N-фенилалкилазамещенные производные -аминокарбоксамида, способ их получения, фармакологически активная композиция на их основе и способ предупреждения развития болезни

 

Изобретение относится к производным N-фенил-алкил-замещенного альфа-аминокарбоксамида формулы (1): где R - представляет собой фурил, тиенил, пиридил или незамещенный или замещенный фенил; A представляет собой -(CH₂)_m- или -(CH₂)_p-X-группу, в которой X является -O-, -S- или -NR₄-; R₁, R₂, R₃, R₄, n, m, p определены в описании изобретения; и R₅ и R₆ независимо являются водородом или C₁-C₆-алкилом, и к их фармацевтически приемлемым солям. Указанные соединения обладают способностью к воздействию на центральную нервную систему, а поэтому могут быть использованы в качестве противоэпилептических средств, средств против паркинсонизма, нейрозащитных средств, антидепрессантов, спазмолитических и/или снотворных средств для лечения человека и животных. 5 с. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к N-фенилалкилзамещенным производным аминокарбоксамида, к использованию указанных соединений в качестве терапевтических средств, к способу их получения и к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения.

Другие производные N-замещенных -аминокарбоксамида известны специалистам как соединения, обладающие фармакологическими свойствами [1] Соединения, описанные в указанном патенте, используются для лечения и профилактики таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца и атеросклероз; кроме того, они используются также при лечении воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит.

Кроме того, производные замещенных аминокислот известны как ингибиторы энкофалиназы, анальгетики и гипотензивные средства [2] Помимо этого, в [3] раскрываются производные замещенного глицина и аланина. Эти соединения, согласно указанному документу, используются в качестве аналгетиков для перорального введения.

При работе над настоящим изобретением было установлено, что N-фенилалкил замещенные производные альфа-аминокарбоксамида общей формулы (1), определенные ниже, и их фармацевтически приемлемые соли являются активными антиэпилептическими средствами, средствами против паркинсонизма, нейрозащитными средствами, антидепрессантами, спазмолитическими средствами и/или снотворными средствами.

Соответственно, настоящее изобретение относится, во-первых, к способу предупреждения развития судорожных состояний и повышения нейрозащитных свойств организма путем введения лекарственного препарата, содержащего соединение формулы (1) где R представляет собой пиридил, тиенил или фурил, или фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄ алкокси или CF₃; A представляет собой -(CH₂) или -(CH₂)_p-X- группу, где p 0 или целое от 1 до 4, а X представляет собой -O-, -S- или -NH; R₁ и R₂ каждый независимо представляет собой водород или C₁-C₄-алкил; n 0 или 1; R₃ представляет собой водород или C₁-C₄-алкил, незамещенный или замещенный фенилом или гидрокси-группой;
R₄ представляет собой водород; или R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C₃-C₆-циклоалкил;
каждый R₅ и R₆ независимо представляют собой водород или C₁-C₄-алкил;
или его фармацевтически приемлемой соли, взятое в эффективном количестве.

Указанные соединения и их соли в дальнейшем будут именоваться "активными соединениями" и "соединениями настоящего изобретения".

Настоящее изобретение включает в себя также указанное соединение формулы 1 и все возможные оптические изомеры соединений формулы (1) и их смеси, а также метаболиты соединений общей формулы (1). В объем настоящего изобретения также входят фармацевтически приемлемые биопредшественники и пролекарства соединений формулы (1), т.е. соединения, которые имеют формулу, отличную от формулы (1), но которые, тем не менее, могут непосредственно или опосредованно превращаться in vivo в соединение формулы (1) при введении их человеку.

Фармацевтически приемлемыми солями соединений (1) являются кислые аддитивные соли, образованные неорганическими кислотами, такими как азотная, соляная, бромистоводородная, серная, перхлорная и фосфорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, пропионовая, гликолевая, молочная, щавелевая, малоновая, яблочная, винная, лимонная, бензойная, коричная, миндальная, метасульфоновая и салициловая кислоты.

Алкильная, алкиамино, алкилтио и алкокси-группы могут быть прямыми или разветвленными группами. Если R₅ и R₆ оба являются алкильными группами, то алкильная группа, представленная R₅, и алкильная группа, представленная R₆, могут быть одинаковыми или различными. Атомом галогена являются предпочтительно атом фтора, хлора или брома, а особенно предпочтительно, атомы фтора или хлора.

C₁-C₈-алкильной группой является предпочтительно C₁-C₆-алкильная группа.

C₁-C₆-алкильной группой является предпочтительно C₁-C₄-алкильная группа.

C₁-C₄-алкильной группой является, например, метил, этил, пропил, изопропил, 5-бутил или трет-бутил, а предпочтительно метил или этил.

C₁-C₆-алкокси группой является, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси или трет-бутокси, а предпочтительно, метокси или этокси.

C₃-C₈-циклоалкильной группой является предпочтительно циклопентил, циклогексил или циклогептил.

C₃-C₆-циклоалкильным кольцом является предпочтительно циклопропиловое или циклопентиловое кольцо.

Тиениловым кольцом является, например, 2- или 3-тиениловое кольцо.

Пиридиловым кольцом является, например, 2-, 3- или 4-пиридиловое кольцо, а предпочтительно, 3-пиридиловое кольцо.

Фуриловым кольцом является, например, 2- или 3-фуриловое кольцо.

Замещенным фенильным кольцом является предпочтительно кольцо, замещенное одним или двумя заместителями, выбранными независимо от атома галогена, C₁-C₄-алкила и трифторметила.

Если в -(CH₂)_m-, -(CH₂)_p- или -(CH₂)_q-группа m, p и/или q является больше 1, то такая группа может прямой или разветвленной алкиленовой группой, -(CH₂)_m- группой является, например, -CH(R₁₄)-группа, в которой R₁₄ является водородом или C₁-C₃-алкилом, или -CH₂-CH₂- или -CH₂-CH₂-CH₂-группа.

C₁-C₄-алкильной группой, замещенной гидрокси, является предпочтительно, гидроксиметил или 1-гидроксиэтил.

C₁-C₄-алкильной группой, замещенной фенильным кольцом, является предпочтительно бензильная или фенетильная группа.

m предпочтительно равно 1 или 2.

Каждое из p и q является целым числом от 1 до 4, а предпочтительно 1 или 2.

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (1), где:
R является фенильным кольцом, незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из атома галогена, C₁-C₄-алкила и трифторметила;
A представляет собой -(CH₂)_m- или -(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-группу, где m равно 1 или 2, один из p и q равен нулю, 1 или 2, а X является -O-, -S- или -NH-;
n является 0 или 1;
R₁ и R₂ независимо являются водородом или C₁-C₄-алкилом;
R₃ является водородом или C₁-C₄-алкилом, необязательно замещенным гидрокси-группой;
R₃ является водородом;
R₅ и R₆ независимо являются водородом или C₁-C₄-алкилом;
и их фармацевтически приемлемые соли.

Более предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (1), где:
R является фенильным кольцом, незамещенным или замещенным галогеном;
A представляет собой -(CH₂)_m- или -(CH₂)_p-X-(CH₂)_q- группу, где m 1 или 2; один из p и q равен 0, а другой либо равен 0, либо 1, а X является -O-, -S- или -NH-;
n 0;
R₁ является водородом;
R₂ является водородом или C₁-C₄-алкилом;
R₃ является водородом или C₁-C₂-алкилом, необязательно замещенным гидрокси;
является водородом;
R₅ и R₆ независимо являются водородом или C₁-C₄-алкилом;
и их фармацевтически приемлемые соли.

Примерами особенно предпочтительных соединений настоящего изобретения являются следующие соединения:
2-(4-бензилоксибензил)аминопропионамид;
2-[4-(2-хлоробензил)оксибензил]амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид;
2-[4-(2-хлорбензил)оксибензил]аминопропионамид;
2-[4-(3-фторбензил)оксибензил]амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид;
2-(4-бензиламинобензил)аминопропионамид;
[4-(3-фторобензил)оксибензил]аминопропионамид;
2-[4-(2-фторобензил)оксибензил]амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид;
2-[N-(4-бензилбензил)-N-метил]аминопропионамид;
2-[4-(3-хлорбензил)-оксибензил]амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид;
2-(4-бензилоксибензил)амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид;
2[4-(3-хлорбензил)оксибензил]аминопропионамид;
2-[N-[4-(3-хлорбензил)оксибензил]-N-метил]аминоацетамид;
2-[4-(3-хлорбензил)оксибензил]амино-N-метилацетамид;
2(4-фенилоксибензил)амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид;
2-(4-бензилбензил)аминопропионамид;
2-[4-2-фенилэтил)бензил]аминопропионамид;
2-(4-фенилоксиметилбензил)аминопропионамид;
2-(4-бензилтиобензил)аминопропионамид;
2-[4-(2-хлорбензил)оксибензил]амино-N-метилпропионамид;
2-(4-бензилоксибензил)амино-N-метилпропионамид;
2-[4-(3-хлоробензил)-оксибензил]аминоацетамид;
а также их (S) и (R)-изомеры, как по отдельности, так и в смеси;
и их фармацевтически приемлемые соли.

