Новые гетероарилоксиэтиламины, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция, обладающая сродством к 5нт1a рецепторам, промежуточные соединения

 

Изобретение относится к новым гетероарилоксиэтиламинам общей формулы I, в которой Аr представляет собой бициклический гетероарил, содержащий один или два атома азота, необязательно замещенный гидрокси, галогеном или низшим алкилом, Y представляет собой радикал -C(O)NH- или -NHC(O)-, R представляет собой низший алкильный радикал, С₃-С₆циклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, или фенил, или к солям указанных соединений. Также раскрыты способ получения этих соединений, содержащая их фармацевтическая композиция, обладающая сродством к 5HT_1A рецепторам, и промежуточные соединения общей формулы V, где значения радикалов Аr, Y, R такие же, как и в формуле I. Изобретение может быть использовано в медицине в качестве ингибиторов секреции желудочной кислоты или в качестве противорвотных средств. 4 с. и 10 з. п. ф-лы, 2 табл.

5HT_1A лиганды могут быть полезными для лечения страха, депрессии и гипертензии (Brain 5HT_1A Receptors: Behavioural and Neurochemical Pharmacology; Editors C. T. Dourish, S. Ahlenius, P.H. Huston; Ellis Horwod LTD, Chischester (1987)).

Было также показано, что 5HT_iA лиганды ингибируют секрецию желудочной кислоты (D.C. Evans, J.S. Gidda, Gastroenterology, 104, A76 (1993)), проявляют противорвотное действие (F. Okada, Y. Torii. H. Saito, N. Matsuki, Jpn. J. Pharmacol., 64, 109 (1994)), а также воздействуют на подвижность желудочно-кишечной системы (Serotonin and Gastrointestinal Function, Editors T.S. Gaginella, J.J. Galligan; CRC Press, Boca Raton (1995)).

Данное изобретение относится к новым гетероарилоксиэтиламинам, обладающим высоким сродством к 5HT_1A рецептору, способу их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и применению этих соединений, в частности, в качестве ингибиторов секреции желудочной кислоты или в качестве противорвотных средств.

Следовательно, объектом данного изобретения являются соединения, соответствующие общей формуле I , где Ar представляет собой бициклический гетероарил, необязательно замещенный и содержащий один или более заместителей; Y представляет собой радикал -C(O)NH- или -NHC(О)-; R представляет собой низший алкильный радикал; циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами; или фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей гидроксильную группу, циано-группу, галоген, трифторметил, низшие алкильные, низшие алкоксильные радикалы; или соли указанных соединений.

Более точно, объектом данного изобретения являются соединения, соответствующие общей формуле I, описанной выше, отличающиеся тем, что Ar представляет собой бициклический гетероарильный радикал, содержащий один или два атома азота, и заместитель(и), который(е) может(гут) содержать радикал Ar, выбирают из группы, включающей гидроксильную группу, нитрогруппу, галоген, низший алкил, низший алкилкарбонил.

В приведенных выше определениях термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно хлор. Термин "низший алкил" относится к линейному или разветвленному алкильному радикалу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, такому как: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, неопентил и гексил.

Циклоалкильные радикалы могут выбираться из группы, включающей насыщенные моноциклические радикалы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Низшие алкоксильные радикалы могут соответствовать низшим алкильным радикалам, перечисленным выше. Предпочтительными являются метокси-, этокси- или изопропилокси-радикалы.

Бициклические гетероарильные радикалы, содержащие один или два атома азота, могут выбираться из радикалов, соответствующих соединениям из группы, включающей индол, индазол, изохинолин, хинолин, хиноксалин или хиназолин.

Соединения, соответствующие формуле I, могут образовывать аддитивные соли с кислотами, в частности, с фармакологически приемлемыми кислотами.

Примеры солей приведено в экспериментальной части.

Более точно, объектом данного изобретения являются соединения общей формулы I, как определено выше, в которых Ar представляет собой хинолил или хиноксалинил, и заместитель(и), который(е) может(гут) содержать радикал Ar, выбирают из группы, включающей гидроксильную группу, хлор и метил.

