженным давлением. Остаток переносят в дихлорметан (50 мл) и промывают водой (3х30 мл). Органическую фазу выделяют, сушат над сульфатом магния; растворитель упаривают под пониженным давлением. Полученный продукт очищают методом Флэш хроматографии на силикагеле в смеси дихлорметан/метанол (90/10), в результате получают 3,04 г (50%) целевого соединения в виде масла.

Вторая стадия
N-циклогептил-5-[бензил(2-хлорэтил)амино]пентанамид
(VIII, Z = С1, R = циклогептил)
Метансульфонилхлорид (0,78 г, 0,52 мл, 6,6 ммоль) по каплям при перемешивании добавляют в охлажденный раствор N-циклогептил-5-[бензил(2-гидроксиэтил)амино]пентанамида (2,14 г, 6 ммоль) в дихлорметане (20 мл) в присутствии триэтиламина (0,69 г, 0,94 мл, 6,6 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 18 часов при 20^oС. Реакционную смесь фильтруют с ледяной водой (25 мл) и сушат над сульфатом магния. После фильтрования и упаривания растворителя под пониженным давлением получают 2,2 г (98%) целевого соединения в виде масла.

ПМР (CDCl₃): 1,35-2,00 (м, 16 Н), 2,54 (т, 2Н, J=6 Гц), 2,83 (т, 2Н, J=5 Гц), 2,95 (т, 2Н, 5 Гц), 3,53 (т, 2Н, J=6 Гц), 3,67 (с, 2Н), 4,20 (м, 1Н), 4,45 (М, 1Н), 7,31 (с, 5Н).

Третья стадия
N-циклогептил-5-[бензил{2-(3-аминокарбониламино)фенокси)этил}амино]пентанамид
(V, Аr = 3-(аминокарбониламино)фенил, R = циклогептил)
Карбонат калия (0,92 г, 6,6 ммоль) добавляют к раствору 3-гидроксифенилмочевины (1 г, 6,6 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) и указанную смесь перемешивают в течение 10 минут при 20^oС. Затем по каплям добавляют раствор N-циклогептил-5-[бензил(2-хлорэтил)амино]пентанамида (2,21 г, 6 ммоль) в диметилформамиде (20 мл), смесь перемешивают в течение 4 часов при 80^oС. Растворитель отгоняют под пониженным давлением, остаток переносят в дихлорметан (50 мл) и промывают водой. Органическую фазу выделяют и сушат, затем после отгонки растворителя получают целевое соединение в виде масла. Масло очищают методом Флэш хроматографии на силикагеле в смеси дихлорметан/метанол (95/5), получают 1,75 г (60%) чистого целевого соединения.

ПМР (СDСl₃): 1,30-1,90 (м, 16 Н), 2,12 (т, 2Н, J=6 Гц), 2,53 (т, 2Н, J=6 Гц), 2,80 (т, 2Н, J=6 Гц), 3,63 (с, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 4,07 (т, 2Н, J=6 Гц), 4,83 (с, 1Н), 5,55 (м, 1Н), 6,68 (м, 2Н), 7,19-7,30 (м, 9Н).

Четвертая стадия
N-циклогептил-5-[{ 2-(3-(аминокарбониламино)фенокси)этил} амино]пентанамид.

Катализатор, состоящий из палладия на углероде, содержащего 10% влаги (0,3 г), добавляют к раствору N-циклогептил-5-[бензил{2-(3-аминокарбониламино)фенокси)этил} амино]пентанамида (0,6 г, 1,2 ммоль) в метаноле (20 мл) и смесь гидрируют в течение 24 часов при 20^oС. Катализатор отфильтровывают и вносят такое же количество нового катализатора. Гидрирование продолжают в течение еще 24 часов. Катализатор отфильтровывают и растворитель отгоняют под пониженным давлением. Целевой продукт получают после очистки методом Флеш хроматографии на силикагеле в смеси дихлорметан/метанол/раствор аммиака (90/10/1) (0,25 г, 51%). Обработка раствора этого основания (0,11 г) в этаноле при нагревании теплым этанольным раствором фумаровой кислоты (33 мг) приводит к получению 0,14 г соединения 10 в виде белых кристаллов, т. пл.= 80-85^oС.