При рассмотрении работ, цитированных выше, было обнаружено, что некоторые соединения, охватываемые общей формулой (1), определенной выше, входят в объем общих формул некоторых из прототипов, однако, конкретно в этих работах не упоминаются; тогда как другие соединения общей формулы (1) не входят в объем цитированных документов.

Отдельным классом активных соединений формулы (1) являются соединения формулы (1а):

где R₇ представляет собой C₁-C₈-алкил; C₃-C₈-циклоалкильное фурильное, тиенильное или пиридильное кольцо; или фенильное кольцо, незамещенное или замещенное 1-4 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆ алкокси и трифторометила;
Z представляет собой -(CH₂)_r- или (CH₂)_s-Y-(CH₂)_t-группу, где r является целым числом от 1 до 4, один из S и t равен нулю, а другой либо равен нулю, либо целому числу от 1 до 4, а Y является -O-, -S- или -NR₁₃-, где R₁₃ является водородом или C₁-C₄-алкилом;
V 0 или 1;
R₈ и R₉ независимо являются водородом или C₁-C₄-алкилом;
R₁₀ является водородом; C₁-C₄-алкилом, незамещенным или замещенным гидрокси или фенильным кольцом, необязательно замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆- алкокси или трифторметила;
R₁₀ является водородом; либо R₁₀ и взятые вместе с соседним атомом углерода, образуют C₃-C₆-циклоалкильное кольцо;
R₁₁ и R₁₂ независимо являются водородом или C₁-C₆-алкилом и их фармацевтически приемлемые соли; и при этом:
а) если R₇ является C₁-C₈-алкилом, то Z представляет собой -(CH₂)_s-Y-(CH₂)_t- группу, в которой S и t оба равны нулю, а Y определен выше;
b) если R₇ является C₁-C₈-алкилом и в то же время является -(CH₂)_s-Y-(CH₂)_t-группой, в которой s и t оба равны нулю, а Y является -O-; R₁₀ является водородом или C₁-C₄-алкилом, является водородом, либо R₁₀ и , взятые вместе с соседним атомом углерода, образуют C₃-C₆-циклоалкильное кольцо, а V, R₉, R₁₁ и R₁₂ определены выше, то R₈ представляет собой C₁-C₄-алкил;
c) если Z является -(CH₂)_s-Y-(CH₂)_t-группой, в которой s, t и Y определены выше, и в то же время R₇ является фурильным, тиенильным или пиридильным кольцом или фенильным кольцом, незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, выбранными из атома галогена, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси и трифторметила; R₁₀ является водородом или C₁-C₄-алкилом, является водородом, и Y, R₈ и R₉ определены выше, то по крайней мере один из R₁₁ и R₁₂ не является водородом; и
d) если R₇ является фенилом, незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, выбранными из атома галогена и C₁-C₄-алкила, и в то же время Z представляет собой -(CH)R₁₄- или -(CH₂)_s-Y-(CH₂)_t- группу, в которой R₁₄ является водородом или C₁-C₃-алкилом, Y является -O- или -S-, S и t оба равны нулю, R₈ и R₉ является водородом, 0, а R₁₀, R'₁₀, R₁₁ и R₁₂ определены выше, то R₁₀ не является водородом или незамещенным C₁-C₄-алкилом.

Соединения общей формулы (1а) и их фармацевтически приемлемые соли являются новыми соединениями, а поэтому также являются предметом настоящего изобретения. Еще одним предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного компонента соединение формулы (1а) или его фармацевтически приемлемую соль.

Предпочтительные значения заместителей R, A, R₁, R₂, R₃, , R₅ и R₆ в формуле (1), определенной выше, можно также отнести к соответствующим заместителям R₇, Z, R₈, R₉, R₁₀, , R₁₁ и R₁₂ в формуле (1а). Аналогично, если в -(CH₂)_r, -(CH₂)_s- или -(CH₂)_t-группе r, s и/или t больше 1, то такая группа может быть прямой или разветвленной алкиленовой цепью. Аналогично, -(CH₂)_r-группой является, например, группа -CH(R₁₄)-, в которой R₁₄ определен выше, или группа -CH₂-CH₂- или -CH₂-CH₂-CH₂-.

Предпочтительными соединениями формулы (1а), определенной выше, являются соединения, в которых:
R₇ является фенильным кольцом, незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из атома галогена, C₁-C₄-алкила и трифторметила; Z представляет собой -(CH₂)_r- или -(CH₂)_s-Y-(CH₂)_t-группу, где r является 1 или 2; один из s и t равен нулю, а другой 0, 1 или 2; а Y является -O-, -S- или -NH-; V 0 или 1;
R₈ и R₉ независимо являются водородом или C₁-C₄-алкилом;
R₁₀ является водородом или C₁-C₄-алкилом, необязательно замещенным гидрокси;
R'₁₀ является водородом;
R₁₁ и R₁₂ независимо являются водородом или C₁-C₄-алкилом; и их фармацевтически приемлемые соли; причем:
a) если Z представляет собой группу -(CH₂)-Y-(CH₂)-, в которой s, t и Y определены выше, и в то же время R₇ является фенильным кольцом, определенным выше, R₁₀ является водородом или незамещенным C₁-C₄-алкилом, V, R₈ и R₉ определены выше, то по крайней мере один из R₁₁ и R₁₂ не являются водородом; и
b) если R₇ является фенильным кольцом, незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена и C₁-C₄-алкила, и в то же время Z является -(CH)R₁₄-или -(CH₂)_s-Y-(CH₂)_t-группой, в которой R₁₄ является водородом или C₁-C₃-алкилом, Y является -O- или -S-, а s и t оба равны нулю, R₈ и R₉ являются водородом, V равен 0, а R₁₁ и R₁₂ определены выше; то R₁₀ является C₁-C₄-алкилом, замещенным гидрокси.

Примерами предпочтительных соединений формулы (1а) являются следующие соединения:
2-[4-(2-хлорбензол)оксибензил]амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид;
2-[4-(3-фторбензил)оксибензил]амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид;
2-[4-(2-фторбензил)оксобензил]амино-3-гидроокси-N-метилпропионамид;
2-[N-(4-бензилбензил)-N-метил]аминопропионамид;
2-[4-(3-хлорбензил)оксибензил]амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид;
2-(4-бензилоксибензил)амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид;
2-[4-(3-хлоробензил)оксибензил]амино-N-метилацетамид;
2-(4-фенилоксибензил)амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид;
2-[4-(2-фенилэтил)бензил]аминопропионамид;
2-[4-(2-хлорбензил)оксибензил]амино-N-метилпропионамид;
2-(4-бензилоксибензил)амино-N-метилпропионамид;
а также их (S) и (R)-изомеры, как по отдельности, так и в смеси; и их фармацевтически приемлемые соли.

Ни одно из соединений формулы (1), упомянутых в настоящем описании в качестве отдельной химической единицы, и входящих в объем общих формул документов прототипа, ни в одном документе ранее конкретно не упоминалось. Указанные соединения и их фармцевтически приемлемые соли являются новыми соединениями и, следовательно, являются предметом настоящего изобретения.

Примерами указанных новых соединений являются следующие соединения:
2-(4-бензилоксибензил)аминопропионамид;
2-[4-хлорбензил)оксибензил]аминопропионамид;
2-(4-бензиламинобензил)аминопропионамид;
2-[4-(3-фторобензил)оксибензил]аминопропионамид;
2-[4-(3-хлорбензил)оксибензил]аминоацетамид;
2-[N-[4-(3-хлоробензил)оксибензил]-N-метил аминоацетамид;
2-(4-бензилбензил)аминопропионамид;
2-(4-фенилоксиметилбензил)аминопропионамид;
2-(4-бензилтиобензил)аминопропионамид;
а также их (S)- или (R)-изомеры, как по отдельности, так и в смеси, и их фармацевтически приемлемые соли.

Эти новые химические соединения могут быть представлены следующей общей формулой (Ib):

где R₇ представляет собой фенильное кольцо, незамещенное или замещенное атомом галогена;
Z^' представляет собой -(CH₂)_r- или -(CH₂)_s-Y-(CH₂)_t-группу, в которой r 1, один из s и t равен нулю, а другой либо равен нулю, либо 1, а Y является -O-, -S-или -NH-;
R₈ является водородом;
W 0;
является водородом или метилом;
является водородом или метилом;
являются водородом.