Более точно, объектом данного изобретения являются соединения, описанные ниже в примерах, в частности соединения, соответствующие следующим формулам: -N-[4-({2-(8-хинолилокси)этил}амино)бутил]трет-бутанамид, -N-[4-({2-(8-хинолилокси)этил}амино)бутил]неопентанамид, -N-[4-({2-(8-хинолилокси)этил}амино)бутил]циклогексанамид,
-4-метил-N-[4-({2-(8-хинолилокси)этил}амино)бутил]циклогексанамид,
-N-[4-({2-(8-хинолилокси)этил}амино)бутил]бензамид,
-N-[4-({2-(8-(5-хлор)хинолилокси)этил}амино)бутил]неопентанамид,
-N-[4-({2-(8-(2-метил)хинолилокси)этил}амино)бутил]неопентанамид,
-N-[4-({2-(5-хинолилокси)этил}амино)бутил]бензамид,
-N-[4-({2-(5-хиноксалилокси)этил}амино)бутил]бензамид,
-N-[4-({2-(8-(2-гидрокси)хинолилокси)этил}амино)бутил]бензамид,
-N-циклогексил-5-[(2-{8-хинолилокси}этил)амино]пентанамид,
-N-неопентил-5-[(2-{8-хинолилокси}этил)амино]пентанамид,
-N-неопентил-5-[(2-({ 5-хиноксалилокси} этил)амино] пентанамид, или соли указанных соединений с неорганическими или органическими кислотами.

Изобретение также относится к способу получения соединений формулы I, описанной выше, который отличается тем, что соединение, соответствующее формуле II
,
где Y и R принимают значения, определенные выше, и X представляет собой галоген или псевдогалоген, взаимодействует с N- бензилэтаноламином, соответствующим формуле

для получения соединения, соответствующего формуле III
,
которое превращают в соединение, соответствующее формуле IV
,
где Z представляет собой галоген или псевдогалоген, и которое превращают в соединение, соответствующее формуле V
,
где Ar принимает указанные выше значения, бензильный фрагмент продукта V отщепляют для получения соединения формулы I, и соединение формулы I может быть превращено в кислотно-аддитивные соли взаимодействием с соответствующей кислотой.

В синтезе, представленном выше, X и Z независимо представляют собой уходящую группу, такую как хлор, бром, йод, метансульфонилокси, бензолсулфонилокси или п-толуолсульфонилокси, то есть галогеновую или псевдогалогеновую группу.

Соединения, соответствующие общей формуле III, могут быть получены простым нагреванием соединения, соответствующего общей формуле II, с избытком N-бензилэтаноламина в отсутствие растворителя, предпочтительно в атмосфере азота и при температуре в интервале от 70^oC до 85^oC. Альтернативно, соединения, соответствующие общей формуле III, могут быть получены нагреванием при температуре в интервале от 60^oC до 70^oC соединения, соответствующего общей формуле II, с N-бензилэтаноламином в полярном растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии акцептора кислоты, такого как карбонат калия, и необязательно, в присутствии катализатора, такого как йодид калия.

Полученные таким образом соединения, соответствующие общей формуле III, могут быть превращены, например, в хлориды, соответствующие общей формуле IV (Z = C1), взаимодействием с метансульфонилхлоридом в инертном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, при температуре окружающей среды.

Соединения, соответствующие общей формуле V, могут быть получены из соединений, соответствующих общей формуле IV, взаимодействием последних с арилоксидным анионом, полученным из соответствующего гидроксиарилпроизводного формулы ArOH при использовании либо основания, такого как гидрид натрия, в диполярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид, либо нагреванием соединений общей формулы IV до 80^oC в диполярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания, например неорганического основания, предпочтительно карбоната калия.

Соединения общей формулы I получают удалением защитной группы из соединений общей формулы V, в соответствии с общими известными способами N-дебензилирования, например, взаимодействием с хлорформиатом, таким как (-хлорэтилхлорформиат, с последующим метанолизом, или каталитическим гидрированием, таким образом, чтобы это было совместимо с заместителями на арильном ядре(ах) соединений, соответствующих общей формуле V. Могут использоваться и другие методы дебензилирования, например, описанные в публикации "Protective Groups in Organic Synthesis" [T. W. Green, P.G.M. Wuts; 2^nd Edition, J. Wiley and Sons Inc., p. 364-6 (1991)].

Необязательное превращение в соли соединений, соответствующих формуле I, также проводят в соответствии с обычными способами, например в соответствии со способами, описанными в экспериментальной части.

