Способ получения n-замещенных амидов а-(ы-замещенной)-амино- г-оксимасляной кислоты

«тА;- :

П ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

f с.

«=

Союз Советских

Социалистимеских

Республик

4О587О

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Зависимое от авт. свидетельства ¹â€”

Заявлено 10.XI.1971 (№ 1713601/23-4) с присоединением заявки ¹â€”

Приоритет—

Опубликовано 05.XI.1973. Бюллетень ¹ 45

Дата опубликования описания 24.11.1974

М. 1хл. C 07с 103.04

Гасударственный иамитет

Санита Министров СССР аа делам изааретений

H OTKPblTHM

УЛК 547.29в.1(овв.в) Авторы изобретения А. М. Лихошерстов, А. П. Сколдинов, А. С. Лебедева и В. П. Пересада

Институт фармакологии АМН СССР

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЗАМЕЩЕННЫХ АМИДОВ ц-(N-ЗАМЕЩЕН НОЙ)-АМИ НО- "-ОКСИМАСЛЯ НОЙ КИСЛОТЫ вЂ” CH — COOl- RNH, СН.,— ! — )

Ha1 OH

СН вЂ” СН вЂ” С01х Н1х

Х г, R

СН вЂ” CH !

Ha1

СН,— СН,— СН вЂ” CONHR

1 1

ОН ИН

Изобретение относится к способу получения HOBblx производны < масляной кислоты, в частности N-замещенных амидов сс-(N-замешенной) амино-7-оксимасляной кислоты, которые могут оыть использованы в качестве полупродуктов для получения физиологически активных соединений.

Известно, что при обработке некоторых х, >-лигалоилкарооновых кислот первичнымп аминами в водной среде образуются циклические соединения.,Преллагается основанный на известной реакции способ получения N-замещенных амидов сс- (М-замещенной) амино-7-оксимаслчной кислоты общей формулы

rye R —,алифатичесгкий, а iHiIHi(iическиЙ, жирноароматический,или ароматический радикал, путем взаимодействия а, г-дигалоилмаслянсй кислоты с первичным амином в волной ил:i спиртовой среде при 20 — 100 С с последующим вылелением целевого продукта известным приемом.

Амиды сс-амино-7-оксимаслянсй кислоты получают по следующей схеме:

В случае применения а, г-дибром»acë. :ên i кислоты и алифатических, алициклических и жирноароматических первичных аминов процесс ведут при температуре окружающей среды. При использовании ароматп ескпх первичны; аминов процесс осуществляюT ii спиртовой среде при 50 — 100 С.

Предлагаемый способ техно,inгически прост

2О и позволяет получить с высоким гыходом .лз доступного сырья новые цепные лля химин<ской пр мыгпленпостл соединения. которы ° благодаря .iaличию ii своем составе реа;<ц.: ов носпособпых группировок могут быть исполь25 зованы для получения физиологичес н активных соеднпешш.

П р,); м е р 1. Метиламид я-мсти iа,l>n!с и— оксим асляной кислоты.

К 6,2 г а, l -либроммаслянсй .кислоты нркЗО бавляют 30,5 г охлажден«ного дс 0 С 25%-по.х1

405870 водного раствора метиламина. Реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, упаривают, остаток подщелачивают насыщенным водным раствором поташа;и продукт несколько раз экстрагируют хлоро формом. Хлороформный раствор высушивают поташом и хлороформ отгоняют. В остатке получают белое кристаллическое вещество, т. пл.

98 — «99 С (из бензола). Выход 2,9 г (80%).

Найдено, %: С 49,18, 48 98. Н 9 61 9 60

Е 19,04, 18,86.

СвН >4N Oa °

Вычислено, % . С 49,29; Н 9,65; N 19,16.

Пример 2. Метиламид а-метиламино-vоксимасляной кислоты.

Это соединение получают по примеру 1 из

5,04 г а-бром-у-хлормасляной кислоты и 30,5 г

25% -ного водного раствора метиламина. Выход 2,4 г (66%); т. пл, 98 — 99 С (из бензола), П р.и м е р 3. Изопропиламид а-изопропиламино-т-,оксимасляной кислоты.

К 6,2 г а, 7-диброммасляной кислоты прибавляют охлажденный,до 0 С раствор 14,8 г

:изопропиламина в 45 г абсолютного спирта.

Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 7 суток, упаривают, остаток подщелачивают насыщенным водным раство ром поташа и продукт несколько раз экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор высушивают поташом и хлороформ отгоняют. Получают 3,66 г (73%) белого кристаллического вещества, т. пл, 131 — 132 С (из бензола).

Найдено, %". С 59, 29, 59, 04; Н 10,69, 10,68;

М 14,06, 14,18.

СюН2 ИгО, Вычислено, %: С .59, 37; Н 10,96; N 13,85.

Пример 4. Изобутиламид сс-изобутиламино-7-оксимасляной кислоты.

К 6,2 г а, r-диброммасляной кислоты прибавляют охлажденный до 0 С раствор 9,2 г изооутиламина в 23 мл воды. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 4 суток, упаривают, остаток подшелачивают насышенныч водным раствором поташа и продукт экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор высушивают поташом и хлороформ отгоняют, Получают 3,4 г (65%) белого кристаллического вещества, т. пл. 59—

60 С (из гептана) .

Найдено, %; С 62,45, 62,52; Н 11,13, 11,28.

С „Н„1х1,О,.

Вычислено, %: С 62,60; Н 11,37.

П р и м е,р 5. Циклогексиламнд а-циклогексиламино-7-оксимасляной кислоты.

К 6,2 г а, -диброммасляной кислоты прибавляют раствор 14,9 г циклогексиламина в

45 мл абсолютного спирта. Реакционную массу оставляют на 4 суток при комнатной температуре, упаривают, остаток подшелачивают насыщенныч раствором поташа .и продукт экстрагируют бензолом. Бензольный раствср высушивают поташом и бензол отгоняют. Получают 4 г (57% ) белого кристаллического вещества, т. пл. 121 — 122 С.

Найдено, %: С 68,21, 67,0о; Н 10,65, 10,68. С иНзе1х1202.

:Вычислено, %". С 68,04; Н 10,70.

Л р и м е р 6. Бензиламид а-бензиламино5 7-оксимасляной кислоты.

К 6,2 г а, r-диброммасляной кислоты прибавляют раствор 27 г бензиламина в 80 ил абсолютного спирта. Реакционную смесь выдерживают 7 суток при комнатной темпераи туре, упаривают, остаток подщелачивают насыще нным водным раствором поташа и продукт экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор высушивают поташом и хлороформ отгоняют; изоыток бензиламина отгоняют в вакууме. К маслообразному остатку добавляют эфир; при этом вещество закристаллизовывается, Осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме. Получают 4,7 г (62%) белого кристаллического вещества, т. пл. 78 — 79 С (из воды) .

Найдено, %: С 72,16, 72,39; Н 7,81, 7,75;

N 9,59, 9,61.

С,gHg4NgOg.

Найдено, %: С 71,08, 69,95; Н 6,77, 6,61;

N 10,39, 10,62.

С в Н в%0 .

Вычислено, %: С 71,09; Н 6,71; N 10,36.

II р е д м е т,и з о б р е т е н и я

Способ получения Х-замешенных амидов а- (М-зaмещенной) aìèíо- v-îксичасляной кислоты общей формулы

СН,— СН,— СН вЂ” СОХНК

1 1

ОН NH

55 где R — алифатический, алиц44клический, жирноароматический или ароматич="êèé радикал, огличаюшийся тем, что а, т-дигалоидмас, яную кислоту подвергают взаимодействию с первичным амином в водной,или cïèðòîâîé среде при 20 — 100 С с последующим выделением целевого продукта известным приемом. Выч.исле.но, %: С 71,99; 8,05; N 9,33.

:Пример 7. Анилид а-фениламино-z-окснмасляной кислоты.

Раствор 6,2 г а, т-диброммасляной кислоты, 23,2 г свежеперегнанного анилина в 90 мл абсолютного спирта кипятят с обратным холодильни ком 30 час. Реакционную массу уп аривают, остаток подщелачивают насыщенным водным раствором поташа и продукт экстрагируют хлороформом. Хлороформ отгоняют и избыток анилина упаривают в вакууме. После прибавления к остатку абсолютного эфира он закристаллизовывается. Осадок отфильтровывают, промывают абсолютным эфиром и высушивают в вакууме. Выход 4,3 г (64%); т.

40 пл. 99 — 100 С.