Соединения формулы (Ib) и их фармацевтически приемлемые соли также являются предметом настоящего изобретения.

Еще одним предметом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного компонента соединение формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль; в частности, соединение, выбранное из группы, содержащей:
2-(4-бензилоксибензил)аминопропионамид;
2-[4-(2-хлоробензил) оксибензил]аминопропионамид;
2-(4-бензиламинобензил)аминопропионамид;
2-[4-(3-фторобензил)оксибензил]аминопропионамид;
2-[4-(3-хлоробензил)оксибензил]аминопропионамид;
2-[N-[4-(3-хлоробензил)оксибензил]-N-метил]аминоацетамид;
2-[4-(3-хлоробензил)оксибензил]аминоацетамид;
2-(4-бензилбензил)аминопропионамид;
2-(4-фенилоксиметилбензил)аминопропионамид;
2-(4-бензилтиобензил)аминопропионамид;
как в случае отдельных изомеров (S) и (R), так и в случае их смеси, либо фармацевтически приемлемая соль указанных соединений.

N-фенилалкил-замещенных производных -аминокарбоксамида формулы (I) могут быть получены способом, описанным ниже. Производные формулы (Ia) могут быть получены аналогичным способом с использованием в качестве исходных соединений соединения (IIa) (IXa), X и XI, где символы R₇-R₁₂, R₁₀, Z и V, соответственно, заменяют символы R, R₁ R₃, R₅, R₆, R₃, A и n в соединениях (II) -(IX). Производные формулы (Ib) могут быть также получены аналогичным способом с использованием в качестве исходных соединений соединения (IIb) и (IVb) (IXb), (X) и (XI), в которых символы Z' и W заменяют символы R, R₁ R₃, R₅, R₆, A и n, соответственно, в соединениях (II) и (IV) (IX), а символ является H. Способ получения производных формулы (I) заключается в том, что:
а) соединения формулы (II) или (III), соответственно:

где R, R₁ и A определены выше, подвергают реакции взаимодействия с соединением формулы (IV):

где R₂, R₃ и определены выше, а R₅ и R₆, также определенные выше, не являются оба C₁-C₆-алкильной группой, в результате чего получают соединения настоящего изобретения, в которых n 0 или 1, а R₅ и R₆ также, как они определены выше, и при этом оба не являются C₁-C₆-алкилом; или
b) соединение формулы (V) или его алкиловый сложный эфир;

где R, A, R₁, R₂, R₃, R'₃ и n определены выше, подвергают взаимодействию с амином формулы (VI):

где R₅ R₆ определены выше; или
c) соединение формулы (VII):

где R, A, R₁, n и R₂ определены выше, подвергают с соединением формулы (VIII):

где W является атомом галогена, а R₅ и R₆ определены выше;
в результате чего получают соединение настоящего изобретения, где R₃ и являются оба водородом; и
d) соединение формулы (IX):

где R, A, R₁, n, R₃, , R₅ и R₆ определены выше, подвергают взаимодействию с соединениями формулы (X) или (XI):

где W является атомом галогена; является C₁-C₄-алкилом, а является водородом или C₁-C₃-алкилом, в результате чего получают соединение настоящего изобретения, в котором R₂ является C₁-C₄-алкилом; и, по желанию, с последующим превращением полученного соединения настоящего изобретения в другое соединение настоящего изобретения, и/или, по желанию, с последующим превращением соединения настоящего изобретения в его фармацевтически приемлемую соль, и/или, по желанию, с последующим превращением соли в свободное соединение, и/или, по желанию, с последующим разделением смеси изомера соединения настоящего изобретения на отдельные изомеры.

Аналогично, производные формулы 1a и 1b, которые могут быть представлены следующей формулой 1c:

где R₇ представляет собой пиридил, тиенил или фурил, или фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена;
Z представляет собой -(CH₂)- или -(CH₂)_v-Y-группу, где V целое число от 1 до 4, а Y представляет собой -O-, -S- или -NH-;
R₉ представляет собой водород или C₁-C₄-алкил;
R₁₀ представляет собой C₁-C₄-алкил, незамещенный или замещенный фенилом или гидрокси-группой;
представляет собой водород; или R₁₀ и R'₁₀ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C₃-C₆-циклоалкил;
R₁₁ и R₁₂ независимо представляют собой водород или C₁-C₄-алкил;
или его фармацевтически приемлемой соли; и где
а) когда Z -(CH₂)_v -Y, где V и Y определены выше, R₁₀ -водород или незамещенный C₁-C₄алкил; и R₇ и R₉ определены выше, то тогда по крайней мере один из R₁₁ и R₁₂ не является водородом; или
б) когда Z -CH₂- и R₉ водород, и R₇, R₁₁ и R₁₂ определены выше, то тогда R₁₀ не является водородом или незамещенным C₁-C₄алкилом,
получают способом, который включает следующие стадии:
а) взаимодействие соединения формулы IIc

где R₇ и Z определены выше,
с соединением формулы (IIIc)

где R₉, R₁₀ и R₁₁ и R₁₂ определены выше и R₁₁ и R₁₂ оба являются C₁-C₄-алкильной группой, в результате чего получают соединение формулы Ic,
где R₁₁ и R₁₂ определены выше, и при этом оба не являются C₁-C₄-алкилом; или
б) взаимодействие соединения формулы (V_с) или его алкиловый сложный эфир:

где R₇, Z, R₈, R₉, R₁₀, определены выше с амином формулы (VI):

где R₁₁ и R₁₀ определены выше, получая в результате соединение формулы Ic; или
в) взаимодействие соединения формулы (IXc)

где R₇, Z, R₁₀, R₁₁ и R₁₂ определены выше, с соединением формулы (X) или (XI):

где W галоген; C₁-C₄-алкил, а водород или C₁-C₃-алкил, в результате чего получают соединение формулы Iс, где R₉ представляет собой C₁-C₄-алкил и, по желанию, с последующим превращением полученного соединения Iс в его фармацевтически приемлемую соль, и/или, по желанию, с последующим разделением смеси изомеров соединения Iс на отдельные изомеры.

Все описанные выше способы являются аналогичными способами и могут быть осуществлены в соответствии со стандартной техникой, обычно используемой в органической химии.

Реакция соединения формулы (II) или (III) с соединением формулы (IV) является реакцией гидроаминирования, которая может быть осуществлена в соответствии со стандартными способами. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанная реакция может быть проведена в атмосфере азота, в соответствующем органическом растворителе, таком как спирт, например низший алканол, в частности, метанол, или в ацетонитриле, при температуре приблизительно в пределах 0^oC-40^oC, и в присутствии восстановителя, предпочтительно цианоборогидрида натрия. В некоторых случаях для облегчения реакции к реакционной смеси могут быть добавлены молекулярные сита.

Алкиловый сложный эфир соединения формулы (V) является, например, C₁-C₄-алкиловым сложным эфиром, таким как C₁-C₄-алкиловый сложный эфир, а в частности, метиловый, этиловый или пропиловый сложный эфир, который может быть незамещенным или замещенным фенильным кольцом, необязательно замещенным нитро-группой.

Предпочтительно использовать алкиловый сложный эфир соединения формулы (V).

Реакция соединения общей формулы (V) или его сложного алкилового эфира с амином формулы (VI) может быть проведена при избытке амина, а в некоторых случаях, в присутствии воды или органического растворителя, такого как диметилформамид. Температура реакции может варьироваться в пределах приблизительно от 20^oC до 100^oC.

В соединении формулы (VIII) W предпочтительно является бромом или хлором. Реакция соединения общей формулы (VII) с соединением общей формулы (VIII) может быть осуществлена в соответствующем органическом растворителе, таком как спирт, например, этанол, или в диметилформамиде, при температуре приблизительно от 40^oC до 140^oC, и в присутствии подходящего акцептора кислоты, например, безводного карбоната натрия.

В соединении формулы (X) галогеном W предпочтительно является иод. Реакция алкилирования соединения формулы (IX) с соединением формулы (X) может быть осуществлена в соответствующем органическом растворителе, таком как спирт, например, метанол, этанол или изопропанол, а предпочтительно, в метаноле, при температуре, приблизительно, в пределах от 0^oC до 50^oC.

Реакция алкилирования соединения формулы (IX) с альдегидом формулы (XI) может быть проведена в соответствующем органическом растворителе, таком как спирт, например, метанол, ацетонитрил, и в присутствии восстановителя, такого как цианоборогидрид натрия, при температуре в пределах приблизительно от 0^oC до 30^oC.

Соединение настоящего изобретения может быть трансформировано в другое соединение настоящего изобретения с помощью стандартной техники. Описанный выше вариант способа (d) может рассматриваться как пример необязательного превращения одного соединения настоящего изобретения в другое соединение настоящего изобретения.