Соединения данного изобретения обладают преимущественными фармакологическими свойствами. Было обнаружено, что соединения данного изобретения обладают высоким сродством к 5HT_1A рецептору. Следовательно, соединения данного изобретения могут использоваться в различных терапевтических применениях.

Соединения могут ингибировать секрецию желудочной кислоты. Они могут ингибировать рвоту, вызванную, например, цисплатином. Таким образом, соединения данного изобретения могут использоваться в качестве противорвотных лекарственных средств или для лечения заболеваний, при которых необходимо или желательно уменьшить секрецию желудочной кислоты, например, при желудочных или дуоденальных язвах, гастроэкзофагеальном рефлексе, желудочной диспепсии, синдроме Золлингер-Эллисона, тошноте.

Соединения данного изобретения могут также проявлять активность в отношении опорожнения желудка и кишечной подвижности. Они могут также использоваться для лечения запора, постоперационной атонии, гастропареза.

Кроме того, они могут использоваться для борьбы с некоторыми заболеваниями нервной системы, такими как страх, депрессия, расстройство сна, такое как бессонница, зависимость от некоторых лекарств, болезнь Альцгеймера, головокружение, расстройство аппетита, такое как анорексия. Соединения данного изобретения могут также использоваться для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, в частности гипертензии.

Иллюстрация фармакологических свойств соединений изобретения приведена ниже в экспериментальной части.

Указанные свойства делают соединения, соответствующие формуле I, подходящими для фармацевтического применения. Данное изобретение также относится к соединениям формулы I, описанным выше, и аддитивным солям указанных соединений, соответствующих формуле I, с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами в качестве лекарственных средств, а также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно из лекарственных средств, описанных выше.

Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим соединение изобретения или его аддитивную соль фармацевтически приемлемой кислоты в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтическая композиция может быть в твердой форме, например в форме порошков, гранул, таблеток, капсул или суппозиториев. Подходящими твердыми носителями могут быть, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и воск.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение данного изобретения, могут быть в жидкой форме, например в форме растворов, эмульсий, суспензий или сиропов. Подходящими жидкими носителями могут быть, например, вода, органические растворители, такие как глицерин или гликоли, и их смеси в различных пропорциях в воде, добавленные к фармацевтически приемлемым маслам или жирам. Стерильные жидкие композиции могут использоваться для внутримышечного, внутрибрюшинного или подкожного введений, а также могут вводиться внутривенно.

Изобретение также обеспечивает применение соединений, соответствующих формуле I, описанной выше, для получения противорвотных лекарственных средств, лекарственных средств, предназначенных для снижения желудочной секреции, лекарственных средств, предназначенных для ускорения желудочного опорожнения, лекарственных средств, предназначенных для изменения прохождения содержимого через кишечник, лекарственных средств, предназначенных для лечения страха, депрессии, расстройства сна, и лекарственных средств, предназначенных для лечения сердечно- сосудистых заболеваний.

Изобретение также относится к соединениям, соответствующим формуле V, описанным выше, в качестве новых промышленных продуктов, и, в частности, в качестве новых промышленных продуктов, предназначенных для получения соединений, соответствующих формуле I.

Исходные соединения изобретения являются хорошо известными соединениями или могут быть получены из известных соединений в соответствии с традиционными способами, известными квалифицированным специалистам в данной области. Можно привести следующие ссылки: N-бензилэтаноламин является продуктом, продаваемым, например, фирмой ACROS.

В случае когда Y = NHC(О)-, соединения формулы II могут быть получены из -гидроксибутиламида в соответствии с традиционными способами синтеза галогенидов или псевдогалогенидов, например в случае, когда X представляет собой мезильный радикал, соединения формулы II могут быть получены в соответствии со способом, описанным в J. Org. Chem., 35 (9), 3195-6 (1970). -Гидроксибутиламид получают конденсацией соответствующей карбоновой кислоты или ее производных, таких как хлор ангидрид, с 4-амино-1-бутанолом (продуктом, продаваемым, например, фирмой ACROS), в соответствии с известными способами.

В случае когда Y = -C(O)NH-, соединения формулы II могут быть получены, например, взаимодействием соответствующего амина формулы RNH₂ с пентановой кислотой, содержащей галогеновую или псевдогалогеновую группу в положении 5, например атом брома, или с активированным производным указанной кислоты, таким как хлорангидрид.