ПМР (DMSO): 1,34-1,73 (м, 16 Н), 2,05 (т, 2Н, J=6,4 Гц), 2,84 (т, 2Н, J= 6,5 Гц), 3,18 (т, 2Н, J=4,9 Гц), 3,70 (м, 1Н), 4,11 (т, 2Н, J=5,0 Гц), 5,97 (с, 2Н), 6,48 (с, 2Н), 6,87 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 7,11 (т, 1Н, 3=8,1 Гц), 7,28 (м, 1Н), 7,73 (д, 1Н, J=7,7 Гц), 8,84 (с, 1Н).

ИК (KBr), см^-1: 3350 (N-H), 1700 (С=О), 1677 (мочевина), 1638 (С=O), 1590 (С=С), 1550 (C-N).

Способы, описанные выше, приводят к получению соединения данного изобретения в форме свободного основания или в форме кислотно-аддитивной соли. Если соединение изобретения получают в форме кислотно-аддитивной соли, свободное основание можно получать превращением раствора кислотно-аддитивной соли в основание обработкой основанием. И наоборот, если целевое соединение способа представляет собой свободное основание, аддитивная соль с кислотой, в частности аддитивная соль с фармацевтически приемлемой кислотой, может быть получена растворением свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработкой раствора кислотой в соответствии с традиционными методиками получения аддитивных солей с кислотой из свободных оснований.

Примерами кислотно-аддитивных солей являются соли, полученные из неорганических кислот, таких как серная, соляная, бромистоводородная или фосфорная кислота, или из органических кислот, таких как винная, фумаровая, малеиновая, лимонная, каприновая, каприловая, бензойная, метансульфоновая, п-толуолсульфоновая, бензолсульфоновая, сукциновая или уксусная кислота.

Что касается соединений данного изобретений, содержащих асимметричный центр, рацемические смеси и отдельные оптически активные изомеры также рассматриваются как часть данного изобретения.

В табл.1 показаны основные соединения, полученные в соответствии с описанными выше методиками, которые иллюстрируют данное изобретения без ограничения его объема. Соединения 2 и 10 соответствуют продуктам примеров 1 и 2 соответственно, описанных выше. Другие соединения получают в соответствии с этими же методиками.

Используя описанный выше способ, можно получить следующие соединения (табл. 2), которые также являются частью данного изобретения.

Фармакологическое изучение соединений данного изобретения
Сродство соединений данного изобретения к 5-HT_1A рецептору
Сродство соединений к серотонергическим (serotonergic) 5-HT_1A рецепторам определяют измерением ингибирования [3Н] 8-гидрокси-2-(ди-н-пропиламино)тетралина ([3Н]8-OH-DPAT), связанного с церебральной корой головного мозга крысы, в соответствии с методом Peroutka и его соавторов [(J.Neurochem., 47, 529 (1986)].

Образцы церебральной коры головного мозга самцов крысы вида Sprague Dawley гомогенизируют в Tris-HCl 50 мМ, рН 7,4 и центрифугируют с ускорением 40000 g в течение 10 минут при 4^oС. Пеллеты повторно суспендируют в том же буфере, инкубируют в течение 10 минут при 37^oС, гомогенизированные продукты снова центрифугируют с ускорением 40000 g в течение 10 минут при 4^oС.

Тесты конкурентного ингибирования связывания [3Н]8-ОН-DPAT проводят три раза с немечеными конкурентами с концентрациями в интервале от 100 пМ до 100 М. Мембраны церебральной коры головного мозга крыс (10 мг влажной массы/мл) инкубируют с [3Н]8-OH-DPAT (1 нМ) в течение 30 минут при 25^oС в Tris-HCl 50 мМ, рН 7,4, содержащем 4 мМ CaCl₂, 10 М паргилина и 0,1% аскорбиновой кислоты.

Связанный [3Н]8-OH-DPAT отделяют от свободного [3Н]8-OH-DPAT посредством немедленного фильтрования при помощи стекловолокнистых фильтров Ватмана (Whatman) GF/B с использованием устройства регенерации клетки Бранделя (Brandel cell recovery device). Фильтры три раза промывают тем же буфером при температуре 0-4^oС и их радиоактивность исследуют с помощью жидкостного сцинтилляционного спектрометра.

Специфическое связывание получают посредством вычитания связывания, определенного в присутствии 1 М 8-OH-DPAT из общего связывания. Характеристики связывания анализируют посредством итерационного анализа нелинейной регрессии с помощью компьютера, используя программу Ligand [Munson and Rodbard, Anal. Biochem. 107, 220 (1980)].