Необязательные стадии превращения соединения настоящего изобретения в соль, а также превращение соли в свободное соединение, и разделение смеси изомеров на отдельные изомеры могут быть также проведены в соответствии со стандартной техникой.

Соединения формул (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (X) и (XI) являются известными соединениями или могут быть получены стандартными способами из известных соединений.

Например, карбоновые кислоты формулы (V) и их сложные алкиловые эфиры могут быть получены способом, описанным в GB-A-1140748 (Derwent 30027F). Кислота формулы (V), где n 0 или 1, может быть также получена с помощью реакции соединения формулы (II) или (III), соответственно, описанных выше, с соединением формулы (XII):

где R₂, R₃ и определены выше.

Реакция соединения формулы (XII) с соединением формулы (II) или (III) может быть проведена способом, описанным выше в варианте (a). Соединения формулы (IX) являются соединениями настоящего изобретения, где R₂ является водородом, и могут быть получены способами, описанными в вариантах (a) и (b) (см. выше).

Соединения формулы (XII) являются известными соединениями и могут быть получены стандартными способами.

Если в соединениях настоящего изобретения и в их промежуточных продуктах имеются группы, нуждающиеся в защите перед осуществлением описанных выше реакций, то перед указанными реакциями они могут быть блокированы, а затем они могут быть подвергнуты разблокированию в соответствии со стандартной техникой, применяемой в органической химии.

Промежуточные соединения, используемые в описанных выше способах для получения соединений настоящего изобретения, могут существовать либо в виде отдельных изомеров, либо их смеси.

Предпочтительно, если они представляют собой отдельный изомер.

Фармакология
Соединения настоящего изобретения и их отдельные классы формул (Ia) и (Ib), определенные выше, обладают способностью к воздействию на центральную нервную систему (ЦНС) и могут быть использованы при лечении эпилепсии и болезни Паркинсона, а также в качестве нейрозащитных средств при дегенеративных процессах, связанных с нормальным старением организма или патологическими нарушениями, такими как ишемия головного мозга; соединения настоящего изобретения могут быть также использованы в качестве антидепрессантов, снотворных и спазмолитических средств.

Оценку воздействия соединений настоящего изобретения на ЦНС проводили на основе фармакологических методов, например, таких как антагонизм к судорогам и летальности у мышей, вызванным посредством внутривенного введения бикуккулина (Antiepileptic Drug. D.M. Wood bury et al. eds. 2nd edition, Raven Press Нью-Йорк, 1982) или антагонизм к судорогам у мышей, вызванным посредством подкожного введения 3-меркаптопропионовой кислоты (W. Loscher, Biochem, Pharmacol. 28; 1397-1407, 1979). В соответствии с указанной методикой были проведены испытания соединений настоящего изобретения, результат которых для некоторых характерных соединений представлены в табл.1 и 2, где даны дозы защиты 50% мышей (т.е. ED₅₀) от летальности и тонических судорог, индуцированных бикуккулином и 3-меркаптопропионовой кислотой, соответственно.

Лекарственное средство вводилось перорально за 1 ч до введения бикуккулина 0,6 мг/кг.

Антагонизм к тоническим судорогам у меньшей, индуцированным посредством введения 3-меркаптопропионовой кислоты, представлен в табл.2.

Лекарственное средство вводилось перорально за 1 ч до введения МРА (60 мг/кг, подкожно).

Данные ED₅₀, представленные в табл. 1 и 2, показали, что соединения настоящего изобретения обладают высокой активностью в качестве противоэпилептических средств. Фактически, значения ED₅₀, полученные с использованием Вальпроата (Valproate), хорошо известного и широко применяемого противоэпилептического средства, значительно превышают данные, полученные для соединений настоящего изобретения. Внутренние FCE-коды, указанные в табл.1 и 2, обозначают следующие соединения (в скобках указан внутренний FCE-код):
25989 2-[4-(3-хлоробензил)оксибензил]аминоацетамид;
[26550](S) 2-[4-(бензилоксибензил)аминопропионамид;
[26502] (S) 2-[4-(2-хлоробензил)оксибензил]амино-3- гидроксиметилпропионамид;
[26700](S) 2-[4-(2-хлоробензил)оксибензил]аминопропионамид;
[26650] (S) 2-[4-(3-фторобензил)оксибензил]амино-3- гидроксиметилпропионамид;
[26749](S) 2-(4-бензиламинобензил)аминопропионамид;
[26743](S) 2-[4-(3-фторобензил)оксибензил]аминопропионамид;
[26649] (S) 2-[4-(2-фторобензил)оксибензил]амино-3- гидроксиметилпропионамид;
[26762](S) 2[N-(4-бензилбензил)-N-метил]аминопропионамид;
[26359] (S) - 2[4-(3-хлоробензил)оксибензил]амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид;
[26358](S) 2-(4-бензилоксибензил)амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид;
[26312](R) 2-[4-(3-хлоробензил)оксибензил]аминопропионамид;
[26723](S) 2-(4-бензилбензил)аминопропионамид;
[25699] 4-(3-хлоробензил)оксифенетиламин гидрохлорид
[26105] [4-(3-хлоробензилокси)--метил-бензил]аминоацетамид гидрохлорид;
[27023](S) 2-[4-(3-фенилпропил)оксибензил]аминопропионамид
Соединения настоящего изобретения являются также сильными ингибиторами моноаминоксидазы (МАО). Для конкретного примера проводили испытания с использованием в качестве источника МАО митохиндрии крысиной печени и в качестве субстрата 2-фенил-этиламин, в результате которых для соединения FCE 25989 получили величину IC₅₀ 210^-7 по отношению к МАО типа В. Активность МАО-В головного мозга обнаруживает тенденцию к возрастанию по мере старения и при дегенеративных расстройствах (см. M. Strolin Benedetti и P. Dostert. Biochem. Pharmacol. 38: 555-561, 1988). Соединения настоящего изобретения способствуют также повышению уровня серотонина (5-НТ) и его основного метаболита, 5-гидрокси-индол-3-уксусной кислоты (5-HIAA), в различных областях головного мозга. Например, введение (200 мг/кг: р.с.) соединения FCE 25989 мышам приводило к возрастанию 5-НТ (48% и 5-HIAA 37%) в передней части головного мозга. Введение a-триптофена, натурального биопредшественника 5-НТ и 5-HIAA, является эффективным при лечении эффективных расстройств и слабо действует при умеренной асомнии (см. B. Boman, Aust. New Zealand J. Psychiatry 22: 83-97, 1988).

Поскольку токсичность соединений настоящего изобретения весьма незначительна, они с успехом могут быть использованы в терапии. Токсичность соединений определяли следующим образом: мышей, которых не кормили в течение 9 ч, обрабатывали перорально с помощью однократного введения соединений в возрастающих дозах, после чего мышей помещали в их клетки и нормально кормили. На седьмой день после обработки определяли ориентационную острую токсичность (LD₅₀). Соединения настоящего изобретения могут быть введены в различных лекарственных формах, например, в виде таблеток, капсул, таблеток, покрытых сахаром или оболочкой, жидких растворов и т.п. для перорального введения; в виде суппозиториев для ректального введения; а также в виде инъекций для парентерального введения, например, внутримышечных или внутривенных инъекций или вливаний. Терапевтическая схема применения для различных клинических синдромов должна быть адаптирована к типу патологии, принимая в расчет также способ введения, лекарственную форму, возраст, вес и состояние пациента.

Как правило, при всех состояниях, требующих использования соединений настоящего изобретения, они могут быть введены перорально. Однако в критических состояниях предпочтительно применять внутривенные инъекции.

Дозы для перорального введения соединений настоящего изобретения могут варьироваться в пределах приблизительно от 50 до 1500 мг/день. Само собой разумеется, для получения оптимального терапевтического ответа указанные дозы могут корректироваться.

Настоящее изобретение также обеспечивает создание фармацевтической композиции, обладающей противосудорожным или нейрозащитным действием, и включает активный ингредиент и фармакологически приемлемый носитель или разбавитель, при этом активный ингредиент представляет собой соединение, выбираемое из группы, включающей
[4-(3-фторбензил)оксибензил]амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид;
2-[4-(3-фторбензил)оксибензил]аминопропионамид;
2-[4'-(3-фенилпропил)оксибензил] аминопропионамид, или его фармацевтически приемлемую соль, взятое в эффективном количестве.

Форма фармацевтических композиций, содержащих соединение настоящего изобретения в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, зависит от выбранного пути введения.