Соединения формулы ArOH являются коммерческими продуктами или могут быть получены в соответствии со способами, описанными в литературе (J. Org. Chem. , 33(3), 1089-92 (1968); Helv. Chim. Acta 34 (2), 427-430 (1951).

Приведенные далее примеры представлены для иллюстрации методик, описанных выше, и не должны рассматриваться как ограничивающие объем данного изобретения.

Экспериментальная часть
Пример 1
N-[-({2-(8-хинолилокси)этил}амино)бутил]бензамид
(I, Ar = 8-хинолил, R = фенил, Y = -NHC (О)-: соединение N 5, таблица 1)
Первая стадия
N-[4-(бензил-(2-гидроксиэтил)амино)бутил] бензамид (III, R = фенил, Y = -NHC(О)-)
Смесь N-бензилэтаноламина (60,5 г, 56,8 мл, 0,4 моль) и N-[4-(метансульфонилокси)бутил]бензамида (51,5 г, 0,19 моль) нагревают до 75-80^oC в течение 2 часов в атмосфере азота.

Реакционную смесь охлаждают, переносят в дихлорметан (400 мл), раствор промывают водой (3 х 100 мл), затем сушат над сульфатом магния. Раствор фильтруют и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением масла, которое кристаллизуют с диизопропиловым эфиром. Получают 51,5 г (83%) целевого соединения в виде белых кристаллов (т. пл. 61- 62^oC).

Вторая стадия
N-[4-(бензил-(2-хлорэтил)амино)бутил] бензамид (IV, R = фенил, Y = -NHC(О)-)
Метансульфонилхлорид (14,8 г, 10 мл, 0,13 моль) по каплям с перемешиванием добавляют в охлажденный раствор (5^oC) N-[4{бензил (2-гидроксиэтил) амино) бутил] бензамида (35 г, 0,11 моль) в дихлорметане (300 мл). Раствору дают нагреться до комнатной температуры и, спустя 1,5 часа, добавляют триэтиламин (13 г, 18 мл, 0,13 моль), и продолжают перемешивание в течение 1,5 часов. Реакционную смесь промывают ледяной водой (150 мл), насыщенным водным раствором соли (2 х 100 мл) и сушат над сульфатом магния. После фильтрования и выпаривания растворителя при пониженном давлении получают 36,6 г (99%) целевого соединения в виде прозрачного бордового масла, которое кристаллизуется при хранении при 4^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,58-1,67 (м, 4H), 2,58 (м, 2H), 2,83 (т, 2H, J=6,8 Hz), 3,40-3,45 (кв. , 2H, J=6,5 Hz), 3,51 (т, 2H, J=6,8 Hz), 3,66 (с, 2H), 6,19 (с, 1H), 7,24-7,48 (м, 8H), 7,73- 7,75 (м, 2H).

Третья стадия
N-[4-бензил-(2-{ 8-хинолилокси)этил)амино)бутил] бензамид (V, Ar = 8-хинолил, R = фенил, Y = -NHC(О)-)
Гидрид натрия (0,63 г, 16 ммоль) добавляют порциями при перемешивании к охлажденному раствору (5^oC) 8-гидроксихинолина (2,3 г, 16 ммоль) в безводном диметилформамиде (80 мл). Раствор перемешивают в течение 30 минут при температуре окружающей среды (25^oC), затем по каплям добавляют раствор N-[4-{бензил(2-хлорэтиламино} бутил] бензамида (5 г, 14 ммоль) в безводном диметилформамиде (80 мл). Реакционную смесь выдерживают при 60^oC в течение 2 часов, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток переносят в дихлорметан (100 мл), затем промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрования и выпаривания растворителя при пониженном давлении получают масло, которое очищают методом флэш хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетат/гептан (2/1), получая 6,1 г (95 %) целевого соединения в виде масла.

¹Н ЯМР (DMSO): 1,50-1-,70 (м, 4H), 2,54-2,61 (м, 2H), 2,93 (т, 2H, J=5 Hz), 3,24-3,30 (м, 2H), 3,73 (с, 2H), 4,25 (т, 2H, J=5 Hz), 7,00-7,60 (м = 10 H), 7,70-7,90 (м, 2H), 8,30 (дд, 1H, J₁=2 Hz, J₂=12 Hz), 8,45 (т, 2H, J=7 Hz), 8,85 (дд, 1H, J₁=2 Hz, J₂=4 Hz).

