Конденсированный пиридазин или его фармакологически приемлемая соль, средство, проявляющее ингибирующую активность в отношении циклической гмф- фосфодиэстеразы
Авторы патента:
Конденсированный пиридазин общей формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где n = 1 или 2, R1 - водород, галоген, нитро, циано, амино или 4-гидроксипиперидин-1-ил; R2 и R3 - галоген или низший алкокси или R2 и R3 вместе образуют метилендиокси; символ 
означает двойную или простую связь, когда 
- двойная связь, тогда Х - атом азота и Y - =C-Z, Z - галоген, группа формулы (а-е); р = 0 или 1; m = 0,1,2; R4 - карбамоил, карбокси, карбоксилатная группа с катионом, алкоксикарбонил или диалкиламино-группа; R5 или R6 - Н, а другой - гидроксил; R7 - пиридил, пиримидил или низший гидроксиалкил; R8 - Н, низший алкил; R9 - пиридил, низший гидроксиалкил, карбоксиалкил, низший алкокси, низший гидроксиалкокси, гидроксиметилпирролидинл, имидазолил, морфолинил, пиридилметил; когда 
обозначает простую связь, тогда Х - =NR10, R10 - Н, карбоксиметил, низший алкоксикарбонилметил, тетрагидропиранилалкил или гидроксиалкил; Y - карбонил, проявляют ингибирующую активность в отношении циклической ГМФ-фосфодиэстеразы. 2 c. и 11 з.п. ф-лы, 2 табл.
(где кольцо C представляет пяти- или шестичленное кольцо, которое может содержать гетероатом: n=0-4, целое число; R1 представляет атом галогена, необязательно замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, -NR2R2 (где каждый из радикалов R2 и R3 независимо представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу или в соответствии с другим вариантом R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, которое может быть замещенным), -O-R9 (где R9 представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу), -S-R10 (где R10 представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу), 
(где R11 представляет атом водорода, низшую алкильную группу или аминогруппу и m = 0, 1, 2),
или необязательно замещенную карбоксильную группу при условии, что когда n= 2-4, то каждый из R1 независимо представляет заместитель, выбранный из тех, что указаны выше;
A представляет атом водорода, атом галогена, -NR4R5 (где каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу или в соответствии с другим вариантом R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, которое может быть замещенным), необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу;
X представляет -NR6- (где R6 представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу) или -N=;
Y представляет -CO- или -CD= [где B представляет атом водорода, атом галогена], -NR7R8 (где каждый из радикалов R7 и R8 независимо представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу или в соответствии с другим вариантом R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, которое может быть замещенным), -O-R12 (где R12 представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу), -S-R13 (где R13 представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу), необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу];
символ
представляет двойную связь или одинарную связь, при условии, что исключены случаи, когда C представляет бензольное кольцо и n=0. Низшая алкильная группа, образующая необязательно замещенный низший алкил, указанный для R1-R13 при определении общей формулы (I), может быть неразветвленной или разветвленной низшей алкильной группой, имеющий от 1 до 6 углеродных атомов, и ее примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 1-метилпропил, трет-бутил, н-пентил, 1-этилпропил, изоамин и н-гексил. Составляющий ее заместитель включает гидроксильную группу; нитрогруппу; аминогруппу; цианогруппу, ацильные группы, такие как ацетильная и бензоильная; низшие алкоксигруппы, такие как метоксигруппа и этоксигруппа; атомы галогена, такие как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода; и необязательно защищенную карбоксильную группу. Один или несколько из указанных заместителей могут быть связаны с одним или несколькими углеродами атомами низшей алкильной группы. Низшая алкоксигруппа, составляющая необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, указанную для R1, может быть произведена от вышеупомянутой низшей алкильной группы, и ее примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу и пропоксигруппу. Составляющий ее заместитель включает гидроксильную группу; нитрогруппу; аминогруппу; цианогруппу; ацильные группы, такие как ацетильная и бензоильная; низшие алкоксигруппы, такие как метоксигруппа и этоксигруппа; атомы галогена, такие как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода; и необязательно замещенную карбоксильную группу. Один или несколько из указанных заместителей могут быть связаны с одним или несколькими углеродными атомами низшей алкоксигруппы. Циклоалкильная группа, составляющая необязательно замещенную циклоалкильную группу, указанную для R1, может быть группой, имеющей от 3 до 8 атомов углерода, а составляющий ее заместитель включает гидроксильную группу; нитрогруппу; аминогруппу; цианогруппу; ацильные группы, такие как ацетильная и бензоильная; низшие алкоксигруппы, такие как метоксигруппа и этоксигруппа; атомы галогена, такие как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода; и необязательно защищенную карбоксильную группу. Один или несколько из указанных заместителей могут быть связаны с одним или несколькими углеродными атомами циклоалкильной группы. Ацильная группа, указанная для R2 - R8, R10, R12 и R13, может быть группой, произведенной от алифатической, ароматической или ацильной группы, произведенной от гетероциклического кольца, и ее примеры включают низшие алканоильные группы, такие как формильная, ацетильная, пропионильная, бутирильная, валерильная, изовалерильная и пивалоильная группы; ароильные группы, такие как бензоильная, толуоильная и нафтоильная группы; и гетероароильные группы, такие как фуроильная, никотиноильная и изоникотиноильная группы. Короче, группа может представлять собой группу, произведенную от любой карбоновой кислоты. Из указанных групп предпочтительными являются формильная, ацетильная и бензоильная группы. Арильная группа, составляющая необязательно замещенный арил, указанный для A и B, может быть группой, произведенной от ароматического кольца, и ее примеры включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и антраценил. Составляющий ее заместитель включает гидроксильную группу; аминогруппу; цианогруппу; ацильные группы, такие как ацетильная и бензоильная; низшие алкоксигруппы, такие как метоксигруппа и этоксигруппа; атомы галогена, такие как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода; и необязательно защищенную карбоксильную группу. Гетероарильная группа, составляющая необязательно замещенную гетероарилалкильную группу, указанную для A и B, может быть моно- или полициклической группой, имеющей один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода. Ее примеры включают пиридил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиразил, пиримидинил, пиридазил, тиенил, пиранил, изотиазолил, изоксазолил, фуразанил, бензотиенил, фурил, индолил, индолизинил, изоиндолил, бензотиазолил, бензимидазолил и хиназолил. Составляющий ее заместитель включает гидроксильную группу; нитрогруппу; аминогруппу; цианогруппу, ацильные группы, такие как ацетильная и бензоильная; низшие алкоксигруппы, такие как метоксигруппа и этоксигруппа; атомы галогена, такие как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода; и необязательно защищенную карбоксильную группу. Как указано выше, R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, которое может быть замещенным, и примеры кольца включают пиперидинил, пирролидинил и пиперазинил. Заместитель для кольца включает гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, аминоалкильную группу, нитрогруппу, нитроалкильную группу, низшую алкоксигруппу, низшую алкоксиалкильную группу, гидроксиалкильную группу, необязательно защищенную карбоксильную группу и необязательно защищенную карбоксиалкильную группу, из которых предпочтительными являются гидроксильная, гидроксиметильная, гидроксиэтильная, карбоксиметильная и карбоксиэтильная группы. Арильная группа, составляющая необязательно замещенную арилалкильную группу, указанную для R2 - R10, R12, R13 и Y, может быть группой, произведенной от ароматического кольца, и ее примеры включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и антраценил. Группа, соответствующая составляющему ее фрагменту "алкил", может быть производной от указанной выше алкильной группы. Составляющий ее заместитель включает гидроксильную группу; нитрогруппу; аминогруппу; цианогруппу; ацильные группы, такие как ацетильная и бензоильная; низшие алкоксигруппы, такие как метоксигруппа и этоксигруппа; атомы галогена, такие как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода; и необязательно защищенную карбоксильную группу. Гетероарильная группа, составляющая необязательно замещенный гетероарилалкил, указанный для R2 - R10, R12 и R13 и Y, может быть моно- или полициклической группой, имеющей один или несколько гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и ее примеры включают пиридинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиразил, пиримидил, пиридазил, тиенил, пиранил, изотиазолил, изоксазолил, фуразанил, бензотиенил, фурил, индолил, индолизинил, изоиндолил, бензотиазолил, бензимидазолил и хиназолил. Группа, соответствующая составляющему ее фрагменту "алкил", может быть производной от указанной выше низшей алкильной группы. Составляющий ее заместитель включает гидроксильную группу: нитрогруппу; аминогруппу; цианогруппу; ацильные группы, такие как ацетильная и бензоильная; низшие алкоксигруппы, такие как метоксигруппа и этоксигруппа; атомы галогена, такие как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода; и необязательно защищенную карбоксильную группу. Атом галогена, указанный для R1, R12, R13 и R14, включает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода. Фармакологически приемлемая соль по настоящему изобретению включает соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, гидробромид и фосфат; соли органических кислот, такие как формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, фумарат, тартрат, метансульфат, бензолсульфонат и толуолсульфонат. Нет нужды и говорить, что гидраты, хотя их образуют некоторые из соединений по настоящему изобретению, входят в объем настоящего изобретения. Из соединений по настоящему изобретению предпочтительными являются конденсированные пиридазины, представленные следующей ниже общей формулой (II), и их фармакологически приемлемые соли:
где R1 представляет атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, -NR2R3 (где каждый из радикалов R2 и R3 независимо представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу или в соответствии с другим вариантом R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, которое может быть замещенным), -O-R9 (где R9 представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу), -S-R10 (где R10 представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу),