Указанные композиции могут быть изготовлены в соответствии со стандартной техникой и с использованием стандартных ингредиентов. Например, соединения настоящего изобретения могут быть введены в виде водных или масляных растворов или суспензий, таблеток, драже, желатиновых капсул, сиропов, капель или суппозиториев. Например, для перорального введения композиции, содержащие соединения настоящего изобретения, предпочтительно изготавливать в виде таблеток, драже или желатиновых капсул, которые содержат активный ингредиент в сочетании с разбавителями, такими как лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза; замасливателями, такими как двуокись кремния, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоли; либо они могут содержать связующие, такие как крахмалы, желатин, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, аравийская камедь, трагакант, поливинилпирролидон; дезагрирующие агенты, такие как крахмалы, альгиновая кислота, альгинаты, натрийсодержащий гликолят крахмала; шипучие смеси; красители; подслащивающие вещества; смачивающие агенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и другие, в основном, нетоксичные и фармацевтически инертные вещества, которые обычно используются в фармацевтической практике. Указанные фармацевтические препараты могут быть изготовлены в соответствии со стандартной техникой, например, путем смешивания, гранулирования, таблетирования с последующим покрытием таблеток сахаром или оболочкой.

Жидкие дисперсии для перорального введения могут быть изготовлены, например, в виде сиропов, эмульсий и суспензий.

Сиропы могут содержать в качестве наполнителя, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннит, и/или сорбит.

Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве наполнителя, например, натуральную камедь, агар, альгинат натрия, пектины, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт.

Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например, стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, такие как пропиленгликоль, и по желанию, соответствующее количество лигнокаингидрохлорида.

Растворы для внутривенных инъекций или вливаний могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду, или предпочтительно, они могут быть изготовлены в виде водных изотонических солевых растворов.

Суппозитории могут содержать в сочетании с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например, какао-масло, полиэтиленгликоль, поверхностно-активное вещество в виде жирно-кислых сложных эфиров полиоксиэтиленсорбитана или лецитина.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют но не ограничивают осуществление настоящего изобретения.

Пример 1. 22,4 г (0,203 М) глицинамидгидрохлорида суспендировали в 1000 мл безводного метанола и 10,2 г (0,162 М) цианоборгидрида натрия добавляли, перемешивая, в атмосфере азота. После солюбилизации смеси добавляли одной порцией 50 г (0,203 М) 3-хлоробензилоксибензальдегида. Реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре, а затем оставляли на 16 ч. После чего раствор фильтровали и выпаривали; разбавляли водой и три раза экстрагировали метиленхлоридом. После осушки и выпаривания неочищенный остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью хлороформа, метанола и концентрированной NH₄OH (97:3:0,3), в результате чего получали 2-[4-(3-хлоробензил)оксибензил]аминоацетамид, который с помощью реакции со стехиометрическим количеством газообразного HCl в этаноле превращали в его гидрохлорид (32,1 г, 46,3% т.пл. 225-230^oC).

Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения с использованием в качестве исходных соединений соответствующий альдегид или кетон и соответствующий a-аминоамид и, по необходимости, кислотный агент:
(4-бензилоксибензил)аминоацетамид, гидрохлорид, т.пл. 250^oC;
[4-(3-хлоробензилокси)-a-метил-бензил] аминоацетамид, гидрохлорид, т.пл. 199,5-202^oC;
(R)-2-[4-(3-хлоробензил)оксибензил] амино-3-гидроокси-пропионамид, т.пл. 110-110,5^oC;
(S)-2-[4-(3-хлоробензил)оксибензил] амино-3-гидроокси-пропионамид, т.пл. 110-113^oC;
2-[4-(3-хлоробензил)оксибензил]амино-N-метилацетамид, гидрохлорид, т.пл. 226-228^oC;
(S)-2-[4-(3-хлоробензил оксибензил] амино-N-метилпропионамид, гидрохлорид; т.пл. 176,5-178,5^oC;
(S)-2-[4-(3-хлоробензил)оксибензил] амино-3-гидрокси-N-метилпропионамамид, т.пл. 128-130^oC;
(S)-2-[4-(3-хлоробензил)оксибензил]аминопропионамид, т.пл. 198,5^oC;
(S)-2-(4-бензилоксибензил)амино-N-метилпропионамид, т.пл. 189-191,5^oC;
(S)-2-(4-бензилоксибензил)амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, т. пл. 102-104^oC;
(R)-2-[4-(3-хлоробензил)оксибензил] аминопропионамид, гидрохлорид, т.пл. 198,5-200^oC;
(R)-2-(4-бензилоксибензил)амино-3-гидрокси-N-метил-пропионамид, т. пл. 100-103^oC;
(S)-2-[4-(3-метоксибензил)оксибензил] амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, т.пл. 83-87^oC;
(S)-2-[4-(2-хлоробензил)оксибензил] амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, т.пл. 131-134^oC;
(S)-2-[4-(4-хлоробензил)оксибензил] амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, т.пл. 139-141^oC;
1-[(4-бензилоксибензил)амино] циклопентан-1-N-метил-карбоксамид, гидрохлорид, т.пл. 218-221^oC;
2-(4-бензилоксибензил)амино-N-метилацетамид, гидрохлорид, т. пл. 238-242^oC;
1-[(4-бензилоксибензил)амино] циклопропан-1-N-метил-карбоксамид, гидрохлорид, т.пл. 194-200^oC (разложение);
1-[(4-бензилоксибензил)амино] циклопентан-1-карбоксамид, гидрохлорид, т. пл. 229-234^oC;
(S)-2-(4-бензилоксибензил)аминопропионамид, т.пл. 229-232^oC;
(S)-2-(4-бензилоксибензил)амино-3-метил-N-метил-бутанамид, гидрохлорид, т.пл.160-163^oC;
(R)-2-(4-бензилоксибензил)амино-3-метил-N-метилбутанамид, гидрохлорид, т.пл. 161-165^oC;
(R)-2-(4-бензилоксибензил)амино-3-фенил-N-метилпропионамид, т. пл. 222,5-227,5^oC;
1-[(4-бензилоксибензил)амино] циклопропан-1-карбоксамид, метансульфонат, т.пл. 219-228^oC (разложение);
(R)-2-(4-бензилоксибензил)аминопропионамид, гидрохлорид, т. пл. 228-231^oC;
(2R, 3S)-2-(4-бензилоксибензил)амино-3-гидрокси-N-метил-бутанамид, гидрохлорид, т.пл. 187,5-191^oC;
(2S, 3R)-2-(4-бензилоксибензил)амино-3-гидрокси-N-метил-бутанамид, гидрохлорид. т.пл. 187-191^oC;
(S)-2-(4-бензилоксибензил)амино-4-метил-N-метил-петанамид, гидрохлорид, т.пл. 141-144^oC;
(S)-2-(4-бензилоксибензил)амино-3-гидрокси-пропионамид, т.пл. 128-130^oC;
(R)-2-(4-бензилоксибензил)амино-3-гидрокси-пропионамид, т.пл. 117-122^oC;
(S)-2-[4-(2-метилбензил)оксибензил] амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, метансульфонат, т.пл. 170-172^oC;
(S)-2-[4-(3-метилбензил)оксибензил] амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, метансульфонат, т.пл. 80-82^oC (вода 0,57%);
(S)-2-[4-(3-трифторметилбензил)оксибензил] амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, метансульфонат, т.пл. 120,5-124^oC;
(S)-2-[4-(2-трифторметилбензил)оксибензил] амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, метансульфонат, т.пл. 60-70^oC;
(S)-2-[4-(2-фторобензил)оксибензил] амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, метансульфонат, т.пл. 137-140^oC;
(S)-2-[4-(3-фторобензил)оксибензил] амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, метансульфонат, т.пл. 135-138^oC;
(S)-2-[4-(2-хлоробензил)оксибензил] аминопропионамид, метансульфонат, т. пл. 219-220^oC;
(S)-2-[4-(2-хлоробензил)оксибензил]амино-N-метил-пропионамид, метансульфонат, т.пл. 80-90^oC (вода 1,21%);
(R)-2-[4-(2-хлоробензил)оксибензил]амино-N-метил-пропионамид, метансульфонат, т.пл. 130-134^oC;
(R)-2-[4-(2-хлоробензил)оксибензил] аминопропионамид, метансульфонат, т. пл. 218-221^oC;
(R)-2-(бензилоксибензил)амино-N-метилпропионамид, метансульфонат, т.пл. 134,5-138,5^oC;
(S)-2-(4-фенилоксибензил)аминопропионамид, метансульфонат, т.пл. 210-213^oC;
(S)-2-(4-фенилоксибензил)амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, метансульфонат, т. пл. 112-116^oC;
(S)-2-(4-бензилбензил)аминопропионамид, метансульфонат, т.пл. 182-185^oC;
(S)-2-[4-(2-фенилэтил)бензил] аминопропионамид, метансульфонат, т. пл. 235-238^oC;
(S)-2-(4-бензилбензил)амино-3-гидрокси-N-метил-пропионамид, метансульфонат, т.пл. 126-128^oC;
(S)-2-(4-фенилэтилоксибензил)аминопропионамид, метансульфонат, т. пл. 178-181^oC;
(S)-2-(4-бензилтиобензил)аминопропионамид, метансульфонат, т.пл. 250^oC;
(S)-2-2(4-бензилтиобензил)амино-3-гидрокси-N-метил-пропионамид, метансульфонат, т.пл. 151-155^oC;
(S)-2-(4-фенилэтиленбензил)амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, метансульфонат, т.пл. 143-146^oC;
(S)-2-[4-(2-фенилэтил)оксибензил] амино-3-гидрокси-N- метилпропионамид, метансульфонат, т.пл. 108-110^oC;
(S)-2-(4-фенилоксиметилбензил)аминопропионамид, метансульфонат, т. пл. 212-217^oC;
(S)-2-[4-(2-фторобензил)оксибензил]аминопропионамид, т.пл. 237- 241^oC;
(S)-2-[4-(3-фторобензил)оксибензил]аминопропионамид, т.пл. 208-212^oC;
(S)-(+)-2-(4-фенилоксиметилбензил)амино-3-гидрокси-метилпропионамид, дигидрохлорид, т.пл. 193-195^oC;
(S)-2-(4-бензиламинобензил)аминопропионамид, дигидрохлорид, т.пл. 173^oC;
(S)-2-(4-бензилоксифенетил)аминопропионамид, метансульфонат;
(S)-2-[4-(2-хлоробензил)оксифенетил]аминопропионамид, метансульфонат;
2-[4-(3-хлоробензилокси)-a-метил-бензил] аминопропионамид, метансульфонат;
(S)-2-[4-(3-фенилпропил)оксибензил]аминопропионамид, метансульфонат;
2-[(4-бензил)-a-метил-бензил]аминопропионамид, метансульфонат;
(R)-2-4-бензилоксибензил)аминобутанамид, метансульфонат, т. пл. 197-200^oC;
(S)-2-(4-бензилоксибензил)аминобутанамид, метансульфонат, т. пл. 196-199^oC;
(S)-2-(2-бензилоксибензил)аминопропионамид, метансульфонат, т.пл. 134-137^oC;
(S)-2-(3-бензилоксибензил)аминопропионамид, метансульфонат, т.пл. 178-181^oC;
(S)-2-(4-циклогексилметиламинобензил) аминопропионамид, дигидрохлорид;
(S)-2-(4-циклопропилметиламинобензил)аминопропионамид, дигидрохлорид;
(S)-2-(4-фениламинометилбензил)аминопропионамид, дигидрохлорид, т. пл. 132-137^oC;
(S)-2-(4-бензиламинометилбензил)аминопропионамид, дигидрохлорид;
(S)-2-[4-(3-фурфурил)оксибензил]аминопропионамид, метансульфонат;
(S)-2-[4-(2-фурфурил)оксибензил]аминопропионамид, метансульфонат;
(S)-2-[4-(3-пиридил)метилоксибензил]аминопропионамид, метансульфонат;
(S)-2-[4-(2-пиридил)метилоксибензил]аминопропионамид, метансульфонат;
(S)-2-[4-(4-пиридил)метилоксибензил]аминопропионамид, метансульфонат;
(S)-2-[4-(3-тиенил)оксибензил]аминопропионамид, метансульфонат; и
(S)-2-[4-(2-тенил)оксибензил]аминопропионамид, метансульфонат.