Четвертая стадия
N-[4-({2-(8-хинолилокси)этил}амино)бутил]бензамид
Раствор хлорэтилхлорформиата (1,9 мл, 2,5 г, 17,5 ммоль) в сухом 1,2-дихлорэтане (10 мл) по каплям добавляют в раствор N-[4-{бензил[2- (8-хинолинокси) этил] амино} бутил] бензамида (4 г, 8,8 ммоль) в сухом 1,2-дихлорэтане (40 мл) в атмосфере азота при температуре 5^oC. После нагревания при температуре 60^oC в течение часа растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток переносят в метанол (40 мл) и в течение часа кипятят с обратным холодильником. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток переносят в смесь дихлорметана (50 мл) и воды (50 мл). Водную фазу отделяют и подщелачивают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем продукт экстрагируют три раза, промывая дихлорметаном (30 мл). После выпаривания растворителя остаток очищают методом флэш хроматографии на силикагеле в смеси дихлорметан/метанол (90/10), к которому добавлены несколько капель триэтиламина. Получают 1,8 г (58%) целевого соединения в виде бесцветного масла. Обработка этанольного раствора этого свободного основания (1,7 г) горячим раствором фумаровой кислоты (0,57 г) дает 1,5 г фумарата соединения N 5 в виде белых кристаллов. Т. пл. = 144-149^oC.

¹H ЯМР (DMSO): 1,60 (м, 4H), 3,00 (т, 2H, J=7,4 Hz), 3,30 (м, 4H), 4,40 (т, 2H, J= 7,4 Hz), 6,50 (с, 2H), 7,30 (дд, 1H, J₁=1,3 Hz, J₂=6,23 Hz), 7,40-7,60 (м, 6H), 7,85 (дд, 2H), 8,35 (дд, 1H), 8,55 (т, 1H), 8,90 (дд, 1H).

¹³C ЯМР (DMSO): 24,53; 26,55; 46,46; 47,64; 66,55; 112,73; 120,66; 121,98; 126,45; 127,09; 128,39; 129,10; 131,29; 134,64; 136,13; 139,82; 149,35; 153,88; 166,15; 167,59. ИК (Nujol), см^-1: 3302 (NH), 1709 (C=O), 1630 (C=O), 1577 (C=C), 1546 (C-N).

Пример 2
N-циклогексил-5-[(2-{ 8-хинолилокси}этил)амино]пентанамид (I, Ar = 8-хинолил, R = циклогексил, Y = -C(O)NH-: соединение N 11, таблица 1)
Первая стадия
N-циклогексил-5-[бензил-(2-гидроксиэтил)амино]пентанамид (III, R = циклогексил, Y = -C(О)NH-; соединение N 11, таблица 1)
Смесь N-бензилэтаноламина (10,14 г, 67 ммоль), карбоната калия (18,53 г, 134 ммоль) и йодида калия (0,5 г, 3 ммоль) в виде суспензии в сухом диметилформамиде (100 мл) нагревают до 60^oC в течение 15 минут. Затем по каплям добавляют раствор N-циклогексил-5-бромпентамида (17,6 г, 67 ммоль) в диметилформамиде (35 мл). Реакционную массу выдерживают при перемешивании при этой температуре в течение 2 часов. Твердые вещества суспензии отфильтровывают, затем в среду добавляют этилацетат (70 мл) и воду (60 мл). Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния. После фильтрования и выпаривания растворителей при пониженном давлении получают продукт в виде масла, которое очищают методом флэш хроматографии на силикагеле при использовании в качестве элюента смеси дихлорметан/метанол/аммиак (90/10/1), получая 12,7 г (57%) целевого соединения в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,00-1,90 (м, 14H), 2,05 (т, 2H, J=6,4 Hz), 2,40-2,65 (м, 4H), 3,50-3,85 (м, 5H), 5,30 (м, 1H), 7,30 (с, 5H).