(где R11 представляет атом водорода, низшую алкильную группу или аминогруппу и m = 0, 1, 2) или необязательно замещенную карбоксильную группу, при условии, что когда n = 2-4, то каждый из R1 независимо представляет заместитель, выбранный из тех, что указаны выше;
A представляет атом водорода, атом галогена, - NR4R5 (где каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу или в соответствии с другим вариантом R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, которое может быть замещенным), необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу;
X представляет -NR6- (где R6 представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу) или -N=;
Y представляет -CO- или -CB= [где B представляет атом водорода, атом галогена], -NR7R8 (где каждый из радикалов R7 и R8 независимо представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу или в соответствии с другим вариантом R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, которое может быть замещенным), -O-R12 (где R12 представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу), -S-R13 (где R13 представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу), необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу];
cимвол
представляет двойную связь или одинарную связь, при условии, что исключены случаи, когда C представляет бензольное кольцо и n = 0. Из описанных выше предпочтительных соединений желательными являются конденсированные пиридазины, представленные следующей ниже общей формулой (III), и их фармакологически приемлемые соли:
[где R1a представляет атом галогена, необязательно замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, нитрогруппу, цианогруппу или -NR2R3 (где каждый из радикалов R2 и R3 независимо представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу или в соответствии с другим вариантом R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, которое может быть замещенным);
R1 представляет атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, -NR2R3 (где каждый из радикалов R2 и R3 независимо представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу или в соответствии с другим вариантом R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, которое может быть замещенным), -O-R9 (где R9 представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу), -S-R10 (где R10 представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу),
(где R11 представляет атом водорода, низшую алкильную группу или аминогруппу и m = 0, 1, 2),
или необязательно защищенную карбоксильную группу, при условии, что когда n = 2-4, то каждый из R1 независимо представляет заместитель, выбранный из тех, что указаны выше;
A представляет атом водорода, атом галогена, -NR4R5 (где каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу или в соответствии с другим вариантом R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, которое может быть замещенным), необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу;
B представляет атом водорода, атом галогена, -NR7R8 (где каждый из радикалов R7 и R8 независимо представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу или в соответствии с другим вариантом R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, которое может быть замещенным), -O-R12 (где R12 представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу), -S-R13 (где R13 представляет водород, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу), необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу]. Далее, более желательными являются конденсированные пиридазины, представленные следующей ниже общей формулой (V), и их фармакологически приемлемые соли:
(где R1a представляет атом галогена, необязательно замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, нитрогруппу, цианогруппу или -NR2R3 (где каждый из радикалов R2 и R3 независимо представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу или в соответствии с другим вариантом R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, которое может быть замещенным);
B представляет атом водорода, атом галогена, -NR7R8 (где каждый из радикалов R7 и R8 независимо представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу или в соответствии с другим вариантом R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, которое может быть замещенным), -O-R12 (где R12 представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу), -S-R13 (где R13 представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу), необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу; и
каждый из R12, R13 и R14 независимо представляет атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную низшую алкильную группу или необязательно замещенную низшую алкоксигруппу или в соответствии с другим вариантом два из радикалов R12, R13 и R14, присоединенные к углеродным атомам, расположены по соседству друг с другом, могут быть объединены для образования метилендиокси или этилендиокси). Кроме того, наиболее желательными являются соединения, представленные следующей общей формулой (V'):
где R1a представляет атом галогена, нитрогруппу или цианогруппу, предпочтительно цианогруппу;
B желательно представляет -NR7R8 (где каждый из радикалов R7 и R8 независимо представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу или в соответствии с другим вариантом R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, которое может быть замещенным), более желательно -NR7R8 (где R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, предпочтительно замещенное гидроксильной, карбоксильной, гидроксиалкильной, карбоксиалкильной или подобной группой, предпочтительно в положении 4. Наиболее желательным заместителем является гидроксильная или гидроксиалкильная группа. Соединения по настоящему изобретению могут быть легко получены известными способами или комбинациями известных способов. Ниже описаны некоторые основные способы получения соединений по настоящему изобретению, но, конечно же, соединения по настоящему изобретению не ограничиваются теми, которые получены этими способами. Способ 1 получения. Соединения, представленные общей формулой (I), где каждый из символов A и B представляет атом галогена, могут быть получены следующим способом:
(где каждый из символов A' и B' независимо представляет атом галогена и каждый из R1 и n такой, как указан выше). В частности, вышеуказанное соединение может быть получено путем галогенирования соответствующего производного 1,4-фтализиндиона. Это галогенирование может быть осуществлено обычным образом. Примеры хлорирующего агента, пригодного для этого случая, включают пентахлорид фосфора, оксихлорид фосфора и их смесь. Галогенирование может быть проведено без растворителя, но может быть использован любой растворитель, инертный к галогенированию. В некоторых случаях более хорошие результаты дает использование третичного амина, такого как диизопропилэтиламин или N,N-диметилформамид. Температура реакции предпочтительно находится в пределах от примерно комнатной температуры до примерно 150oC. Способ 2 получения. Соединение, представленное общей формулой (I), где кольцо С представляет бензольное кольцо; каждый из A и B независимо представляет атом галогена; R1 представляет цианогруппу и n = 1, может быть получено также следующим способом:
(где каждый из A' и B' такой, как указан выше). (Первая стадия). На этой стадии аминогруппу 4-аминофталимида превращают в цианогруппу. Это превращение предпочтительно осуществляют, используя реакцию Сандмейера, хотя оно может быть осуществлено любым традиционным способом. Согласно реакции Сандмейера превращение осуществляют путем превращения 4-аминофталимида в соль диазония обычным образом и затем взаимодействия соли диазония с нуклеофильным реагентом, таким как соль меди, для замены диазониевой группы цианогруппой. Хотя в этой реакции может быть использован имеющийся в продаже цианид меди, но лучшие результаты могут быть получены при использовании цианида меди, полученного из цианида калия и хлорида меди (1) непосредственно перед использованием. (Вторая стадия). На этой стадии производное фталимида, полученное на первой стадии, превращают в соответствующий 1,4-фталазиндион. Это превращение может быть осуществлено способом, описанным в Castle: "Heterocyclic compounds", Vol. 27. (Третья стадия). На этой стадии 1,4-фталазиндион, полученный на второй стадии, получают в соответствии со способом 1 получения. Способ 3 получения. Соединение, представленное общей формулой (I), где кольцо C представляет бензольное кольцо; каждый из A и B независимо представляет атом галогена; R1 представляет цианогруппу и n = 1, может быть получено также следующим способом:
(где каждый из A' и B' такой, как указан выше). (Первая стадия). На этой стадии получают 4-карбамоилфталимид взаимодействием тримеллитоилхлорида с аммиаком и дегидратацией полученного продукта. В частности, эту реакцию проводят путем осуществления взаимодействия тримеллитоилхолорида с водным раствором аммиака либо без всякого растворителя, либо в растворителе при температуре в пределах от примерно -15oC до комнатной температуры. Используемым в этом случае растворителем предпочтительно является ацетон, дихлорметан, хлороформ или этилацетат, но может быть использован любой органический растворитель, интерный по отношению к реакции. Полученную реакционную смесь обрабатывают кислотой для получения смеси, содержащей 2,4-дикарбамоилбензойную кислоту и 2,5-дикарбамоилбензойную кислоту и 2,5-дикарбамоилбензойную кислоту. Эту смесь дополнительно обрабатывают в отсутствии или в присутствии растворителя в течение 0,5-24,0 часов и в результате получают целевое соединение. Эту обработку проводят при температуре около 200oC. Используемым при этой обработке растворителем предпочтительно является N-метил-2-пирролидинон, хотя может быть использован любой растворитель, инертный по отношению к реакции. (Вторая стадия). На этой стадии производное фталимида, полученное на первой стадии, превращают обычным образом в фтализиндион. Это превращение может быть осуществлено традиционным способом, таким как реакция с гидратом гидразина или т.п. Температура реакции предпочтительно находится в пределах от 0oC до комнатной температуры. (Третья стадия). На этой стадии 6-карбамоил-2,3-дигидро-1,4-фтализиндион, полученный на второй стадии, превращают в 6-циано-1,4-дихлорфталазин через гидратацию и хлорирование. Подходящий для этого случая реагент включает оксихлорид фосфора, тионилхлорид, пентахлорид фосфора и смесь двух или более из них. Температура реакции может находиться в пределах от комнатной температуры до температуры кипения реагента, и время реакции составляет примерно 0,5 - 36,0 часов. В некоторых случаях лучшие результаты могут быть получены при добавлении N, N-диметилформамида или третичного амина, такого как диизопропилэтиламин. Способ 4 получения. Соединение, представленное формулой (I), где A представляет -NR2R3 (где каждый из радикалов R2и R3 независимо представляет атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу или в соответствии с другим вариантом R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, которое может быть замещенным) и B представляет атом галогена, может быть получено следующим способом:
(где A' представляет атом галогена; R1, R2 , R3, X и Y такие, как указаны выше). В частности, указанное выше соединение получают путем осуществления традиционной реакции замещения. Используемым в реакции растворителем может служить любой органический растворитель, инертный по отношению к реакции, и предпочтительные примеры растворителя включают спирты, такие как изопропиловый спирт; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; диметилформамид; диметилацетамид и N-метил-2-пирролидинон. Температуры реакции предпочтительно может находиться в пределах от примерно комнатной температуры до температуры кипения растворителя при нагревании с обратным холодильником. Лучшие результаты могут быть получены при добавлении соли, такой как карбонат калия, карбонат натрия или карбонат бария, или термичного амина, такого как диизопропилэтиламин или ДБМ (дибутилмочевина). В частности, наилучшие результаты может дать добавление третичного амина, такого как диизопропилэтиламин или ДБМ. После окончания реакции реакционную смесь подвергают обычным образом последующей обработке и освобождают от нежелательных изомеров путем перекристаллизации или обработки с использованием колонки, в результате чего получают целевое соединение. Способ 5 получения. Соединение, представленное общей формулой (I), может быть получено также следующим способом:
(где R1, A, B, A', B', X и n такие, как указаны выше). В соответствии с этим способом целевое соединение получают из производного галогенфталазина, полученного способом 4 или т.п., путем традиционного замещения. Используемым в этом случае растворителем предпочтительно является N-метил-2-пирролидинон, но может быть использован любой растворитель, инертный по отношению к реакции. Реагент B-H используют в избытке по исходному производному галогенфталазина. В некоторых случаях лучшие результаты могут быть получены при добавлении органического основания, такого как диизопропилэтиламин, соли, такой как карбонат калия, карбонат натрия или гидрокарбонат натрия, или кислоты, такой как пара-толуолсульфоновая кислота. И еще более хорошие результаты могут быть получены при использовании гидрохлорида соединения B-H без упомянутой выше добавки. Температура реакции может находиться в пределах от примерно комнатной температуры до температуры кипения растворителя, предпочтительно 100oC или выше. Способ 6 получения. Соединение, представленное общей формулой (I), где Y представляет -CO-, может быть получено следующим образом:
(где R1, A, B', X и n такие, как указаны выше). Согласно этому способу целевое соединение получают осуществлением обычным образом гидролиза соответствующего производного галогенфталазина. В частности, соединение может быть получено путем нагревания соответствующего производного галогенфталазина в кислом или щелочном растворе. В некоторых случаях лучший результат может быть получен при перемешивании производного галогенфталазина с нагреванием при 100-200oC в органическом растворителе, таком как N-метил-2-пирролидинон, в присутствии уксусной кислоты в течение примерно 0,5 - 12,0 часов. Для иллюстрации эффектов настоящего изобретения далее описаны фармакологические экспериментальные примеры. Экспериментальный пример 1. Ингибирующая активность против цГМФ-ФДЭ, приготовленной из легкого свиньи. 1. Экспериментальный метод. Ферментативную активность цГМФ-ФДЭ, приготовленной из легкого свиньи, определяли по методу Томпсона и др. Это определение проводили в присутствии 1 мМ EGTA [(этилендиокси)-диэтилендинитрилотетрауксусная кислота] при использовании 1 мМ цГМФ в качестве субстрата. Каждое соединение по настоящему изобретению растворяли в ДМСО (диметилсульфоксид) и затем добавляли к реактивной системе для определения ингибирующей активности соединения. Окончательную концентрацию ДМСО в реакционном растворе регулировали до 5% или ниже. Фермент цГМФ-ФДЭ приготавливали следующим образом. Легкое свиньи измельчали и затем добавляли пятикратное (по объему) количество буфера A (содержащего трис/HCl (20 мМ), Mg ацетат (2 мМ), 2-меркаптоэтанол (10 мМ), EGTA (0,1 мМ) и ФМСФ (фенилметансульфонилфторид ) (0,2 мМ) и отрегулированного до pH 7,4). Полученную смесь гомогенизировали и центрифугировали при 1000 g в течение 5 минут. К полученному супернатанту добавляли сульфат аммония и полученную смесь центрифугировали при 20000 g в течение 45 минут, чтобы собрать фракцию, выпавшую в осадок в промежутке между 30 и 40% насыщения сульфатом аммония. Эту фракцию подвергали диализу на буфере A и пропускали через колонку DEAE-Toyopearl 650S (производство Ф. "Tosoh", Токио, Япония). Колонку промывали буфером A и осуществляли градиентное элюирование смесью 0,05 - 0,2 см NaCl/буфер A, чтобы собрать фракцию цГМФ-ФДЭ. Эту фракцию цГМФ-ФДЭ пропускали через Blue-Sepharose CL-6B (производство Ф. "Pharmacia" Уппсала, Швеция). Колонку промывали буфером A, содержащим цАМФ (циклический аденозинмонофосфат) (10 мМ) и NaCl (0,5 М), и элюировали буфером A, содержавшим цГМф (10 мм) и NaCl (0,5 М). Полученную фракцию диализировали, концентрировали и хранили. 2. Результаты эксперимента. Значения цГМФ-ФДЭ ингибирующей активности соединений по настоящему изобретению, определенные описанным выше методом, даны в табл. 1. Экспериментальный пример 2. Активность в снижении давления в легочной артерии у торакотомированной под наркозом собаки при внутривенном введении. 1. Экспериментальный метод. Мужские и женские особи гибридных собак, имеющие массу около 10 кг, оперировали под наркозом энфлураном с N2O/O2 в качестве носителя. Каждой собаке делали торакотомию в левой четверти межреберного промежутка и вводили в легочную артерию датчик давления (МРС-500, изготовитель Ф. "Миллер") для определения давления в легочной артерии (PAP). Этот эксперимент проводили при среднем PAP (mPAP), повышенном на примерно 10 мм рт.ст. путем снижения давления подводимого кислорода на примерно 40% от нормального. Каждое соединение по настоящему изобретению растворяли в Полиэтиленгликоле 400 (продукт Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) при концентрации 1 мг/мл и при необходимости дополнительно разбавляли Полиэтиленгликолем 400. Полученный раствор вводили собаке внутривенно через полиэтиленовый катетер, находившийся в бедренной вене. 2. Результаты эксперимента. Значения активности соединений по настоящему изобретению в снижении PAP, определенные описанным выше методом, даны в таблице 1 в виде относительных значений к активности 1-[хлор-4-(3,4-метилендиоксибензил)аминохиназолин-2-ил]пиперидин-4-карбоксилата натрия. Экспериментальный пример 3. Ингибирующая активность против агрегации тромбоцитов in vitro. 1. Экспериментальный метод,
Брали пробы крови (100 мл) из вен предплечья обычных мужчин-добровольцев (возраст: 30 - 40 лет, масса: 60 - 75 кг), которые по крайней мере неделю до этого не принимали никаких лекарств. Для предотвращения свертывания крови в кровь добавляли 3,8%-ный раствор цитрата натрия (Цитрал, продукт Jamanouchi Pharmaceutical Co. , Ltd. ) в количестве одной десятой объема крови. Полученную в результате кровь центрифугировали при комнатной температуре (22 - 25oC) при 700 об./мин в течение 10 минут, чтобы извлечь супернатант в виде богатой тромбоцитами плазмы (PRP). К PRP добавляли раствор против свертывания крови (продукт Terumo Corporation) при конечной концентрации 15% (объем/объем). Полученную смесь центрифугировали при 3000 об./мин в течение 10 минут, получив в результате осадок тромбоцитов. Этот осадок суспендировали в физиологическом солевом растворе, содержащем 0,1% EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота), и полученную суспензию опять центрифугировали, получив в результате другой осадок тромбоцитов. Этот осадок суспендировали в свободном от Ca2+ растворе Тирода при конечной концентрации около 40
107/мл. Агрегацию тромбоцитов определяли по турбидиметрическому методу Борна и др. посредством агрегометра (PAM-8C, изготовитель Ф. "Mebanix"). Каждое соединение по настоящему изобретению растворяли в ДМСО при концентрации 50 мМ с последующим серийным разбавлением свободным от Ca2+ раствором Тирода. Свободный от Ca2+ раствор Тирода использовали также как контрольный. Смесь, содержащую 25 мл каждого из разбавленных растворов соединения по настоящему изобретению, приготовленных так, как описано выше, и 200 мл промытых тромбоцитов, полученных так, как описано выше, инкубировали с последующим добавлением 25 мл коагулянта тромбоцитов. В полученной смеси наблюдали агрегацию. В качестве коагулянта тромбоцитов использовали 3 мг/мл коллаген (продукт Ф. "Hormon-Chemie"), 0,3 мМ U46619 (продукт Ф. "Cayman Chemical") или 0,04 ЕД/мл тромбоцин (продукт Ф. "Sigma"). Значения ингибирующей активности соединений по настоящему изобретению были представлены через отношения ингибирования, основанные на интенсивности агрегации контрольного раствора (область номограммы мутности агрегометра). 2. Результаты эксперимента. Значения ингибирующей активности соединений по настоящему изобретению против агрегации тромбоцитов, определенные описанным выше методом, представлены в табл. 2 в выражении через концентрации (мМ) для 50%-ного ингибирования агрегации. Из результатов описанных выше фармакологических экспериментов понятно, что соединения по настоящему изобретению проявляют ингибирующую активность против цГМФ-ФДЭ, ингибирующую активность против агрегации тромбоцитов и активность в снижении давления в легочной артерии. Поэтому соединения по настоящему изобретению полезны в качестве профилактических и терапевтических средств против заболеваний, для которых эффективно ингибирование цГМФ-ФДЭ, ингибирование агрегации тромбоцитов или снижение давления в легочной артерии. Конкретные примеры таких заболеваний включают ишемические болезни сердца, такие как стенокардия, инфаркт миокарда и хроническая и острая сердечная недостаточность; легочную гипертензию, сопровождающуюся и не сопровождающуюся легочным сердцем; тромбоз, вызванный травмой сосудистой стенки, атеросклерозом, васкулитом и т.п.; гипертензию, вызванную атеросклерозом и др.; расстройства мозгового кровообращения, такие как недостаточность периферического кровообращения и инфаркт головного мозга; нарушение функции головного мозга и аллергические заболевания, такие как бронхиальная астма, атопический дерматит и аллергический ринит. Соединения по настоящему изобретению обладают более высокой растворимостью в воде, чем известные соединения с аналогичными активностями и структурой. Поэтому при пероральном введении они превосходно всасываются живым организмом, что является преимуществом соединений по настоящему изобретению. Кроме того, соединения по настоящему изобретению менее токсичны и в высокой степени безвредны и поэтому очень полезны в качестве лекарственных средств. Соединение по настоящему изобретению может быть введено перорально или парентерально в качестве лечебного или профилактического лекарственного средства для указанных выше заболеваний. Его дозу особенно не ограничивают, но изменяют в зависимости от симптома, возраста, пола и чувствительности больного к лекарству, от способа, времени и интервала введения, от свойств и типа препарата, от типа активного компонента и т.д., и суточная доза для взрослого человека предпочтительно составляет примерно 0,1 - 1000,0 мг и может быть введена за один раз или частями. Соединения по настоящему изобретению могут быть превращены в лекарственные средства обычными способами с использованием традиционных носителей. В частности, твердое лекарственное средство для перорального введения в соответствии с настоящим изобретением получают путем добавления к активному компоненту наполнителя и, если нужно, связывающего, разрыхляющего, смазывающего, красящего, корригирующего и/или противоокислительного веществ и придания полученной смеси формы таблетки, таблетки с покрытием, гранулы, порошка или капсулы. Примеры наполнителя включают лактозу, кукурузный крахмал, сахарозу, глюкозу, сорбит, кристаллическую целлюлозу и диоксид кремния. Примеры связывающего вещества включают поливиниловый спирт, поливинилэфир, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, аравийскую камедь, трагакант, желатин, шеллак, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, цитрат кальция, декстрин и пектин, а примеры смазывающего вещества включают стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, диоксид кремния и отвержденные растительные масла. Примеры красящего вещества включают те красящие вещества, которые разрешены для использования в качестве фармацевтических добавок. Примеры корригирующего вещества включают порошок какао, ментол, ароматический порошок, ментоловое масло, борнеол и измельченную в порошок кору коричного дерева, а примеры противоокислительного вещества включают те из них, которые разрешены как фармацевтические добавки, такие как аскорбиновая кислота и 