Пример 2. 0,8 г (0,00298 М) (S)-(+)-2-(4-бензилбензил)аминопропионамида растворяли в 45 мл ацетонитрила в потоке азота. К полученной смеси при комнатной температуре добавляли 2,98 мл (0,0149 М) 37% формальдегида и 0,27 г (0,00432 М) цианоборгидрида натрия. Через 40 мин по капле добавляли ледяную уксусную кислоту до нейтрализации раствора. После чего смесь упаривали досуха и добавляли 40 мл 2 н. КОН. Затем смесь экстрагировали этилацетатом, промывали н/2 КОН, а затем водой и соляным раствором, после чего раствор высушивали сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, в результате чего получали неочищенный маслянистый продукт, после хроматографирования которого (в качестве элюента использовали смесь CHCl₃ MeOH концентрированный NH₄OH 200: 3: 0,2) получали 0,58 г (69%) бесцветного маслянистого продукта. Этот продукт растворяли в метаноле и подвергали взаимодействию с эквимолярным количеством щавелевой кислоты, в результате чего получали белые кристаллы соединения:
(S)-2-[N-(4-бензилбензил)-N-метил] аминопропионамид оксалат, т.пл. 58-64^oC.

Аналогичным образом с использованием соответствующих вторичных аминов могут быть получены следующие соединения:
(R)-2-[N-(4-бензилоксибензил(-N-метил] амино-3-гидрокси-N- метилпропионамид, т.пл. 73-77^oC;
(S)-2-[N-(4-фенилоксиметилбензил)-N-метил]аминопропионамид;
(S)-2-[N-(4-бензилэтилбензил)-N-метил]аминопропионамид;
(S)-2-[N-(4-бензилбензил)-N-метил]амино-3-гидрокси-N- метилпропионамид;
(S)-2-[N-(4-бензилтиобензил)-N-метил]аминопропионамид;
(S)-2-[N-(4-бензиламинобензил)-N-метил]аминопропионамид;
ЯМР (CDCl₃) d: 1,05 (д, 3H, Me); 2,02 (c, 3H, N-Me); 3,55 (кв, IH, CH-CONH₂); 4,20(c, 2H, ArCH₂NMe); 4,28 (c, 2H, ArCH₂NHar); 6,55-7,30 (м, 11H, аром + CONH₂);
(S)-2-[N-(4-(2-хлоробензил)оксибензил-N-метил] амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, метансульфонат;
(S)-2-[N-(4-(3-фторобензил)оксибензил)-N-метил] амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, метансульфонат;
(S)-2[N-(4-(2-фторобензил)оксибензил-N-метил] амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, метансульфонат;
(S)-2-[N-(4-(3-фторобензил)оксибензил)-N-метил] аминопропионамид, метансульфонат; и
(S)-2-[N-(4-(2-хлоробензил)оксибензил-N-метил] аминопропионамид, метансульфонат.

Пример 3. 33,5 г (0,149 М) N-бензилицен-тирамина добавляли к смеси 4,45 г (0,193 М) натрия в 400 мл безводного этанола. После охлаждения до 0-5^oC к полученной смеси по капле добавляли раствор 3-хлоробензилхлорида (28,8 г, 0,193 М) в безводном этаноле (150 мл). Затем смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 6 ч. Горячую смесь фильтровали, а раствор концентрировали досуха. Остаток разбавляли 10% HCl (170 мл) и нагревали при 70-75^oC в течение 1 ч. Белый твердый осадок фильтровали и промывали н-гексаном. После перекристаллизации из этанола получали 31 г 4-(3-хлоробензил)оксифенетиламина гидрохлорида, т.пл. 195-200^oC (разложение).

31 г (0,104 М) 4-(3-хлоробензилокси)фенетиламингидрохлорида суспендировали в 450 мл безводного этанола. К полученной смеси добавляли 9,7 г (0,104 М) хлороацетамида и 28,8 г (0,208 М) безводного карбоната калия. После нагревания до температуры перегонки смесь продолжали размешивать в течение 40 ч. После чего горячую смесь фильтровали, упаривали досуха и неочищенный осадок хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью CHCl₃ MeOH концентрированный NH₄OH 97:3:0,3. Полученное свободное соединение (20,2 г, 60,7%) обрабатывали газообразным HCl в этаноле, в результате чего получали количественный выход соединения: [4-(3-хлоробензил)оксифенетил]аминоацетамида гидрохлорид, т.пл. 248-251^oC. Аналогичным образом, с использованием в качестве исходных соединений соответствующих первичных аминов, могут быть получены следующие соединения:
[4-(3-хлоробензилокси)-a-метил-бензил] аминоацетамид, гидрохлорид, т.пл. 199,5-202^oC;
2-[(4-бензилфенилэтил)]аминоацетамид; и
2-[2-(4-бензиламино)фенилэтил]аминоацетамид.

Пример 4. 7,07 г (0,066 М) глицинэтилового сложного эфира, гидрохлорида разбавляли в 200 мл безводного метанола и добавляли 3,32 г (0,053 М) цианоборогидрида натрия, перемешивая при этом в атмосфере азота. Затем к этому раствору одной порцией добавляли 15 г (0,0608 М) 3-хлоробензилоксибензальдегид. После чего смесь продолжали размешивать в течение 18 ч при комнатной температуре, затем выпаривали досуха, а полученный остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (60:40). В результате получали 6,8 г (34% ) сложного этилового эфира [4-(3-хлоробензил)оксибензил]аминоуксусной кислоты, т.пл. 114-115^oC (в виде гидрохлорида).