Вторая стадия
N-циклогексил-5-[бензил-(2-хлорэтил)амино] пентанамид (IV, R = циклогексил, Y = -C(O)NH-)
Раствор метансульфонилхлорида (3,5 г, 2,56 мл, 33 ммоль) в дихлорметане (30 мл) по каплям при перемешивании добавляют к охлажденному раствору (5^oC) N-циклогексил-5-{ бензил- (2- гидроксиэтил) амино)пентанамида (9,15 г, 27,5 ммоль) в дихлорметане (30 мл) в присутствии триэтиламина (3,62 г, 5 мл, 36 ммоль). Реакционную смесь выдерживают при 20^oC в течение одного часа, затем промывают ледяной водой (50 мл) и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и отгонки растворителя при пониженном давлении получают 9,60 г (99%) целевого соединения в виде желтого масла, которое используют на следующей стадии без любой дополнительной очистки.

Третья стадия
N-циклогексил-5-[бензил-(2-{8-хинолилокси}этил)амино]пентанамид (V, Ar = 8-хинолил, R = циклогексил, Y = -C(O)NH-)
Гидрид натрия (0,23 г, 5,7 ммоль) порциями при перемешивании добавляют к охлажденному раствору (5^oC) 8-гидроксихинолина (0,83 г, 5,7 ммоль) в безводном диметилформамиде (10 мл). Раствор перемешивают в течение 15 минут при 20^oC, затем по каплям добавляют раствор N- циклогексил-4-{бензил-(2-хлорэтил)амино} бутанамида (2 г, 5,7 ммоль) в безводном диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь выдерживают при 50^oC в течение 3 часов, затем добавляют этилацетат (10 мл) и воду (10 мл). Органическую фазу отделяют, затем промывают 1 N раствором гидроксида натрия и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и выпаривания целевое соединение очищают методом флэш хроматографии на силикагеле в смеси дихлорметан/метанол (95/5). Получают 1,1 г (41%) целевого соединения в виде бесцветного масла.

Четвертая стадия
N-циклогексил-5-[(2-{8-хинолилокси}этил)амино]пентанамид
Раствор хлорэтилхлорформиата (0,67 г, 0,51 мл, 4,7 ммоль) в сухом 1,2-дихлорэтане (3 мл) по каплям добавляют к раствору N-циклогексил-5-{бензил[2-(8-хинолинокси)этил] амино} пентанамида (1,08 г, 2,35 ммоль) в сухом 1,2-дихлорэтане (10 мл) в атмосфере азота при 5^oC. После нагревания в течение двух часов при 40^oC растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток переносят в метанол (30 мл) и смесь кипятят в течение 30 минут с обратным холодильником. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток переносят в дихлорметан (30 мл) и промывают 2 N раствором гидроксида натрия. Органическую фазу отделяют, затем сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и выпаривания растворителя продукт очищают методом флэш хроматографии на силикагеле в смеси дихлорметан/метанол/аммиак 80/20/2). Соединение получают в виде бесцветного масла (0,24 г, 28%).

Обработка раствора этого свободного основания (0,2 г) в ацетоне раствором фумаровой кислоты в ацетоне дает фумарат соединения N 11 (0,12 г) в виде кристаллов бежевого цвета, т. пл. 113-119^oC.

¹H ЯМР (DMSO): 1,00-1,30 (м, 5H), 1,50-1,75 (м, 10H), 2,10 (т, 2H J=6,4 Hz), 3,00 (т, 2H, J=7,2 Hz), 3,30 (т, 2H, J=5,2 Hz), 3,50 (м, 1H), 4,40 (т, 2H, J-5,2 Hz), 6,50 (с, 2H), 7,30 (д, 1H, J=7,2 Hz), 7,55 (м, 3H) 7,70 (д, 1H, J= 7,8 Hz) 8,35 (дд, 1H, J₁ = 1,3 Hz, J₂=8,2 Hz), 8,85 (дд, 1H, J₁=1,4 Hz, J₂=4 Hz).

¹³C ЯМР (DMSO): 22,89; 24,79; 25,42; 26,32; 32,71; 35,12; 46,37; 47,47; 47,64; 66,44; 111,36; 120,87; 122,16; 127,05; 129,32; 135,11; 136,28; 140,00; 149,36; 153,99; 167,76; 170,90.

ИК (Nujol) см^-1: 3308 (N-H), 1704 (C=О), 1641 (C=O), 1540 (C-N)
Способы, описанные выше, дают соединения данного изобретения в форме свободного основания или в форме кислотно-аддитивной соли. Если соединение изобретения получают в форме кислотно-аддитивной соли, свободное основание можно получить превращением раствора кислотно-аддитивной соли в основание обработкой основанием. И, наоборот, если целевое соединение способа представляет собой свободное основание, аддитивная соль с кислотой, в частности аддитивная соль с фармацевтически приемлемой кислотой, может быть получена растворением свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработкой раствора кислотой в соответствии с традиционными методиками получения аддитивных солей с кислотой из свободных оснований.