-токоферол. Разумеется, таблетки и гранулы при необходимости могут быть покрыты сахаром, желатином или т.п. С другой стороны, инъекционный раствор по настоящему изобретению может быть изготовлен традиционным способом путем добавления к активному компоненту модификатора pH, буфера, суспендирующего вещества, солюбилизирующего вещества, стабилизатора, тонизирующего вещества, антиоксиданта и/или консерванта и приготовления смеси в форме инъекционного раствора для внутривенного, подкожного или внутримышечного введения. При необходимости инъекционный раствор может быть лиофилизирован. Примеры суспендирующего вещества включают метилцеллюлозу, Полисорбат 80, гидроксиэтилцеллюлозу, аравийскую камедь, порошкообразный трагакант, натрий-карбоксиметилцеллюлозу и полиоксиэтиленсорбитанмонолауринат. Далее, примеры солюбилизирующего вещества включают отвержденное полиоксиэтиленом касторовое масло, Полисорбат 80, никотинамид и полиоксиэтиленсорбитанмонолауринат. Кроме того, примеры стабилизатора включают сульфит натрия, метасульфит натрия и простой эфир, а примеры консерванта включают метил пара-гидроксибензоат, этил пара-гидроксибензоат, сорбиновую кислоту, крезол и хлоркрезол. Ниже дано описание примеров, облегчающих понимание настоящего изобретения, но не стоит и говорить, что они не ограничивают настоящее изобретение. Этим примерам предшествуют примеры получения исходных соединений. Для удобства некоторые соединения по настоящему изобретению описаны как примеры получения, которые не ограничивают настоящее изобретение. Пример 1 получения. 4-Цианфталимид
4-Аминофталимид (40,0 г) суспендировали в 300 мл воды, после чего добавляли концентрированную хлороводородную кислоту. Полученную суспензию перемешивали при охлаждении льдом. В эту суспензию при средней температуре 5oC или ниже добавляли по каплям раствор 20,6 г нитрита натрия в 69 мл воды. Полученную смесь охлаждали до -20oC, после чего добавляли 300 мл толуола. Полученную смесь доводили до pH 7 с помощью гидрокарбоната натрия при интенсивном перемешивании для получения соли диазония. Отдельно к суспензии 63,4 г хлорида меди (I) в 250 мл воды добавляли по каплям раствор 105,7 г цианида калия в 206 мол воды, интенсивно перемешивая суспензию при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали при охлаждении льдом еще один час, после чего добавляли 500 мл этилацетата. В полученную смесь добавляли несколькими порциями полученную ранее соль диазония и перемешивали смесь при охлаждении льдом в течение часа. Полученную смесь фильтровали через Целит для удаления нерастворимых материалов и Целит промывали смесью этилацетат/тетрагидрофуран. Объединенные фильтраты отстаивали, чтобы вызвать разделение на фазы жидкость-жидкость. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, разбавляли хлороводородной кислотой и насыщенным водным раствором поваренной соли, осушали над безводным сульфатом магния и освобождали от растворителя путем вакуумной перегонки. Получили целевое соединение (41 г) в виде красновато-коричневого твердого вещества. Т.пл.: 237 - 238oC. МС: 173 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
: 8.00 (1H, дд, J = 7.5, 1.0 Гц), 8.29 (1H, дд, J = 7.5, 1.5 Гц), 8.36 (1H, дд, J = 1.5, 1.0 Гц), 11.73 (1H, с). Пример 2 получения. 6-Циано-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион
4-Цианфталимид (80 г) суспендировали в 1000 мл этанола, после чего добавляли 25 мл моногидрата гидразина. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 5 часов. Полученную смесь концентрировали в вакууме до примерно половины ее первоначального объема, после чего добавляли 1000 мл воды. Полученную смесь подкисляли разбавленной хлороводородной кислотой до выпадения в осадок кристаллов, которые извлекали фильтрованием, получив в результате 71 г целевого соединения в виде коричневого порошка. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
: 8.19 (1H, ш.с.), 8.27 (1H, дд, J = 8.00, 1.0 Гц), 8.48 (1H, ш.с.), 11.39 (2H, ш.с.). Пример 3 получения. 6-Циано-1,4-дихлорфталазин
6-Циано-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион (69 г) суспендировали в 400 мл оксихлорида фосфора с последующим добавлением 75 мл диизопропилэтиламина. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 40 минут. Избыточный оксихлорид фосфора отгоняли в вакууме и остаток растворяли в метиленхлориде. Полученный раствор вливали в воду со льдом. Полученную смесь фильтровали через Целит для удаления нерастворимых материалов и Целит промывали метиленхлоридом. Объединенные фильтраты экстрагировали метиленхлоридом и органическую фазу промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, разбавляли хлороводородной кислотой и насыщенным водным раствором поваренной соли, осушали над безводным сульфатом магния и фильтровали через силикагель. Фильтрат перегоняли в вакууме для удаления растворителя. Получили целевое соединение (66 г) в виде бледно-желтовато-оранжевого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
: 8.24 (1H, дд, J = 8.5, 1.5 Гц), 8.47 (1H, дд, J = 8.5, 1.0 Гц), 8.68 (1H, дд, J = 1.5, 1.0 Гц). Пример 4 получения. 4-Карбамоилфталимид
Раствор 21,1 г (0,10 моль) триметиллитоилхлорида в 25 мл ацетона добавляли по каплям к 200 мл 29%-ного водного раствора аммиака, причем водный раствор аммиака перемешивали при охлаждении льдом. Полученную в результате смесь перемешивали в течение часа, деаэрировали в вакууме и подкисляли концентрированной хлороводородной кислотой при охлаждении льдом. Выпавшие при этом кристаллы извлекали путем фильтрования, промывали водой и сушили горячим воздухом, получив в результате 18,5 г смеси 2,4-дикарбамоилбензойной кислоты и 2,5-дикарбамоилбензойной кислоты в виде белого кристалла (выход: 89%). Эту смесь (16,0 г, 0,077 моль) суспендировали в 80 мл N-метил-2-пирролидинона. Полученную суспензию перемешивали при нагревании при 150oC в течение 3 часов и охлаждали, дав постоять, после чего добавляли 200 мл воды. Выпавшие при этом кристаллы извлекали фильтрованием, промывали водой и сушили горячим воздухом. Получили целевое соединение (13,3 г) в виде светло-коричневого кристалла (выход: 91%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
: 7.70 (1H, ш.с), 7.90 (1H, дд, J = 7.2, 1.2 Гц), 8.28 - 8.31 (2H, м), 8.32 (1H, ш.с), 11.48 (1H, ш.с.). Пример 5 получения. 6-Карбамоил-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион
4-Карбамоилфталимид (2,00 г, 0,011 моль) суспендировали в 12 мл N-метил-2-пирролидинона с последующим добавлением по каплям 0,8 мл гидрата гидразина. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего добавляли 5,5 мл 3 н. хлороводородной кислоты и 50 мл воды. Выпавшие при этом кристаллы извлекали фильтрованием, промывали водой и сушили горячим воздухом. Получили целевое соединение (2,0г) в виде светло-коричневого кристалла (выход: 94%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
: 7.68 (1H, ш.с), 8.12 (1H, ш.д, J = 8.4 Гц), 8.32 (1H, дд, J = 8.4, 1.6 Гц), 8.39 (1H, ш.с), 8.59 (1H, ш.с), 11.69 (2H, ш.с). Пример 6 получения. 6-Циано-1,4-дихлорфталазин
6-Карбамоил-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион (1,00 г, 0,0049 моль) суспендировали в смеси, содержавшей 20 мл оксихлорида фосфора и 20 мл тионилхлорида. Полученную суспензию нагревали с обратным холодильником в течение всего дня и ночи и перегоняли в вакууме для удаления растворителя. Полученный остаток растворяли в метиленхлориде и затем промывали водой. Органическую фазу осушали над безводным сульфатом магния и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, получив в результате 0,76 г целевого соединения в виде светло-коричневого кристалла (выход: 70%). Пример 7 получения. 1,4,6-Трихлорфталазин
Целевое соединение получали из 6-циано-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона так же, как описано в примере 3 получения. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
: 8.01 (1H, дд, J = 9.0, 2.0 Гц), 8.29 (1H, д, J = 9.0 Гц), 8.31 (1H, д, J = 2.0 Гц). Пример 8 получения. 1,4-Дихлор-6-нитрофталазин
Целевое соединение получали из 2,3-дигидро-6-нитро-1,4-фталазиндиона так же, как описано в примере 3 получения. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
: 8.02 (1H, дд, J = 9.0, 0.5 Гц), 8.83 (1H, дд, J = 9.0, 2.0 Гц), 9.20 (1H, дд, J = 2.0, 0.5 Гц). Пример 9 получения. 5-Хлор-3-(пирид-3-ил)метиленфлалид
Смесь, содержавшую 5,0 г 4-хлорфталевого ангидрида, 5,5 г гидрохлорида 3-пиридилуксусной кислоты и 0,5 г безводного ацетата натрия перемешивали без растворителя при 200oC в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляли этанол (100 мл) и полученную смесь охлаждали льдом, в результате чего выпали кристаллы, которые извлекали фильтрованием, получив в результате 2,68 г целевого соединения в виде желтовато-оранжевого кристалла. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
: 7.24 (1H, с), 7.79 (1H, дд, J = 8.0, 2.0 Гц), 7.89 (1H, дд, J = 8.0, 5.5 Гц), 8.03 (1H, дд, J = 0.8, 0.5 Гц), 8.35 (1H, дд, J = 2.0, 1.5 Гц), 8.56 (1H, ддд, J = 8.0, 2.0, 0.54 Гц), 8.74 (1H, дд, J = 5.5, 1.5 Гц), 9.00 (1H, д, J = 2.0 Гц). Пример 10 получения, 6-Хлор-4-(3-пиридилметил)-1(2H)- фталазинон
5-Хлор-3-(пирид-3-ил)метиленфталид (2,68 г) растворяли в 100 мл этанола, после чего добавляли 2,0 мл моногидрата гидразина. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов с последующим добавлением 200 мл воды. Полученную смесь нейтрализовали разбавленной хлороводородной кислотой, в результате чего выпали кристаллы, которые извлекали фильтрованием, получив в результате 1,87 г целевого соединения в виде желтого порошка. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