3 г (0,0090 М) вышеуказанного сложного эфира (свободное основание) нагревали в 70 мл диметиламина при 60^oC в течение 7 ч. Полученный раствор оставляли на ночь при комнатной температуре, затем выпаривали, а остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью хлороформ метанол 0% NH₄OH 95:5:0,5, в результате чего получали 0,7 г (23%) [4-(3-хлоробензил)оксибензил] амино-N₁N-диметилацетамида гидрохлорида, т.пл. 120-125^oC.

Аналогичным образом, с использованием в качестве исходных соединений соответствующих сложных этиловых эфиров, могут быть получены следующие соединения:
2-(4-бензилоксибензил)амино-N₁N-диметилацетамид;
2-(4-бензилоксибензил)амино-3-гидрокси-N₁N-диметилпропионамид;
2-(4-бензилбензил)амино-N₁N-диметилацетамид;
2-(4-бензиламинобензил)амино-N₁N-диметилацетамид;
(S)-2-[4-(2-хлоробензил)оксибензил]амино-3-гидрокси-N₁N-диметилпропионамид, метансульфонат;
(S)-2-[4-(3-фторобензил)оксибензил]амино-3-гидрокси-N₁N-диметилпропионамид, метансульфонат;
(S)-2-[4-(2-фторобензил)оксибензил]амино-3-гидрокси-N₁N-диметилпропионамид, метансульфонат;
(S)-2-[4-(3-фторобензил)оксибензил] амино-N₁N- диметилпропионамид, метансульфонат;
(S)-2-[4-(2-хлоробензил)оксибензил] амино-N₁N- диметилпропионамид, метансульфонат;
(S)-2-[4-(2-хлоробензил)оксибензил]амино-3-гидрокси-N₁N-диметилпропионамид, метансульфонат;
(S)-2-(4-бензилоксибензил)амино-N₁N-диметилпропионамид, метансульфонат.

Пример 5. 8 г (0,026 М) [4-(3-хлоробензил)оксибензил]аминоацетамида растворяли в метаноле (100 мл) и к полученному раствору добавляли 3,6 г (0,026 М) безводного карбоната калия. Затем к смеси по капле добавляли метилиодид (3 мл, 0,050 М) и реакционную смесь размешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего смесь выпаривали досуха. Неочищенный остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя хлороформом и метанолом (95:5).

В результате получали 4,25 г (51,3%) 2-[N-(4-3-хлоробензил) оксибензил)-N-метил]аминоацетамида, т.пл. 108-111^oC. Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения, и если требуется, они могут быть превращены в соль с использованием кислотного агента:
(S)-2-[N-(4-бензилоксибензил)-N-метил] амино-N-метилпропионамид, т. пл. 80-82,5^oC;
(S)-2-[N-(4-(3-хлоробензил)оксибензил)-N-метил] амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, фумарат, т.пл. 87,5-95,5^oC (разложение).

(S)-2-[N-(4-бензилоксибензил)-N-метил] амино-3-гидрокси-N- метилпропионамид, т.пл. 75-78^oC;
(S)-2-[N-(4-(3-хлоробензил)оксибензил)-N-метил] амино-N- метилпропионамид, оксалат, т.пл. 75-85^oC (1,54% воды);
(S)-N-[(4-бензилоксибензил)-N-метил]аминопропионамид, т.пл. 102-104^oC; и
(S)-2-[N-(4-(3-хлоробензил)оксибензил)-N-метил] аминопропионамид, т.пл. 81-84^oC.

Пример 6. Таблетки (каждая весом 300 мг и содержащая 100 мг активного соединения) были изготовлены следующим образом:
Композиция (для 5000 таблеток), г:
4-3-хлоробензил оксибензил аминоацетамид, гидрохлорид 500
Лактоза 710
Кукурузный крахмал 237,5
Порошок талька 37,5
Стеарат магния 15
2-[4-(3-хлоробензил)оксибензил]аминоацетамида гидрохлорид, лактозу и половину количества кукурузного крахмала смешивали вместе, и полученную смесь пропускали через сито с размером отверстий 0,5 мм. Кукурузный крахмал (18 г) суспендировали в теплой воде (180 мл).

Полученную пасту использовали для гранулирования порошка. Полученные гранулы осушали, измельчали на сите с размером отверстий 1,4 мм и добавляли к ним оставшееся количество крахмала, тальк и стеарат магния, после чего смесь тщательно размешивали и прессовали в таблетки.

Пример 7. Таблетки, каждая из которых имела вес 300 мг и содержала 100 мг активного соединения, были изготовлены следующим образом:
Композиция (для 500 таблеток), г:
(S)-2-(4-бензилбензил)аминопропионамид, метансульфонат 500
Лактоза 710
Кукурузный крахмал 237,5
Порошок талька 37,5
Стеарат магния 15
(S)-2-(4-бензилбензил)аминопропионамида метансульфонат, лактозу и половину количества кукурузного крахмала смешивали вместе и полученную смесь пропускали через сито с размером отверстий 0,5 мм. Кукурузный крахмал (18 г) суспендировали в теплой воде (180 мл).

Полученную пасту использовали для гранулирования порошка. Полученные гранулы осушали, измельчали на сите с размером отверстий 1,4 мм, добавляли оставшееся количество крахмала, тальк и стеарат магния, тщательно размешивали и полученную смесь прессовали в таблетки.

Формула изобретения

1. Способ предупреждения развития судорожных состояний и повышения нейрозащитных свойств организма путем введения лекарственных средств, отличающийся тем, что вводят соединение формулы I

где R пиридил, тиенил, фурил или фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, C₁ C₄-алкилом, C₁ C₄-алкокси или CF₃;
A -CH₂- или -(CH₂)_pX-группа, где p целое число от 1 до 4;
X O, S или NH;
R₁ и R₂ каждый независимо водород или C₁ - C₄-алкил;
n 0 или 1; R₃ водород или C₁ C₄-алкил, незамещенный или замещенный фенилом или гидроксигруппой;
R₄ водород или R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С₃ С₆- циклоалкил;
R₅ и R₆ независимо водород или C₁ - C₄-алкил,
или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение выбирают из группы, включающей 2-[4-(3-фторбензил) оксибензил] амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, 2-[4-(3-фторбензил)оксибензил] аминопропионамид, 2-[4-(3-фенилпропил)оксибензил] аминопропионамид, а также либо (S)- или (R)-изомер или их рацемическую смесь.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что соединение формулы I вводят в количестве 50 1500 мг/кг в сутки.

4. N-Фенилалкилзамещенное производное 2-аминокарбоксамида формулы Iа

где R₇ пиридил, тиенил, фурил или фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена;
Z -(CH₂)- или -(CH₂)- Y -группа, где v целое число от 1 до 4, Y O, S или NH;
R₉ водород или C₁ C₄-алкил;
R₁₀ C₁ C₄-алкил, незамещенный или замещенный фенилом или гидроксигруппой;
R₁₀- водород, или взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С₃ С₆-циклоалкил;
R₁₁ и R₁₂ каждый независимо водород или C₁ C₄-алкил,
при этом а) если Z -(CH₂)_v Y -группа, где v и Y имеют указанные значения, и в то же время R₁₀ водород или незамещенный C₁ C₄-алкил, а R₇ и R₉ имеют указанные значения, то по крайней мере один из R₁₁ и R₁₂ не являются водородом; б) если Z -(CH₂)-группа и в то же время R₉ водород, а R₇, R₁₁ и R₁₂ имеют указанные значения, то R₁₀ не является незамещенным C₁ С₄-алкилом,
или его фармацевтически приемлемая соль.