Примерами кислотно-аддитивных солей являются соли, полученные из неорганических кислот, таких как серная, соляная, бромисто-водородная или фосфорная кислота, или из органических кислот, таких как винная, фумаровая, малеиновая, лимонная, каприновая, каприловая, бензойная, метансульфоновая, п-толуолсульфоновая, бензолсульфоновая, сукциновая или уксусная кислота.

Что касается соединений данного изобретения, содержащих асимметричный центр, рацемические смеси и отдельные оптически активные изомеры также рассматриваются как часть данного изобретения.

В таблице 1, представленной ниже, показаны основные соединения, полученные в соответствии с описанными выше методиками, которые иллюстрируют данное изобретение без ограничения его объема. Соединения NN 5 и 11 соответствуют продуктам примеров 1 и 2, описанным выше. Другие соединения были получены с использованием этого же способа.

Используя метод, описанный выше, можно получить следующие соединения, которые также являются частью данного изобретения (см. табл. 2).

Фармакологическое изучение соединений данного изобретения
Сродство соединений данного изобретения к 5HT_1A рецептору
Сродство соединений к серотонергическим 5HT_1A рецепторам определяют измерением ингибирования связывания [3H] 8-гидрокси-2- (ди-н-пропиламино)тетралин ([3H] 8-ОН-DРАТ) с церебральной корой головного мозга крысы, в соответствии с методом Peroutka и соавторов [(J. Neurochem., 47, 529 (1986)] .

Образцы церебральной коры головного мозга самцов крысы вида Sprague Dawley гомогенизируют в Tris-HCl 50 мМ, рН 7,4 и центрифугируют при 40000 g в течение 10 минут при 4^oC. Лепешки осадка повторно суспендируют в том же буфере и инкубируют в течение 10 минут при 37^oC, гомогенизированные продукты снова центрифугируют при 40000 g в течение 10 минут при 4^oC.

Тесты конкурентного ингибирования связывания [3H]8-ОН-DPAT проводят три раза с немечеными конкурентами с концентрациями в интервале от 100 пМ до 100 М. Мембраны церебральной коры головного мозга крыс (10 мг влажной массы/мл) инкубируют с [3H]8-OH-DPAT (1 нМ) в течение 30 минут при 25^oC в Tris-HCl 50 мМ, pH 7,4, содержащем 4 мМ CaCl₂, 10 М паргилина и 0,1% аскорбиновой кислоты.

Связанный [3H]8-OH-DPAT отделяют от свободного [3H]8-OH-DPAT посредством немедленного фильтрования при помощи фильтров из стекловолокна Whatman GF/B с использованием устройства регенерации клетки Бранделя (Brandel cell recovery device). Фильтры три раза промывают тем же буфером при температуре 0-4^oС и их радиоактивность исследуют с помощью жидкостного сцинтилляционного спектрометра.

Величину специфического связывания получают вычитанием величины связывания, определенной в присутствии 1 М 8-ОН-DPAT от величины общего связывания. Характеристики связывания анализируют с помощью итерационного анализа нелинейной регрессии с помощью компьютера, используя программу Ligand [Munson and Rodbard, Anal. Biochem., 107, 220 (1980)].

Результаты для типичных соединений данного изобретения приведены ниже.

Соединение N - Ki(нM)
1 - 0,081
2 - 0,12
3 - 0,15
4 - 0,11
5 - 0,055
6 - 0,98
7 - 0,35
9 - 0,75
11 - 0,072
12 - 0,09
13 - 0,048
Пример препаративной формы фармацевтической композиции для перорального введения.

Таблетки
Ингредиенты - Количество, мг
Активный ингредиент (любое соединение настоящего изобретения в виде свободного основания или, предпочтительно, в виде кислотно-аддитивной соли с фармацевтически приемлемой кислотой) - 20
Коллоидная окись кремния, такая, как Аэросил - 1
Микрокристаллическая целлюлоза, например Avicel - 50
Целлюлозная смола - 5
Стеарат магния - 1о

Формула изобретения

1. Гетероарилоксиэтиламины общей формулы I

в которой Аr представляет собой бициклический гетероарил, содержащий один или два атома азота, необязательно замещенный гидрокси, галогеном или низшим алкилом;
Y представляет собой радикал -C(O)NH- или -NHC(O)-;
R представляет собой низший алкильный радикал; С₃-С₆циклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом; или фенил;
или соли указанных соединений.