: 4.37 (2H, с), 7.33 (1H, ддд, J=8.5, 4.5, 1.0 Гц), 7.67-7.70 (1H, м), 7.89 (1H, дд, J=8.0, 2.0 Гц), 8.11 (1H, д, J=2.0 Гц), 8.26 (1H, д, J=8.5 Гц), 8.44 (1H, дд, J=4.5, 1.5 Гц), 8.58-8.59 (1H, м), 12.68 (1H, с). Пример 11 получения. 1,6-Дихлор-4-(3-пиридилметил)фталазин
6-Хлор-4-(3-пиридилметил)-1(2H)-фталазинон (0,86 г) суспендировали в 10 мл оксихлорида фосфора. Полученную суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов и освобождали от оксихлорида фосфора путем вакуумной перегонки. Остаток растворяли в тетрагидрофуране. Полученный раствор нейтрализовали триэтиламином, после чего добавляли воду. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщенным водным раствором поваренной соли, осушали над безводным сульфатом магния и освобождали от растворителя путем вакуумной перегонки. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле и получили в результате 0,49 г целевого соединения в виде бледно-желтого кристалла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
: 4.68 (2H, c), 7.23 (1H, дд, J=8.0, 4.5 Гц), 7.63 (1H, ддд, J=8.0, 2.0, 1.5 Гц), 7.90 (1H, дд, J=8.5, 2.0 Гц), 8.03 (1H, д, J= 2.0 Гц), 8.28 (1H, д, J=8.5 Гц), 8.50 (1H, дд, J=4.5, 1.5 Гц), 8.66 (1H, д, J=2.0 Гц). Пример 12 получения. 4,6-Дихлор-1-(3-пиридилметил)фталазин
Смесь, содержащую 5,0 г 4-хлорфталевого ангидрида, 5,5 г гидрохлорида 3-пиридилуксусной кислоты и 0,5 г безводного ацетата натрия, перемешивали без растворителя при 200oC в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляли этанол (100 мл) и полученную смесь охлаждали льдом, в результате чего выпали кристаллы, которые отфильтровали, а фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и удаляли начальную фракцию. Вытекающую жидкость (эффлюент) концентрировали в вакууме и остаток растворяли в 50 мл этанола, после чего добавляли 2,0 г моногидрата гидразина. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. Отгоняли в вакууме растворитель и к остатку добавляли разбавленную водой хлороводородную кислоту для образования раствора. Этот раствор нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, экстрагировали смесью хлороформа магния и освобождали от растворителя путем вакуумной перегонки. Получили в виде светло-коричневого вещества смесь (2,27 г), содержащую 7-хлор-4-(3-пиридилметил)-1(2H)-фталазинон и 6-хлор-4-(3-пиридилметил)-1(2H)-фталазинон. Эту смесь (2,24 г, 8.25 ммоль) суспендировали в 20 мл оксихлорида фосфора. Полученную суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов и упаривали в вакууме досуха. Остаток растворяли в дихлорметане. Полученный раствор нейтрализовали насыщенным водным раствором карбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном два раза. Органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным водным раствором поваренной соли, осушали над безводным сульфатом магния и освобождали от растворителя путем вакуумной перегонки, получив в результате 1,22 г неочищенного продукта. Этот продукт очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле [смесь 40:1 дихлорметан-метанол], получив в результате 609 мг (2,10 ммоль) целевого соединения в виде белого кристалла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
: 4.71 (2H, с), 7.20 (1H, дд, J=8.0, 5.0 Гц), 7.60 (1H, ддд, J=8.0, 2.0, 1.5 Гц), 7.86 (1H, дд, J=8.5, 2.0 Гц), 8.06 (1H, д, J= 8.5 Гц), 8.27 (1H, д, J=2.0 Гц), 8.47 (1H, дд, J=5.0, 1.5 Гц), 8.65 (1H, д, J=2.0 Гц). Пример 1. 1-Хлор-4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-6-цианофталазин
6-Циано-1,4-дихлорфталазин (66,2 г), полученный в примере 3 получения, и 3-хлор-4-метоксибензиламин (92 г) суспендировали в 1200 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. Выпавшие при этом кристаллы отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле [растворитель: смесь (10:1) толуол-тетрагидрофуран] для извлечения менее полярного продукта. Получили в результате целевое соединение (59 г ) в виде бледно-желтого кристалла. Т.пл.: 213,0 - 214,5oC. МС: 359 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
: 3.87 (3H, с), 4.78 (2H, д, J=5.0 Гц), 5.75 (1H, т, J= 5.0 Гц), 6.87 (1H, д, J=8.5 Гц), 7.31 (1H, дд, J=8.5, 2,0 Гц), 7.43 (1H, д, J=2.0 Гц), 8.05 (1H, дд, J=8.5, 1.5 Гц), 8.24 (1H, дд, J=1.5, 1.0 Гц), 8.29 (1H, дд, J=8.5, 0.5 Гц). Пример 2. 1-Хлор-1-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-6-цианофталазин
Извлекали более полярный продукт, повторяя такую же, как в примере 1, процедуру, и в результате получили 27 г целевого соединения в виде белого кристалла. Т.пл.: 122,0-123,5oC. МС: 359 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
: 3.91 (3H, с), 4.80 (2H, д, J=5.5 Гц), 5.43 (1H, т, J= 5.5 Гц), 6.92 (1H, д, J=8.5 Гц), 7.33 (1H, дд, J=8.5, 2.0 Гц), 7.45 (1H, д, J=2.0 Гц), 7.89 (1H, дд, J=8.5, 0.5 Гц), 8.03 (1H, дд, J=8.5, 1.5 Гц), 8.55 (1H, дд, J=1.5, 0.5 Гц). Пример 3. 4-(3-Хлор-4-метоксибензил)амино-6-циано-1-(4-гидроксипиперидино)фталазин
1-Хлор-4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-6-цианофталазин (10,0 г), полученный в примере 1, растворяли в 50 мл N-метил-2-пирролидинона, после чего добавляли 43,32 г 4-гидроксипиридина и 10 мл диизопропилэтиламина. Полученную смесь нагревали при 170oC в течение 8 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и полученную смесь промывали три раза водой и один раз насыщенным водным раствором поваренной соли, осушали над безводным сульфатом магния и освобождали от растворителя путем вакуумной перегонки. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле [растворитель: смесь (30:1) метиленхлорид-метанол], получив в результате 10,1 г целевого соединения в виде желтого кристалла. Т.пл. 172,0-173,5oC. МС: 424 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
: 1.70 (1H, ш.с.), 1.80-1.90 (2H, м), 2.07-2.15 (2H, м), 3.05-3.15 (2H, м), 3.50-3.60 (2H, м), 3.87 (3H, с), 3.90-4.00 (1H, м), 4.74 (2H, д, J = 5.0 Гц), 5.41 (1H, т, J = 5.0 Гц), 6.87 (1H, д, J = 8.5 Гц), 7.29 (1H, дд, J = 8.5, 2.0 Гц), 7.42 (1H, д, J = 2.0 Гц), 7.95 (1H, дд, J = 8.5, 1.5 Гц), 8.12 (1H, д, J = 8.5 Гц), 8.21 (1H, с). Пример 4. 4-(3-Хлор-4-метоксибензил)амино-6-циано-1-(4- гидроксипиперидино)фталазингидрохлорид
1-Хлор-4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-6-цианофталазин (10,0 г), полученный в примере 1, растворяли в 50 мл N-метил-2-пиперидона, после чего добавляли 43,32 г 4-гидроксипиридина и 10 мл диизопропилэтиламина. Полученную смесь нагревали при 170oC в течение 8 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат. Полученную смесь промывали три раза водой и один раз насыщенным водным раствором поваренной соли, осушали над безводным сульфатом магния и освобождали от растворителя путем вакуумной перегонки. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: смесь (30: 1) метиленхлорид-метанол), получив в результате 10,1 г 4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-6-циано-1-(4-гидроксипиперидино)фталазина в виде желтого кристалла. Этот продукт (10,8 г) суспендировали в смеси, содержащей 60 мл этанола и 30 мл воды, с последующим добавлением 30 мл 1 н. водного раствора хлороводородной кислоты. Полученную смесь растворяли путем нагревания и охлаждали, дав постоять при комнатной температуре. Выпавшие при этом кристаллы отфильтровывали и сушили горячим воздухом при 80oC всю ночь, получив в результате 9,37 г целевого соединения в виде желтого кристалла. Т.пл.: 217-227oC (разлож.). МС: 424 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
/ : 1.61-1.70 (2H, м), 1.90-1.97 (2H, м), 2.97-3.04 (2H, м), 3.37-3.48 (2H, м), 3.70-3.79 (1H, м), 3.84 (3H, с), 4.70 (2H, д, J = 5.5 Гц), 7.15 (1H, д, J = 8.5 Гц), 7.44 (1H, дд, J = 8.5, 2.0 Гц), 7.59 (1H, д, J = 2.0 Гц), 8.23 (1H, д, J = 8.5 Гц), 8.45 (1H, д, J = 8.5 Гц), 9.33 (1H, с), 10.10 (1H, ш.с), 14.00 (1H, ш.с). Пример 5. 4-(3-Хлор-4-метоксибензил)амино-6-циано-1-(4-оксо-1,4-дигидропирид-1-ил)фталазин
Целевое соединение получали так, как в примере 3. Т.пл.: 218-219oC. МС: 418 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
: 3.83 (3H, с), 4.67 (2H, д, J = 5.6 Гц), 7.11 (1H, д, J = 8.4 Гц), 7.27 (2H, дд, J = 1.6 Гц, 4.4 Гц), 7.36 (1H, дд, J = 8.4, 2.0 Гц), 7.48 (1H, д, J = 2.0 Гц), 8.18-8.24 (2H, м), 8.31 (1H, дд, J = 8.4, 1.2 Гц), 8.56 (2H, дд, J = 1.6 Гц, 4.4 Гц), 9.02 (1H, д, J = 1.2 Гц). Пример 6. 4-(3-Хлор-4-метоксибензил)амино-6-циано-1-[4- (гидроксиметил)пиперидино]фталазингидрохлорид
Целевое соединение получали так, как в примере 4. МС: 438 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
:1.40-1.50 (2H, м), 1.61 (1H, ш.с), 1.78-1.84 (2H, м), 2.82-2.91 (2H, м), 3.33 (2H, д, J = 6.1 Гц), 3.52-3.62 (2H, м), 3.83 (3H, с), 4.71 (2H, д, J = 5.0 Гц), 7.14 (1H, д, J = 8.4 Гц), 7.45 (1H, дд, J = 8.4 Гц, 2.4 Гц), 7.61 (1H, д, J = 2.4 Гц), 8.21 (1H, д, J = 8.8 Гц), 8.46 (1H, д, J = 8.8 Гц), 9.42 (1H, с). Пример 7. 4-(3-Хлор-4-метоксибензил)амино-6-циано-1-(3- гидроксипропил)аминофталазин
Целевое соединение получали так, как в примере 3. Т.пл.: 132-135oC. МС: 398 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
:1.91-1.98 (2H, м), 3.40 (1H, ш.с), 3.71-3.76 (1H, м), 3.80 (2H, т, J = 5.6 Гц), 3.81 (2H, т, J = 5.6 Гц), 3.91 (3H, с), 4.68 (2H, д, J = 6.4 Гц), 5.30-5.34 (1H, т, J = 6.4 Гц), 6.92 (1H, д, J = 8.4 Гц), 7.32 (1H, дд, J = 8.4, 2.4 Гц), 7.46 (1H, д, J = 2.4 Гц), 7.85 (1H, д, J = 8.8 Гц), 7.95 (1H, дд, J = 8.8, 1.6 Гц), 8.10 (1H, д, J = 1.6 Гц). Пример 8. 4-(3-Хлор-4-метоксибензил)амино-6-циано-1-[4-(2-гидроксиэтил)пиперидино]фталазингидрохлорид
Целевое соединение получали так, как в примере 4. Т.пл.: 230oC (разлож.). MC: 452 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
/ : 1.39 - 1.53 (4H, м), 1.65 (1H, м), 1.82 (2H, м), 2.87 (2H, м), 3.50 (2H, т, J = 6.8 Гц), 3.56 (2H, м), 3.85 (3H, с), 4.77 (2H, д, J = 5.3 Гц), 7.15 (1H, д, J = 8.6 Гц), 7.49 (1H, дд, J = 8.6, 2.0 Гц), 7.63 (1H, д, J = 2.0 Гц), 8.23 (1H, д, J = 8.6 Гц), 8.47 (1H, дд, J = 8.6, 1.5 Гц), 9.53 (1H, ш.с). Пример 9. 4-(3-Хлор-4-метоксибензил)амино-6-циано-1-(4-гидроксиэтил-4-метилпиперидино)фталазингидрохлорид
Целевое соединение получали так, как в примере 4. Т.пл.: 230 - 240oC (разлож.). MC: 438 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
: 1.22 (3H, c), 1.61 - 1.71 (2H, м), 1.73 - 1.84 (2H, м), 3.18 - 3.33 (4H, м), 3.85 (3H, с), 4.76 (2H, д, J = 5.1 Гц), 7.15 (1H, д, J = 8.6 Гц), 7.51 (1H, дд, J = 8.6, 2.0 Гц), 7.66 (1H, д, J = 2.0 Гц), 8.23 (1H, д, J = 8.4 Гц), 8.46 (1H, дд, J = 8.4, 1.0 Гц), 9.63 (1H, с). Пример 10. 4-(3-Хлор-4-метоксибензил)амино-6-циано-1- (3-гидроксипиперидино]фталазингидрохлорид
Целевое соединение получали так, как в примере 4. Т.пл.: 189 - 199oC. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
: 1.45 (1H, м), 1.71 (1H, м), 1.84 - 1.97 (2H, м), 2.86 (1H, м), 2.98 (1H, м), 3.32 (1H, м), 3.42 (1H, м), 3.83 (1H, м), 3.85 (1H, с), 4.76 (2H, д, J = 5.7 Гц), 7.16 (1H, д, J = 8.6 Гц), 7.51 (1H, дд, J = 8.6, 2.0 Гц), 7.66 (1H, д, J = 2.0 Гц), 8.31 (1H, д, J = 8.4 Гц), 8.49 (1H, дд, J = 8.4, 1.3 Гц), 9.61 (1H, с). Пример 11. 4-(3-Хлор-4-метоксибензил)амино-6-циано-1- (2-пиридилметил)аминофталазингидрохлорид