5. N-Фенилалкилзамещенное производное -аминокарбоксамида формулы Ib

где R₇ фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена;
Z -CH₂- или -(CH₂)_v Y -группа, где v целое число от 1 до 4, Y O, NH,
или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по пп. 4 и 5, выбранное из группы, содержащей 2-[4-(3-хлорбензил)оксибензил] аминоацетат; 2-[4-(3-хлорбензил)оксибензил]аминопропионамид, 2-(4-бензилоксибензил)амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, 2-[4-(3-хлорбензил)оксибензил] амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, 2-[4-(2-хлорбензил)оксибензил] амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, 2-(4-бензилоксибензил)аминопропионамид, 2-[4-(2-фторбензил)оксибензил]амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, 2-[4-(3-(фторбензил)оксибензил] амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, 2-[4-(2-хлорбензил)оксибензил]аминопропионамид, 2-(4-бензилбензил)аминопропионамид, 2-[4-(3-фторбензил)оксибензил] аминопропионамид, 2-(4-бензиламинобензил)аминопропионамид, 2-[N-(4-бензилбензил)- N-метил] аминопропионамид, 4-(3-хлорбензил)оксифенетиламин, [4-(3-хлорбензилокси)--метилбензил] аминоацетамид, 2-[4-(3-фенилпропил)оксибензил]аминопропионамид, 2-[4-(2-пиридил)метилоксибензил] аминопропионамид, 2-[4-(2-тиенил)оксибензил] аминопропионамид, 2-[4-(2-фурфурил)оксибензил]аминопропионамид, 2-[4-(3-тиенил)оксибензил]аминопропионамид, 2-[4-(3-фурфурил)оксибензил] аминопропионамид, 2-[4-(2-фенилэтил)бензил]аминопропионамид, 2-(4-бензилтиобензил)аминопропионамид, 1-[(4-бензилоксибензил)амино] циклопропан-1-карбоксамид, 1-[(4-бензилоксибензил)амино]циклопентан-1-карбоксамид, 1-[(4-бензилоксибензил)амино]циклопропан-1-N-метилкарбоксамид, 1-[(4-бензилоксибензил)амино] циклопентан-1-N-метилкарбоксамид, [4-(3-хлорбензил)оксибензил]амино-N,N-диметилацетамид, 2-[4-(3-трифторметилбензил)оксибензил] амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, 2-[4-(3-метоксибензил)оксибензил]амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, 2-[4-(2-трифторметилбензил)оксибензил] амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, 2-[4-(2-метилбензил)оксибензил] амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, 2-[4-(3-метилбензил)оксибензил] амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, 2-(4-фенилоксибензил)аминопропионамид, 2-(4-фенилоксиметилбензил)аминопропионамид, а также их (S)- и (R)-изомеры, как по отдельности, так и в их рацемической смеси, и его фармацевтически приемлемая соль.

7. Способ получения N-фенилалкилзамещенного производного -аминокарбоксамида формулы Iс

где R₇ пиридил, тиенил, фурил или фенил, необязательно замещенный атомом галогена;
Z -CH₂- или -(CH₂)_v Y -группа, где v целое число от 1 до 4, а Y O, S или NH;
R₉ водород или C₁ C₄-алкил;
R₁₀ C₁ C₄-алкил, необязательно замещенный фенилом или гидрокси;
водород, или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образует C₃ C₆-циклоалкил;
R₁₁ и R₁₂ независимо водород или C₁ C₄-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, при этом а) если Z -(CH₂)_v- Y -группа, где v и Y имеют указанные значения, R₁₀ незамещенный C₁ C₄-алкил, R₇ и R₉ имеют указанные значения, то по крайней мере один из R₁₁ и R₁₂ не являются водородом, или б) если Z -CH₂-группа и R₉ водород, R₇, R₁₁ и R₁₂ имеют указанные значения, то R₁₀ не является незамещенным C₁ C₄-алкилом, отличающийся тем, что соединение формулы IIс

где R₇ и Z имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с соединением формулы IVс

где имеют указанные значения,
при этом R₁₁ и R₁₂ оба не являются C₁ C₄-алкилом, в присутствии восстановителя с последующим, в случае необходимости, превращением соединения Iс в его фармацевтически приемлемую соль и/или разделением, в случае необходимости, смеси изомеров соединения Iс на отдельные изомеры.

8. Фармакологически активная композиция, обладающая противосудорожным и нейрозащитным действием, содержащая активный ингредиент и фармацевтически инертный носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента используют эффективное количество следующего соединения: 2-[4-(3-фторбензил)оксибензил] амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, или 2-[4-(3-фторбензил)оксибензил]аминопропионамид, или 2-[4-(3-фенилпропил)оксибензил] аминопропионамид, а также либо (S)- или (R)-изомер, или их рацемическую смесь.

Приоритет по пунктам:
25.05.89 п. 1 способ с использованием соединения формулы I, где R - фенил, незамещенный или замещенный галогеном, C₁ C₄-алкилом или C₁ C₄-алкокси, A (CH₂)_pX-группа, где p - целое число от 1 до 4, X -O-, R₁ и R₂ водород или C₁ C₄-алкил, n 0 или 1, R₃ водород, C₁ - C₄-алкил или гидроксиметил, R₄ водород, R₅ и R₆ водород или C₁ C₄-алкил, или его фармацевтически приемлемой соли, п. 2 все соединения, п.3 способ с использованием соединений в дозе 50 1500 мг/кг. п. 4 соединения формулы Iа, где R₇ фенил, незамещенный или замещенный галогеном, C₁ C₄-алкил или C₁ - C₄-алкокси, R₉ водород или C₁ C₄-алкил, R₁₀ водород, C₁ C₄-алкил или гидроксиметил, R₁₀ водород, R₁₀ и R₁₂ -водород или C₁ C₄-алкил, или его фармацевтически приемлемая соль, п.5 фармацевтически приемлемая соль соединения формулы Iв, п.6 следующие соединения: 2-[4-(3-хлорбензил)оксибензил] аминоацетамид, 2-[4-(3-хлорбензил)оксибензил] аминопропионамид, 2-(4-бензилоксибензил)амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, 2-[4(3-хлорбензил)оксибензил] амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, 2-[4-(2-хлорбензил)оксибензил]амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, 2-(4-бензилоксибензил)аминопропионамид, 2-[4-(2-фторбензил)оксибензил] амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, 2-[4-(3-фторбензил)оксибензил]амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, 2-[4-(2-хлорбензил)оксибензил]аминопропионамид, 2-[4-(3-хлорбензил)оксибензил]аминопропионамид, 4-(3-хлорбензил)оксифенетиламин, [4-(3-хлорбензилокси)-N-метилбензил]аминоацетамид, 2-[4-(3-фенилпропил)оксибензил] аминопропионамид, [4-(3-хлорбензил)оксибензил] амино-N, N-диметилацетамид, 2-[4-(3-метоксибензил)оксибензил] амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, 2-[4-(2-метилбензил)оксибензил]амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, 2-[4-(3-метилбензил)оксибензил] амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид;
04.04.90 п.1 соединения формулы I, где R пиридил, тиенил, или фурил, или фенил, замещенный CF₃, A (CH₂) или (CH₂)_pX, где p целое число от 1 до 4, X S или NH, п. 4 соединения формулы Iа, где R₇ пиридил, тиенил, или фурил, или фенил, замещенный CF₃, Z - CH₂ или (CH₂)_vY, где v целое число от 1 до 4, Y S или NH, п.5 соединения формулы Ib, где фенил, Z (CH₂)_vY, где v 1, Y O, S или NH, п. 6 следующие соединения: 2-(4-бензилбензил)аминопропионамид, 2-(4-бензиламинобензил)аминопропионамид, 2-[N-(4-бензилбензил-N -метил]аминопропионамид, 2-[4-(2-пиридил)метилоксибензил]аминопропионамид, 2-[4-(2-тиенил)оксибензил]аминопропионамид, 2-[4-(2-фурфурил)оксибензил]аминопропионамид, 2-[4-(3-тиенил)оксибензил]аминопропионамид, 2-[4-(3-фурфурил)оксибензил] аминопропионамид, 2-[4-(2-фенилэтил)бензил]аминопропионамид, 2-(4-бензилтиобензил)аминопропионамид, 2-[4-(3-трифторметилбензил)оксибензил]амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид, 2-[4-(2-трифторметилбензил)оксибензил]амино-3-гидрокси-N-метилпропионамид,
25.05.90 п. 1 соединения формулы I, где R₃ C₁ - C₄-лкил, замещенный OH (включая гидроксиметил) или фенил, или R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C₃ C₆- циклоалкил, п.4 соединения формулы Iа, где R₁₀ C₁ C₄-алкил, замещенный OH (включая гидроксиметил), или фенил, R₁₀ и R₁₀ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C₃ C₆- циклоалкил, п.5 соединения формулы Ib, где незамещенный фенил, Z (CH₂)_vY, v целое число от 2 до 4, Y O, S, или NH, п.6 следующие соединения: 1-[(4-бензилоксибензил)амино]циклопропан-1-карбоксамид, 1-[(4-бензилоксибензил)амино] циклопентан-1-карбоксамид, 1-[(4-бензилоксибензил)амино] циклопропан-1-N-метилкарбоксамид, 1-[(4-бензилоксибензил)амино] циклопентан-1-N-метилкарбосамид, 2-(4-фенилоксибензил)аминопропионамид, 2-(4-фенилоксиметилбензил) аминопропионамид.

РИСУНКИ

Рисунок 1