2. Соединения общей формулы I по п.1, в которых Аr представляет собой хинолильный или хиноксалинильный радикал, и заместитель(и), который(е) может содержать радикал Аr, выбирают из группы, включающей гидроксильную группу, хлор, метильный радикал.

3. Соединения общей формулы I по п.1 или 2, представляющие собой:
-N-[4-({2-(8-хинолилокси)этил}амино)бутил]трет-бутанамид,
-N-[4-({2-(8-хинолилокси)этил}амино)бутил]неопентанамид,
-N-[4-({2-(8-хинолилокси)этил}амино)бутил]циклогексанамид,
-4-метил-N-[4-({2-(8-хинолилокси)этил}амино)бутил]циклогексанамид,
-N-[4-({2-(8-хинолилокси)этил}амино)бутил]бензамид,
-N-[4-({2-(8-(5-хлор)хинолилокси)этил}амино)бутил]неопентанамид,
-N-[4-({2-(8-(2-метил)хинолилокси)этил}амино)бутил]неопентанамид,
-N-[4-({2-(5-хинолилокси)этил}амино)бутил]бензамид,
-N-[4-({2-(5-хиноксалилокси)этил}амино)бутил]бензамид,
-N-[4-({2-(8-(2-гидрокси)хинолилокси)этил}амино)бутил] бензамид,
-N-циклогексил-5-[(2-{8-хинолилокси}этил)амино]пентанамид,
-N-неопентил-5-[(2-{8-хинолилокси}этил)амино] пентанамид,
-N-неопентил-5-[(2-({ 5-хиноксалилокси} этил)амино] пентанамид, или соли указанных соединений с неорганическими или органическими кислотами.

4. Соединения формулы I по п.1 и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами, в качестве лекарственных средств, имеющих сродство к 5НТ_1A рецепторам.

5. Соединения формулы I по п.2 или 3 и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами в качестве лекарственных средств, имеющих сродство к 5HT_1A рецепторам.

6. Соединения общей формулы I по любому из пп.1-3 для получения противорвотных лекарственных средств.

7. Соединения общей формулы I по любому из пп.1-3 для получения лекарственных средств, предназначенных для снижения желудочной секреции.

8. Соединения общей формулы I по любому из пп.1-3 для получения лекарственных средств, предназначенных для ускорения опорожнения желудка.

9. Соединения общей формулы I по любому из пп.1-3 для получения лекарственных средств, предназначенных для модификации прохождения содержимого через кишечник.

10. Соединения общей формулы I по любому из пп.1-3 для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения страха, депрессии, расстройств сна.

11. Соединения общей формулы I по любому из пп.1-3 для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в частности гипертензии.

12. Способ получения соединений формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение, соответствующее формуле II

где Y и R принимают значения, определенные выше,
и Х представляет собой галоген или псевдогалоген, взаимодействует с N-бензилэтаноламином, соответствующим формуле

для получения соединения, соответствующего формуле III

которое превращают в соединение, соответствующее формуле IV

где Z представляет собой галоген или псевдогалоген, которое превращают в соединение, соответствующее формуле V

где Аr принимает указанные выше значения,
и бензильный фрагмент соединения V отщепляют для получения соединения формулы I, и соединение формулы I может быть превращено в кислотные соли взаимодействием с соответствующей кислотой.

13. Фармацевтическая композиция, обладающая сродством к 5HT_1A рецепторам, содержащая в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно из соединений по п.4 или 5.

14. Соединения общей формулы V

в которой Аr представляет собой бициклический гетероарил, содержащий один или два атома азота, необязательно замещенный гидрокси, галогеном или низшим алкилом;
Y представляет собой радикал -C(O)NH- или -NHC(O)-;
R представляет собой низший алкильный радикал; С₃-С₆циклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом; или фенил;
в качестве промежуточных соединений для получения соединений формулы I по п.1.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2

MM4A Досрочное прекращение действия патента из-за неуплаты в установленный срок пошлины заподдержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 27.09.2010

Дата публикации: 10.12.2011

---