Целевое соединение получали так, как в примере 4. Т.пл.: 188 - 190oC. MC: 431 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD)
: 3.83 (3H, c), 4.62 (2H, с), 5.02 (2H, с), 7.08 (1H, д, J = 8.5 Гц), 7.35 (1H, дд, J = 8.5, 2.0 Гц), 7.47 (1H, д, J = 2.0 Гц), 7.98 (1H, ддд, J = 8.0, 6.0, 1.5 Гц), 8.16 (1H, д, J = 8.0 Гц), 8.48 (1H, дд, J = 8.5, 1.5 Гц), 8.57 (1H, ддд, J = 8.0, 8.0, 1.5 Гц), 8.62 (1H, д, J = 8.5 Гц), 8.76 - 8.78 (1H, м), 9.06 (1H, д, J = 1.5 Гц). Пример 12. 4-(3-Хлор-4-метоксибензил)амино-6-циано-1- (4-пиридилметил)аминофталазиндигидрохлорид
Целевое соединение получали так, как в примере 4. Т.пл.: 212 - 214oC. MC: 431 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD)
: 3.88 (3H, с), 4.61 (2H, с), 4.97 (2H, с), 7.08 (1H, д, J = 8.5 Гц), 7.34 (1H, дд, J = 8.5, 2.0 Гц), 7.47 (1H, д, J = 2.0 Гц), 8.11 - 8.14 (2H, м), 8.48 (1H, дд, J = 8.5, 1.5 Гц), 8.61 (1H, д, J = 8.5 Гц), 8.77 - 8.79 (2H, м), 9.04 (1H, д, J = 1.5 Гц). Пример 13. 4-(3-Хлор-4-метоксибензил)амино-6-циано-1- (3-пиридилметил)аминофталазиндигидрохлорид
Целевое соединение получали так, как в примере 4. Т.пл.: 195,0 - 196,5oC. MC: 431 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
/ : 3.84 (3H, с), 4.59 - 4.63 (2H, м), 4.78 - 4.82 (2H, м), 7.12 (1H, д, J = 8.5 Гц), 7.40 (1H, дд, J = 8.5, 2.0 Гц), 7.55 (1H, д, J = 2.0 Гц), 7.92 (1H, дд, J = 8.0, 5.5 Гц), 8.46 - 8.52 (1H, м), 8.58 (1H, дд, J = 8.5, 1.5 Гц), 8.77 (1H, д, J = 5.5 Гц), 8.82 - 8.92 (1H, м), 8.93 (1H, д, J = 1.5 Гц), 9.36 - 9.42 (1H, м). Пример 14. 4-(3-Хлор-4-метоксибензил)амино-6-циано-1-[N-(3-гидроксипропил)-N-метиламино]фталазин
Целевое соединение получали так, как в примере 3. Т.пл.: аморфное. МС: 412 (МН+). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
: 1.72-1.79 (1H, м), 2.83 (3Н, с), 3.14-3.22 (2H, м), 3.41-3.48 (2H, м), 3.83 (3H, c), 4.45 (1H, т, J = 4.8 Гц), 4.64 (2H, д, J = 5,6 Гц), 7.10 (1H, д, J = 8,0 Гц), 7.36 (1H, дд, J = 8,2 Гц), 7.46 (1H, д, J = 2 Гц), 7.85 (1Н, т, J = 5.6 Гц), 8.13-8.22 (2H, м), 8.88 (1H, д, J = 1.2 Гц). Пример 15. 4-(3-Хлор-4-метоксибензил)амино-6-циано-1-[4-(2-пиридил)пиперазин-1-ил]фталазиндигидрохлорид
Целевое соединение получали так, как в примере 4. Т.пл.: 205-215oC (разлож.). МС: 486 (МН+). 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD)
: 3.59 (4H, м), 3.90 (3H, с), 4.01 (4H, м), 4.74 (2H, с), 4.07 (1H, м), 7.12 (1H, д, J = 8.6 Гц), 7.41 (1H, дд, J = 8.6, 2.4 Гц), 7.50 (1H, д, J = 9.2 Гц), 7.54 (1H, д, J = 2.4 Гц), 8.02 (1H, м), 8.11 (1H, м), 8.44 (1H, дд, J = 8.4, 1.6 Гц), 8.49 (1H, дд, J = 8.4, 0.8 Гц), 9.09 (1H, дд, J = 1.6, 0.8 Гц). Пример 16. 4-(3-Хлор-4-метоксибензил)амино-6-циано-1-[4-(2-пиримидинил)- пиперазин-1-ил]фталазиндигидрохлорид
Целевое соединение получали так, как в примере 4. Т.пл.: 205 - 209oC (разлож.). МС: 487 (МН+). 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD)
: 3.52 (4H, м), 3.90 (3H, с), 4.17 (4H, м), 4.73 (2H, с), 6,94 (1H, т, J = 4.8 Гц), 7.12 (1H, д, J = 8.4 Гц), 7.41 (1H, дд, J = 8.4, 2.4 Гц), 7.54 (1H, д, J = 2.4 Гц), 8.43 (1H, дд, J = 8.4, 1.6 Гц), 8.49 (1H, дд, J = 8.4, 0.6 Гц), 8.57 (2H, д, J = 4.8 Гц), 9.08 (1H, дд, J = 1.6, 0.6 Гц). Пример 17. 1-(4-Карбамоилпиперидино)-4-(3-хлор-4-метоксибензил)-амино-6-цианофталазин
Целевое соединение получали так, как в примере 3. Т.пл.: 228 - 230oC (разлож.). МС: 451 (МН+). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
/ : 1.80 - 1.95 (4H, м), 2.30 (1H, м), 2.82 (2H, м), 3.44 (2H, м), 3.82 (3H, с), 4.64 (2H, д, J = 5.8 Гц), 6.80 (1H, ш. с), 7.10 (1H, д, J = 8.4 Гц), 7.32 (1H, ш.с. ), 7.35 (1H, дд, J = 8.4, 2.0 Гц), 7.46 (1H, д, J = 2.0 Гц), 7.91 (1H, т, J = 5.8 Гц), 8.08 (1H, д, J = 8.8 Гц), 8.20 (1H, дд, J = 8.8, 1.2 Гц), 8.89 (1H, д, J = 1.2 Гц). Пример 18. 4-(3-Хлор-4-метоксибензил)амино-6-циано-1-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] фталазиндигидрохлорид
4-(3-Хлор-4-метоксибензил)амино-6-циано-1-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] фталазин (12,0 г, 26,5 ммоль), полученный так, как в примере 4, суспендировали в 600 мм ацетона, после чего добавляли 60 мл 1 н. хлороводородной кислоты. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 минут, в результате чего выпали кристаллы, которые извлекали путем фильтрования и сушили при 90oC в течение 6 часов, получив в результате 13,06 г целевого соединения в виде бледно-желтого порошка. Т.пл.: 185-189oC. МС: 453 (МН+). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
: 3.25-3.31 (2H, м), 3.37-3.52 (5H, м), 3.60-3.70 (4H, м), 3.85 (3H, с), 3.86 (2H, ш.т, J = 5.7 Гц), 4.82 (2H, д, J = 5.7 Гц), 7.16 (1H, д, J = 8.8 Гц), 7.53 (1H, дд, J = 8.8, 2.0 Гц), 7.67 (1H, д, J = 2.0 Гц), 8.33 (1H, д, J = 8.4 Гц), 8.65 (1H, дд, J = 8.4, 1.1 Гц), 9.67 (1H, с), 11.14 (ш, 1H). Пример 19. 4-(3-Хлор-4-метоксибензил)амино-6-циано-1-(4-оксопиперидино)-фталазингидрохлорид
4-(3-Хлор-4-метоксибензил)амино-6-циано-1-(4,4- этилендиоксипиперидино)фталазин (565 мг, 1,21 ммоль), полученный так, как в примере 3, растворяли в 5 мл трифторуксусной кислоты. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре 18 часов и выпаривали в вакууме досуха. Остаток растворяли в дихлорметане. Полученный раствор нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном два раза. Органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным водным раствором поваренной соли, осушали над сульфатом магния и освобождали от растворителя путем вакуумной перегонки. Полученный при этом сырой продукт очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле [смесь (3:1) этилацетат-гексан], что дало 565 мг бледно-желтого твердого вещества. Это твердое вещество перекристаллизовывали из 50%-ного водного этанола, получив в результате 423 мг (1,00 ммоль) 4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-6-циано-1-(4-оксопиперидино)фталазина. Это соединение превращали в гидрохлорид таким же способом, какой использовали в примере 4 для получения гидрохлорида. Т.пл.: 206oC (разлож.). МС: 422 (МН+). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
: 2.62-2.68 (4H, м), 3.55-3.61 (4H, м), 3.85 (3H, с), 4.77 (2H, д, J = 5.5 Гц), 7.15 (1H, д, J = 8.5 Гц), 7.49 (1H, дд, J = 8.5, 2.0 Гц), 7.64 (1H, д, J = 2.0 Гц), 8.40 (1H, д, J = 8.5 Гц), 8.50 (1H, дд, J = 8.5, 1.5 Гц), 9.55 (1H, д, J = 1.5 Гц). Пример 20. 1-(4-Карбоксипиперидино)-4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-6-цианофталазингидрохлорид
1-Хлор-4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-6-цианофталазин (2 г), полученный в примере 1, и трет-бутилизонипекотат (2 г) растворяли в 20 мл N-метил-2-пирролидона. Полученный раствор нагревали при 170oC в течение 5 часов и охлаждали с последующим добавлением воды. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, осушали над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью толуол-тетрагидрофуран (10: 1) и в результате получили 1,6 г 1-(4-трет-бутоксикарбонилпиперидино)-4-(3-хлор-4-метоксибензил) амино-6-цианофталазин. 1-(4-трет-Бутоксикарбонилпиперидино)-4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-6-цианофталазин (1,2 г) перемешивали в 20 мл муравьиной кислоты при комнатной температуре в течение 20 часов. Полученную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан-метанол (10:1), получив в результате 1,05 г целевого соединения. Т.пл.: > 270oC. MC: 454 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
: 1.8 - 1.93 (2H, м), 1.96 - 2.03 (2H, м), 2.50 - 2.59 (1H, м), 2.92 - 3.01 (2H, м). 3.50 - 3.58 (2H, м), 3.85 (3H, с), 4.74 (2H, д, J= 5.2 Гц), 7.16 (1H, д, J=8.4 Гц), 7.48 (1H, дд, J=8.4, 2.4 Гц), 7.63 (1H, д, J=2.4 Гц), 8.26 (1H, д, J=8.4 Гц), 8.46 (1H, дд, J=8.4, 1.2 Гц), 9.49 (1H, д, J=1.2 Гц). Пример 21. 4-(3-Хлор-4-метоксибензил)амино-6-циано-1(2H)-фталазинон
1-Хлор-4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-6-цианофталазин (1 г), полученный в примере 3, растворяли в 10 мл N-метил-2-пиперидона, после чего добавляли 0,26 мл уксусной кислоты и 2,1 мл диизопропилэтиламина. Полученную смесь перемешивали при 170oC в течение 7 часов и затем добавляли 100 мл воды. Выпавшие при этом кристаллы извлекали путем фильтрования. Кристаллы перекристаллизовывали из смеси этанол-вода, получив в результате целевое соединение в виде желтого кристалла. Т.пл.: 292,5 - 294oC. MC: 341 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
/ : 3.81 (3H, с), 4.36 (2H, д, J=5.5 Гц), 7.07 (1H, д, J= 8.5 Гц), 7.29 (1H, дд, J=8.5, 2.0 Гц), 7.30 (1H, т, J=5.5 Гц), 7.41 (1H, д, J=2.0 Гц), 8.19 (1H, дд, J=8.0, 1.0 Гц), 8.32 (1H, д, J= 8.0 Гц), 8.73 (1H, д, J=1.0 Гц), 11.86 (1H, с). Пример 22. 2-трет-Бутоксикарбонил-метил-4-(3-хлор-4- метоксибензил)амино-6-циано-1(2H)-фталазинон
2-(3-Хлор-4-метоксибензил)амино-6-циано-1(2H)фталазинон (0,20 г), полученный в примере 21, растворяли в 5 мл N-метил-2-пирролидинона, после чего добавляли 0,14 г трет-бутилбромацетата и 0,24 г карбоната калия. Полученную смесь перемешивали при 80oC в течение 4 часов и вливали в воду, после чего экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой два раза и насыщенным водным раствором поваренной соли, осушали над безводным сульфатом магния и освобождали от растворителя путем вакуумной перегонки. В результате получили целевое соединение (0,41 г) в виде желтого кристалла. Т.пл.: 173,5 - 175oC. MC: 454 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
: 1.49 (9H, с), 3.90 (3H, с), 4.37 (2H, д, J= 5.0 Гц), 4.91 (2H, д, J=5.0 Гц), 6.90 (1H, д, J=8.5 Гц), 7.25 (1H, дд, J= 8.5, 2.0 Гц), 7.42 (1H, д, J=2.0 Гц), 7.93 (1H, дд, J=8.0, 1.5 Гц), 8.00 (1H, д, J=1.5 Гц), 8.53 (1H, д, J=8.0 Гц). Пример 23. 2-Карбоксиметил-4-(3-хлор-4-метоксибензил) амино-6-циано-1(2H)-фталазинон
Трифторуксусную кислоту (5 мл) добавляли к 0,41 г трет-бутилового эфира, полученного в примере 22. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа и освобождали от трифторуксусной кислоты путем вакуумной перегонки. Полученный остаток перекристаллизовывали из смеси этанол-вода и в результате получили 0,06 г целевого соединения в виде желтого кристалла. Т.пл.: 173 - 175oC. МС: 399 (МН+). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
: 3.81 (3H, с), 4.34 (2H, д, J=5.5 Гц), 4.62 (2H, с), 7.06 (1H, д, J=8.5 Гц), 7.32 (1H, дд, J=8.5, 2.0 Гц), 7.43 (1H, т, J= 5.5 Гц), 7.45 (1H, д, J=2.0 Гц), 8.22 (1H, дд, J=8.0, 1.0 Гц), 8.34 (1H, д, J=8.0 Гц), 8.74 (1H, д, J=1.0 Гц), 12.95 (1H, ш.с.). Пример 24. 4-(3-Хлор-4-метоксибензил)амино-6-циано-2-[3-( тетрагидропиран-2-илокси)пропил]-1(2H)-фталазинон
4-(3-Хлор-4-метоксибензил)амино-6-циано-1(2H)-фталазинон (0,20 г), полученный в примере 21, растворяли в 5 мл N-метил-2-пирролидинона, после чего добавляли 0,24 г 3-бромпропил-2-тетрагидропиранилового эфира и 0,24 г карбоната калия. Полученную смесь перемешивали при 50oC в течение 4 часов и вливали в воду, после чего экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой два раза и насыщенным водным раствором поваренной соли, осушали над безводным сульфатом магния и освобождали от растворителя путем вакуумной перегонки. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле [растворитель: смесь н-гексан-этилацетат (1: 1)] и получили в результате 0,20 г целевого соединения в виде желтого кристалла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