Результаты исследований типичных соединений данного изобретения приводятся в ниже.

Соединение - Ki(нМ)
1 - 0,54
2 - 0,19
3 - 0,32
4 - 0,29
5 - 0,098
9 - 0,41
10 - 0,13
11 - 0,37
12 - 0,88
13 - 0,84D

Формула изобретения

1. Соединения общей формулы I

где Ar представляет собой замещенный фенил, содержащий один или большее количество заместителей;
R представляет собой углеводородный радикал, содержащий 1 - 10 атомов углерода и выбранный из группы, включающей линейные или разветвленные алкильные или циклоалкильные радикалы;
и соли указанных соединений.

2. Соединения общей формулы I по п.1, отличающиеся тем, что заместитель(и), который (е) может содержать фенильный радикал Аr, выбирают из группы, включающей низшие алкоксирадикалы и радикалы -С(О)NR₁R₂, -NHC(O)R₃, -NHC(O)NR₄R₅, - NHC(O)OR₆, где R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо представляют собой атом водорода или низший алкил и R₆ представляет собой низший алкил.

3. Соединения общей формулы I по п. 1 или 2, отличающиеся тем, что Ar представляет собой замещенный фенильный радикал, содержащий заместитель, который выбирают из группы, включающей метоксирадикал, -С(О)NHMe, - NHC(O)Me, -NHCONH₂, -NHCONНMe, NHC(O)OMe, и R представляет собой третбутил, неопентил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

4. Соединения общей формулы I по одному из пп. 1-3, соответствующие следующим формулам:
-N-трет-бутил-5-[(2-(2-метоксифенокси)этил)амино]пентанамид;
-N-циклогексил-5-[(2-(2-метоксифенокси)этил)амино]пентанамид
-N-неопентил-5-[(2-(2-метоксифенокси)этил)амино]пентанамид;
-N-циклопентил-5-[(2-(2-метоксифенокси)этил)амино]пентанамид
-N-циклогептил-5-[(2-(2-метоксифенокси)этил)амино]пентанамид
-N-циклогексил-5-(2-(2-метиламинокарбонил)фенокси)этил)амино]пентанамид;
-N-неопентил-5-[(2-(2-метиламинокарбонил)фенокси)этил)амино]пентанамид;
-N-неопентил-5-[(-(2-аминокарбониламино)фенокси)этил)амино]пентанамид;
-N-неопентил-5-[(2-(3-аминокарбониламино)фенокси)этил)амино]пентанамид;
-N-циклогептил-5-[(2-(3-аминокарбониламино)фенокси)этил)амино] пентанамид;
-N-циклогексил-5-[(2-(3-метилкарбониламино)фенокси)этил)амино] пентанамид;
-N-неопентил-5-[(2-(3-метилкарбониламино)фенокси)этил)амино]пентанамид;
-N-неопентил-5-[(2-(3-метоксикарбониламино)фенокси)этил)амино] пентанамид;
-N-неопентил-5-[(2-(3-метиламинокарбонил)фенокси)этил)амино]бутанамид;
и соли указанных соединений с неорганическими или органическими кислотами.

5. Соединения формулы I по п.1 и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами, обладающие сродством к НТ_1А рецептору.

6. Соединения формулы I по одному из пп.2-4 и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами, обладающие сродством к НТ_1А рецептору.

7. Способ получения соединений общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение, соответствующее формуле II

где Ar принимает значения, определенные в п.1, взаимодействует с соединением, соответствующим формуле III

где X представляет собой галоген или псевдогалоген, для получения соединения, соответствующего формуле IV

и продукт, соответствующий формуле IV, обрабатывают амином, соответствующим формуле RNH₂, где R принимает значения, определенные в п.1, для получения соединения, соответствующего формуле V

с последующим превращением продукта, соответствующего формуле V, в соединение формулы I посредством раскрытия бензильной функциональной группы и соединение формулы I может быть превращено в кислотно-аддитивные соли при обработке соответствующей кислотой.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая сродством к НТ_1А рецептору, включающая в качестве активного компонента по крайней мере одно соединение по пп.1-6 в эффективном количестве.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2

MM4A Досрочное прекращение действия патента из-за неуплаты в установленный срок пошлины заподдержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 27.09.2010

Дата публикации: 10.12.2011

---