: 1.44 - 1.83 (6H, м), 2.08 - 2.17 (2H, м), 3.45 - 3.51 (2H, м), 3.81 - 3.87 (2H, м), 3.89 (3H, с), 4.17 - 4.30 (2H, м), 4.46 (2H, д, J=5.5 Гц), 4.57 - 4.59 (1H, м), 5.02 (1H, т, J=5.5 Гц), 6.90 (1H, д, J= 8.5 Гц), 7.28 (1H, дд, J=8.5 , 2.0 Гц), 7.44 (1H, д, J=2.0 Гц), 7.93 (1H, дд, J=8.0, 1.5 Гц), 8.06 (1H, дд, J=1.5, 1.0 Гц), 8.55 (1H, дд, J= 8.0, 0.5 Гц). Пример 25. 4-(3-Хлор-4-метоксибензил)амино-6-циано-2-(3- гидроксипропил)-1(2H)-фталазинон
К 4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-6-циано-2-[3-(тетрагидропропан-2-илокси)пропил]-1(2H)-фталазинону (0,20 г), полученному в примере 24, добавляли метанол (20 мл) и 1 н. хлороводородную кислоту ( 2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель отгоняли в вакууме и остаток перекристаллизовывали из смеси этанол-вода, получив в результате 0,14 г целевого соединения в виде желтого кристалла. Т.пл.: 191,5 - 193,0oC. МС: 399 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
: 1.79 (2H, квинтет, J = 6.0 Гц), 3.40 (2H, д, J = 6.0 Гц), 3.81 (3H, с), 3.99 (2H, т, J = 6.0 Гц), 4.36 (2H, д, J = 5.5 Гц), 7.07 (1H, д, J = 8.5 Гц), 7.33 (1H, дд, J = 8.5, 2.0 Гц), 7.45 (1H, т, J = 5.0 Гц), 7.46 (1H, д, J = 2.0 Гц), 8.19 (1H, дд, J = 8.0, 1.5 Гц), 8.34 (1H, д, J = 8.0 Гц), 8.71 (1H, д, J = 1.5 Гц). Пример 26. 6-Циано-1-(4-гидроксипиперидино)-4-(3,4- метилендиоксибензил)аминофталазингидрохлорид
Целевое соединение получали из 1-хлор-6-циано-4-(3,4- метилендиоксибензил)аминофталазина, полученного так, как описано в примере 1, аналогичным примеру 4 образом. МС: 404 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
/ : 1.52-1.70 (2H, м), 1.86-1.95 (2H, м), 2.94-3.02 (2H, м), 3.38-3.46 (2H, м), 3.69-3.75 (1H, м), 4.73 (2H, д, J = 5.0 Гц), 6.87 (1H, д, J = 8.0 Гц), 7.04 (1H, дд, J = 8, 1.6 Гц), 7.16 (1H, д, J = 1.6 Гц), 8.19 (1H, д, J = 8.4 Гц), 8.44 (1H, д, J = 8.4 Гц), 9.69 (1H, с). Пример 27. 4-(3-Хлор-4-метоксибензил)амино-1,6-дихлорфталазин
Целевое соединение получали из 1,4,6-трихлорфталазина, полученного в примере 7 получения, аналогичным примеру 1 образом. Т.пл.: 197-198,5oC. МС: 368 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
: 3.89 (3H, с), 4.78 (2H, д, J = 5.5 Гц), 5.32 (1H, т, J = 5.5 Гц), 6.89 (1H, д, J = 8.5 Гц), 7.32 (1H, дд, J = 7.5, 2.0 Гц), 7.45 (1H, д, J = 2.0 Гц), 7.77 (1H, д, J = 2.0 Гц), 7.82 (1H, дд, J = 9.0, 2.0 Гц), 8.15 (1H, д, J = 9.0 Гц). Пример 28. 1-(3-Хлор-4-метоксибензил)амино-4,6-дихлорфталазин
Целевое соединение получали из 1,4,6-трихлорфталазина, полученного в примере 7 получения, аналогичным примеру 2 образом. Т.пл.: 168-169,5oC. МС: 368 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
: 3.90 (3H, с), 4.78 (2H, д, J = 5.5 Гц), 5.30 (1H, т, J = 5.5 Гц), 6.91 (1H, д, J = 8.5 Гц), 7.33 (1H, дд, J = 8.5, 2.0 Гц), 7.45 (1H, д, J = 2.0 Гц), 7.72 (1H, д, J = 9.0 Гц), 7.78 (1H, дд, J = 9.0, 2.0 Гц), 8.18 (1H, д, J = 2.0 Гц). Пример 29. 6-Хлор-4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-1-(3- гидроксипирролидино)фталазинн
Аналогично тому, как описано в примере 3, получали целевое соединение из 4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-1,6-дихлорфталазина, полученного в примере 27. Т.пл.: 191-193oC. МС: 419 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
: 2.01-2.08 (1H, м), 2.14-2.24 (1H, м), 3.56-3.64 (1H, м), 3.73 (1H, дт, J = 14 Гц, 4 Гц), 3.82 (1H, дд, J = 6 Гц, 16 Гц), 3.88 (3H, с), 3.94 (1H, дт, J = 14 Гц, 16 Гц), 4.58-4.62 (1H, м), 4.69 (2H, д, J = 6 Гц), 4.83-4.90 (1H, ш.т), 6.89 (1H, д, J = 8.4 Гц), 7.31 (1H, дд, J = 2.2 Гц, 8.4 Гц), 7.45 (1H, д, J = 2.2 Гц), 7.68 (1H, дд, J = 2.0 Гц, 8.8 Гц), 7.72 (1H, д, J = 2.0 Гц), 8.10 (1H, д, J = 8.8 Гц). Пример 30. (R)-6-Хлор-4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-1-[2-(гидроксиметил)пирролидино]фталазингидрохлорид
Аналогично тому, как описано в примере 4, получали целевое соединение из 4-(3-хлор-4-метоксибензил)аминно-1,6-дихлорфталазина, полученного в примере 27. Т.пл.: 163-165oC. МС: 433 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
/ : 1.80-1.95 (1H, м), 1.95-2.04 (1H, м), 2.15-2.24 (1H, м), 3.42-3.48 (1H, м), 3.75 (1H, дд, J = 16 Гц, 8 Гц), 3.86 (1H, дд, J = 6 Гц, 16 Гц), 3.90 (3H, с), 3.90-3.97 (1H, м), 4.70 (2H, д, J = 6 Гц), 4.70-4.77 (1H, м), 4.83 (1H, ш.т, J = 6 Гц), 6.91 (1H, д, J = 8.4 Гц), 7.31 (1H, дд, J = 8.4, 2.2 Гц), 7.45 (1H, д, J = 2.2 Гц), 7.69 (1H, дд, J = 8.4 Гц, 2.0 Гц), 7.72 (1H, д, J = 2.0 Гц), 8.08 (1H, д, J = 2.0 Гц). Пример 31. 6-Хлор-4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-1-(имидазол-1-ил)фталазин
Аналогично тому, как описано в примере 3, получали целевое соединение из 4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-1,6-дихлорфталазина, полученного в примере 27. Т.пл.: 221-222,5oC. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
: 3.91 (3H, с), 4.86 (2H, д, J = 5.5 Гц), 5.56 (1H, т, J = 5.5 Гц), 6.93 (1H, д, J = 8.5 Гц), 7.31 (1H, ш.с), 7.36 (1H, дд, J = 8.5, 2.0 Гц), 7.41-7.42 (1H, м), 7.48 (1H, д, J = 2.0 Гц), 7.67 (1H, д, J = 9.0 Гц), 7.81 (1H, дд, J = 9.0, 2.0 Гц), 7.99 (1H, ш.с). Пример 32. 6-Хлор-4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-1-(4- гидроксипиперидино)фталазингидрохлорид
Аналогично тому, как описано в примере 4, получали целевое соединение из 4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-1,6-дихлорфталазина, полученного в примере 27. Т.пл.: 229-232oC (разлож.). МС: 433 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, DMCO-d6)
: 1.60-1.70 (2H, м), 1.86-1.96 (2H, м), 2.95-3.06 (2H, м), 3.38-3.48 (2H, м), 3,69-3,78 (1H, м), 3.92 (3H, с), 4.68 (2H, д, J = 4.6 Гц), 7.13 (1H, д, J=8.8 Гц), 7.43 (1H, д, J=8.8 Гц), 7.58 (1H, с), 8.06-8.15 (2H, м), 9.01 (1H, с). Пример 33. 1,6-бис-(4-Гидроксипиперидино)-4-(3-хлор-4-метоксибензил)аминофталазин
Целевое соединение получали, как в примере 32, в виде более полярного продукта. МС: 498 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, DMCO-d6)
: 1.40-1.51 (2H, м), 1.55-1.65 (2H, м), 1.80-1.91 (4H, м), 2.78-2.85 (2H, м), 3.03-3.11 (2H, м), 3.27-3.34 (2H, м), 3.56-3.66 (1H, м), 3.66-3.25 (1H, м), 3.76-3.82 (2H, м), 3.80 (3H, с), 4.60 (2H, д, J=5.3 Гц), 4.68 (1H, д, J=4.1 Гц), 4.22 (1H, д, J=4.1 Гц), 7.34 (1H, д, J=8.6 Гц), 7.28 (1H, дд, J=8.6 Гц, 2.0 Гц), 7.38-7.41 (2H, м), 7.43 (1H, т, J=5.5 Гц), 7.51 (1H, дд, J=9 Гц, 2.0 Гц), 7.72 (1H, д, J=9 Гц). Пример 34. 6-Хлор-4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-1-морфолинофталазингидрохлорид
Аналогично тому, как описано в примере 4, получали целевое соединение из 4-(3-хлор-метоксибензил)амино-1,6-дихлорфталазина, полученного в примере 27. Т.пл.: 255-261oC (разлож.). МС: 419 (MH+). 1H-ЯМР (400 Мгц, DMCO-d6)
/ : 3.20-3.23 (4H, м), 3.82-3.96 (1H, м), 3.85 (3H, с), 4.74 (2H, д, J=6.0 Гц), 7.15 (1H, д, J=8.8 Гц), 7,48 (1H, дд, J= 8.8, 2.0 Гц), 7.63 (1H, д, J=2.0 Гц), 8.13 (1H, дд, J=8,8, 2.0 Гц), 8.21 (1H, д, J=8.8 Гц), 9.16 (1H, д, J=2.0 Гц), 10.50 (1H, ш.т.), 13.97 (1H, ш.с. ). Пример 35. 6-Хлор-4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-1-(3-гидроксипропил)-аминофталазин
Аналогично тому, как описано в примере 3, получали целевое соединение из 4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-1,6-дихлорфталазина, полученного в примере 27. Т.пл.: 131-138oC. МС: 407 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
: 1.83-1.94 (2H, м), 3.75 (2H, т, J=5.4 Гц), 3.80 (2H, т, J=5.4 Гц), 3.90 (3H, с), 4.59 (1H, ш.т., J=4.8 Гц), 4.66 (2H, д, J=4.8 Гц), 5.14 (1H, ш.т.), 6.91 (1H, д, J=8.4 Гц), 7.32 (1H, дд, J=8.4, 2.4 Гц), 7.45 (1H, д, J=2.4 Гц), 7.69 (2H, с), 7.72 (1H, д, J=1.6 Гц). Пример 36. 6-Хлор-4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-1-[4-(гидроксиметил)-пиперидино]фталазин
Аналогично тому, как описано в примере 3, получали целевое соединение из 4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-1,6-дихлорфталазина, полученного в примере 27. Т.пл.: 128-131oC. МС: 447 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
: 1.48-1.63 (3H, м), 1.76 (1H, м), 1.92 (2H, м), 3.01 (2H, дт, J=12.3, 2.0 Гц), 3.59-3.67 (4H, м), 3.89 (3H, с), 4.74 (2H, д, J=5.1 Гц), 4.99 (1H, ш.т., J=5.1 Гц), 6.89 (1H, д, J=8.4 Гц), 7.32 (1H, дд, J= 8.4, 2,2 Гц), 7.45 (1H, д, J=2.2 Гц), 7.70 (1H, дд, J=8.6, 1.8 Гц), 7.73 (1H, д, J=1.8 Гц), 7.99 (1H, д, J=8.6 Гц). Пример 37. 6-Хлор-4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-1-[4-(2-гидроксиэтил)пиперидино]фталазин
Аналогично тому, как описано в примере 3, получали целевое соединение из 4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-1,6-дихлорфталазина, полученного в примере 27. Т.пл.: 153-155oC. МС: 161 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
: 1.41 (ш.с.), 1.54 (2H, м), 1.60-1.76 (3H, м), 1.88 (2H, м), 2.98 (2H, дт, J=12,5, 1.8 Гц), 3.59 (2H, м), 3.78 (2H, ш.т., J= 6.2 Гц), 3.89 (3H, с), 4.74 (2H, д, J=5.3 Гц), 5.00 (1H, ш.т., J=5.3 Гц), 6.89 (1H, д, J= 8.4 Гц), 7.31 (1H, дд, J=8.4, 2.2 Гц), 7.45 (1H, д, J=2.2 Гц), 7.69 (1H, дд, J=8.8, 2.0 Гц), 7.73 (1H, д, J=2.2 Гц), 7.98 (1H, д, J= 8.8 Гц). Пример 38. 6-Хлор-4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-1- этоксифталазин
Раствор 120 мг 60%-ного маслянистого гидроксида натрия в 20 мл этанола добавляли к 1,0 г 4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-1,6- дихлорфталазина, полученного в примере 27. Полученную смесь нагревали при 150oC в герметически закрытой пробирке всю ночь, охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате. Полученный раствор промывали водой и насыщенным водным раствором поваренной соли, осушали над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан-метанол (50 : 1), получив в результате 0,9 г целевого соединения. Т.пл.: 111 - 115oC. МС: 387 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
: 1.46 (3H, т, J = 7.2 Гц), 3.82 (3H, с), 4.43 (2H, кв, J = 7.2 Гц), 4.59 (2H, д, J = 5.6 Гц), 7.08 (1H, д, J = 8.4 Гц), 7.33 (1H, дд, J = 8.4, 2.0 Гц), 7.44 (1H, д, J = 2.0 Гц), 7.65 (1H, т, J = 5.6 Гц), 7.90 (1H, дд, J = 8.8, 2.0 Гц), 8.03 (1H, д, J = 8.8 Гц), 8.45 (1H, д, J = 2.0 Гц). Пример 39. 6-Хлор-4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-1-(3-гидроксипропилокси)фталазин
К 8 мл 1,3-пропандиола добавляли 60%-ный гидрид натрия (0,12 г, 3,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа, после чего добавляли 1,0 г (2,7 ммоль) соединения, полученного в примере 27. Полученную смесь перемешивали при 150oC в течение часа и затем добавляли к ней воду. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщенным водным раствором поваренной соли, осушали над безводным сульфатом магния и освобождали от растворителя путем перегонки. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле [растворитель: смесь дихлорметан-метанол (30 : 1)] и перекристаллизовывали из водного этанола, получив в результате 0,58 г целевого соединения в виде белых игольчатых кристаллов. Т.пл.: 124 - 126oC. МС: 408 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
: 2.11 (2H, квинтет, J = 6.0 Гц), 3.22 (1H, ш. с), 3.82 (2H, ш.), 3.87 (3H, с), 4.67 (2H, д, J = 5.3 Гц), 4.70 (2H, т, J = 6.0 Гц), 5.08 (1H, т, J = 5.3 Гц), 6.85 (1H, д, J = 8.4 Гц), 7.28 (1H, дд, J = 8.4, 2.2 Гц), 7.42 (1H, д, J = 2.2 Гц), 7.69 (1H, дд, J = 8.8, 1.8 Гц), 7.75 (1H, д, J = 1.8 Гц), 8.05 (1H, д, J = 8.8 Гц). Пример 40. 6-Хлор-4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-1-[N-(3-гидроксипропил)-N-метиламино]фталазин
Соединение (1,0 г, 2,7 ммоль), полученное в примере 27, растворяли в 9 мл N-метил-2-пирролидона, после чего добавляли 0,7 г (4,1 ммоль) N-метилпропаноламингидробромида и 1,14 г (8,2 ммоль) безводного карбоната калия. Полученную смесь перемешивали при 170oC в течение 7,5 часов, после чего добавляли воду. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщенным водным раствором поваренной соли, осушали над безводным сульфатом магния и освобождали от растворителя путем перегонки. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле [растворитель: смесь дихлорметан-метанол (20 : 1)] и перекристаллизовывали из смеси дихлорметан-эфир, получив в результате 37 мг целевого соединения в виде белых игольчатых кристаллов. Т.пл.: 115 - 117oC. MC: 421 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
: 1.95 (2H, квинтет, J = 6.0 Гц), 2.85 (1H, ш. с), 2.99 (3H, с), 3.51 (2H, т, J = 6.0 Гц), 3.75 (2H, т, J = 6.0 Гц), 3.90 (3H, с), 4.72 (2H, д, J = 5.3 Гц), 4.95 (1H, ш.), 6.91 (2H, д, J = 8.7 Гц), 7.33 (1H, дд, J = 8.4, 2.0 Гц), 7.46 (1H, д, J = 2.2 Гц), 7.72 (1H, дд, J = 9.3, 2.0 Гц), 7.72 (1H, д, J = 2.0 Гц), 8.05 (1H, д, J = 9.3 Гц). Пример 41. 6-Хлор-4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-1-(4-оксопиперидино)фталазингидрохлорид
Аналогично тому, как описано в примере 19, получали целевое соединение из соединения, полученного в примере 27. Т.пл.: 197oC (разлож.). MC: 431 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
: 2.62 - 2.66 (4H, м), 3.57 - 3.61 (4H, м), 3.85 (3H, с), 4.73 (2H, д, J = 6.0 Гц), 7.16 (1H, д, J = 8.5 Гц), 7.45 (1H, дд, J = 8.5 Гц, 2.0 Гц), 7.60 (1H, д, J = 2.0 Гц), 8.17 (1H, дд, J = 9.0, 2.0 Гц), 8.28 (1H, д, J = 9.0 Гц), 9.02 (1H, ш.с). Пример 42. 6-Хлор-4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-1-(4-этоксикарбонилпиперидино)фталазин
Аналогично тому, как описано в примере 3, получали целевое соединение из соединения, полученного в примере 27. Т.пл.: 162 - 164,5oC. MC: 489 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
: 1.29 (3H, т, J = 7.0 Гц), 1.96-2.14 (4H, м), 2.50-2.58 (1H, м), 2.99-3.07 (2H, м), 3.57- 3.63 (2H, м), 3.91 (3H, с), 4.19 (2H, кв, J = 7.0 Гц), 4.75 (2H, д, J = 5.0 Гц), 4.92 (1H, д, J = 5.0 Гц), 6.91 (1H, д, J = 8.5 Гц), 7.32 (1H, дд, J = 8.5 Гц, 2.0 Гц), 7.46 (1H, д, J = 2.0 Гц), 7.70 (1H, д, J = 2.0 Гц), 7.71 (1H, дд, J = 8.0, 2.0 Гц), 7.99 (1H, д, J = 8.0 Гц). Пример 43. 1-(4-Карбоксипиперидино)-6-хлор-4-(3-хлор-4-метоксибензил)-аминофталазин
К 3,00 г соединения, полученного в примере 42, добавляли метанол (50 мл), тетрагидрофуран (50 мл) и 1 н. водный раствор (10 мл) гидроксида натрия. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь и освобождали от растворителя путем вакуумной перегонки. Остаток растворяли в 100 мл воды с последующим добавлением 10 мл 1 н. хлороводородной кислоты. Выпавшие при этом кристаллы отфильтровывали, получив в результате 2,76 г целевого соединения в виде бледно-желтого кристалла. Т.пл.: 239,5 - 242oC (разлож.). MC: 489 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
/ : 1.78-1.90 (2H, м), 1.93 - 2.00 (2H, м), 2.40-2.50 (1H, м), 2.83-2.90 (2H, м), 3.35-3.45 (2H, м), 3.82 (3H, с), 4.61 (1H, д, J = 5.5 Гц), 7.09 (1H, д, J = 8.5 Гц), 7.33 (1H, дд, J = 8.5, 2.0 Гц), 7.43 (1H, д, J = 2.0 Гц), 7.75 (1H, д, J = 5.5, Гц), 7.88 (1H, дд, J = 9.0, 2.0 Гц), 7.98 (1H, д, J = 9.0 Гц), 8.44 (1H, д, J = 2.0 Гц). Пример 44. 1-[N-(3-Карбоксипропил)-N-метиламино]-6-хлор-4-(3-хлор-4-метоксибензил)аминофталазин
Из соединения, полученного в примере 27, получали так, как описано в примере 3, 6-хлор-1-[N-(3-этоксикарбонилпропил)-N-метиламино]-4-(3-хлор-4-метоксибензил) аминофталазин, который затем превращали в целевое соединение аналогично тому, как описано в примере 43. Т.пл.: 248 - 250oC (разлож.). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
: 1.76-1.86 (1H, м), 2.06 -2.14 (1H, м), 2.80 (3H, с), 3.06-3.14 (2H, м), 3.81 (3H, с), 4.59 (2H, д, J = 6 Гц), 7.08 (1H, д, J = 8.4 Гц), 7.34 (1H, дд, J = 8.4, 2.2 Гц), 7.44 (1H, д, J = 2.2 Гц), 7.86-7.95 (2H, м), 8.02 (1H, д, J = 8.8 Гц), 8.54 (1H, д, J = 2.0 Гц). Пример 45. 6-Хлор-1-(4-этоксикарбонилпиперидино)-4-(3,4-метилендиоксибензил)аминофталазин
Из 1.4.6-трихлорфталазина (3,38 г), полученного в примере 7 получения, и пиперониламина (2,21 г) получали так, как описано в примере 1, смесь (4,83 г), содержавшую 1,6-дихлор-4-(3,4-метилендиоксибензил)аминофталазин и 4,6-дихлор-1-(3,4-метилендиоксибензил)аминофталазин. Из 0,8 г смеси таким же способом, как в примере 3, получили целевое соединение (0,22 г) в виде менее полярного продукта. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
: 1.28 (3H, т, J = 7.0 Гц), 1.90-2.10 (4H, м), 2.46-2.55 (1H, м), 2.96-3.05 (2H, м), 3.53-3.60 (2H, м), 4.16 (2H, кв, J = 7.0 Гц), 4.70 (2H, д, J = 5.0 Гц), 5.21 (1H, т, J = 5.0 Гц), 5.91 (2H, с), 6.73 (1H, т, J = 8.0 Гц), 6.87 (1H, дд, J = 8.0, 1.5 Гц), 6.91 (1H, д, J = 1.5 Гц), 7.68 (1H, дд, J = 8.5, 2.0 Гц), 7.78 (1H, д, J = 2.0 Гц), 7.96 (1H, д, J = 8.5 Гц). Пример 46. 6-Хлор-4-(4-этоксикарбонилпиперидино)-1-(3,4-метилендиоксибензил)аминофталазин
Целевое соединение (0,21 г) получали, повторяя такую же процедуру, как в примере 45, и выделяя более полярный продукт. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
: 1.25 (3H, т, J = 7.0 Гц), 1.96 - 2.14 (4H, м), 2.48 - 2.57 (1H, м), 3.09 - 3.13 (2H, м), 3.54 - 3.61 (2H, м), 4.18 (2H, кв, J = 7.0 Гц), 4.71 (2H, д, J = 5.0 Гц), 5.13 (1H, т, J = 5.0 Гц), 5.93 (2H, с), 6.75 (1H, т, J = 8.0 Гц), 6.88 (1H, дд, J = 8.0, 1.5 Гц), 6.92 (1H, д, J = 1.5 Гц), 7.65 (1H, дд, J = 9.0, 2.0 Гц), 7.71 (1H, д, J = 9.0 Гц), 7.97 (1H, д, J = 2.0 Гц). Пример 47. 1-(4-Карбоксипиперидино)-6-хлор-4-(3,4-метилендиоксибензил)аминофталазин
Аналогично тому, как описано в примере 43, получали целевое соединение из соединения, полученного в примере 45. Т.пл.: 165 - 167oC. МС: 441 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
/ : 1.80-1.91 (2H, м), 1.94 - 2.01 (2H, м), 2.43-2.52 (1H, м), 2.86-2.94 (2H, м), 3.40-3.50 (2H, м), 4.61 (2H, д, J = 5.0 Гц), 5.98 (1H, с), 6.87 (1H, д, J = 8.0 Гц), 6.90 (1H, дд, J = 8.0, 1.0 Гц), 7.00 (1H, д, J = 1.0 Гц), 7.95 (1H, ш. д, J = 9.0 Гц), 8.03 (1H, д, J = 9.0 Гц), 9.58 (1H, ш.с.)Пример 48. 4-(4-Карбоксипиперидино)-6-хлор-1-(3,4-метилендиоксибензил)аминофталазин
Аналогично тому, как описано в примере 43, получали целевое соединение из соединения, полученного в примере 46. Т.пл.: 152 - 154oC. MC: 441 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
: 1.80-1.90 (2H, м), 1.94 - 2.01 (2H, м), 2.41-2.50 (1H, м), 2.85-2.92 (2H, м), 3.35-3.43 (2H, м), 4.62 (2H, д, J = 5.0 Гц), 5.96 (2H, с), 6.84 (1H, д, J = 8.0 Гц), 6.88 (1H, дд, J = 8.0, 1.5 Гц), 6.97 (1H, д, J = 1.5 Гц), 7.89 (1H, д, J = 2.0 Гц), 7.96 (1H, дд, J = 9.0, 2.0 Гц), 8.39 (1H, д, J = 9.0 Гц). Пример 49. 1-Хлор-4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-6-нитрофталазин
Аналогично тому, как описано в примере 1, получали целевое соединение из 1,4-дихлор-6-нитрофталазина, полученного в примере 8 получения. Т.пл.: 217 - 217,5oC. MC: 379 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
: 3.90 (3H, с), 4.83 (2H, д, J = 5.5 Гц), 5.73 (1H, т, J = 5.5 Гц), 6.91 (1H, т, J = 8.0 Гц), 7.35 (1H, дд, J = 8.0, 2.0 Гц), 7.47 (1H, д, J = 2,0 Гц), 8.38 (1H, д, J = 9.0 Гц), 8.65 (1H, дд, J = 9.0, 2.0 Гц), 8.73 (1H, д, J = 2.0 Гц). Пример 50. 4-Хлор-1-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-6-нитрофталазин
Аналогично тому, как описано в примере 2, получали целевое соединение из 1,4-дихлор-6-нитрофталазина, полученного в примере 8 получения. Т.пл.: 179 - 180,5oC. MC: 379 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО - d6)
: 3.82 (3H, с), 4.70 (2H, д, J = 5.6 Гц), 7.10 (1H, д, J = 8.4 Гц), 7.35 (1H, д, J = 8.8 Гц), 7.47 (1H, д, J = 2.0 Гц), 8.63 (1H, т, J = 5.6 Гц), 8.65 (1H, д, J = 8.8 Гц), 8.71 (1H, д, J = 2.4 Гц), 8.75 (1H, дд, J = 8.8, 2.4 Гц). Пример 51. 4-(3-Хлор-4-метоксибензил)амино-1-(4-гидроксипиперидино)-6-нитрофталазингидрохлорид
Аналогично тому, как описано в примере 4, получали целевое соединение из соединения, полученного в примере 49 получения. Т.пл.: 245-246oC (разлож.). МС: 444 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
/ : 1.70 (2H, м), 1.96 (2H, м), 3.05 (2H, м), 3.48 (2H, м), 3.77 (1H, м), 3.86 (3H, с), 4.78 (2H, д, J=5.2 Гц), 7.17 (1H, д, J= 8.4 Гц), 7.48 (1H, дд, J=8.4, 2.0 Гц), 7.63 (1H, д, J=2.0 Гц), 8.34 (1H, д, J= 9.2 Гц), 8.78 (1H, дд, J=9.2, 2.0 Гц), 9.78 (1H, д, J=2.0 Гц), 10.59 (1H, ш.с.), 14.04 (1H, ш.с.). Пример 52. 4-(3-Хлор-4-метоксибензил)амино-1-[4-(гидроксиметил)-пиперидино]-6-нитрофталазингидрохлорид
Аналогично тому, как описано в примере 4, получали целевое соединение из соединения, полученного в примере 49 получения. Т.пл.: 232-233oC (разлож.). МС: 458 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
: 1.48 (2H, м), 1.64 (1H, м), 1.83 (2H, м), 2.90 (2H, м), 3.37 (2H, д, J=6.4 Гц), 3.61 (2H, м), 3.85 (3H, с), 4.77 (2H, д, J= 6.0 Гц), 7.17 (1H, д, J=8.4 Гц), 7.48 (1H, дд, J=8.4, 2.4 Гц), 7.63 (1H, д, J= 2.4 Гц), 8.32 (1H, д, J=9.2 Гц), 8.78 (1H, дд, J=9.2, 2.0 Гц), 9.77 (1H, д, J=2.0 Гц), 10.56 (1H, ш.с.). Пример 53. 4-(3-Хлор-4-метоксибензил)амино-1-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперидино]-6-нитрофталазингидрохлорид
Аналогично тому, как описано в примере 4, получали целевое соединение из соединения, полученного в примере 49 получения. Т.пл.: 233-236oC (разлож.). MC: 472 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
: 1.42 - 1.53 (4H, м), 1.66 (1H, м), 1,84 (2H, м), 2.89 (2H, м), 3.51 (2H, т, J=6.6 Гц), 3.58 (2H, м), 3.85 (3H, с), 4.76 (2H, д, J=5.6 Гц), 7.17 (1H, д, J=8.8 Гц), 7.47 (1H, дд, J=8.8 Гц, 2.0 Гц), 7.62 (1H, д, J=2.0 Гц), 8.33 (1H, д, J=8.8 Гц), 8.77 (1H, д, J=8.8, 2.0 Гц), 9.74 (1H, д, J=2.0 Гц), 10,45 (1H, ш.с.),Пример 54. 4-(3-Хлор-4-метоксибензил)амино-1-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил]-6-нитрофталазин
Аналогично тому, как описано в примере 3, получали целевое соединение из соединения, полученного в примере 49 получения. Т.пл.: 199-200oC (разлож.). MC: 473 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
: 2.69 (2H, т, J=5.4 Гц), 2.80 (4H, ш.с.), 3.37 (4H, ш. т.), 3.70 (2H, т, J=5.4 Гц), 3.90 (3H, с), 4.79 (2H, д, J=5.2 Гц), 6.87 (1H, т, J=5.2 Гц), 6.91 (1H, д, J=8.4 Гц), 7.37 (1H, дд, J=8.4, 2.4 Гц), 7.50 (1H, д, J=2.4 Гц), 8.16 (1H, д, J=9.2 Гц), 8.51 (1H, дд, J= 9.2, 2.0 Гц), 9.13 (1H, д, J=2.0 Гц). Пример 55. 1-(4-Этоксикарбонилпиперидино)-4-(3-хлор-4-метоксибензил)-амино-6- нитрофталазин
Аналогично тому, как описано в примере 3, получали целевое соединение из соединения, полученного в примере 49 получения. Т.пл.: 208,5 - 209,5oC (разлож.). MC: 500 (MH+). 1H-ЯМР (400 Гц, CDCl3)
/ : 1.30 (3H, т, J=7.0 Гц), 2.01 - 2.15 (4H, м), 2.53 - 2.59 (1H, м), 3.04 -3.11 (2H, м), 3.56 - 3.64 (2H, м), 3.92 (3H, с), 4.20 (2H, кв. J=7.0 Гц), 4.79 (2H, д, J=5.5 Гц), 5.23 (1H, т, J=5.5 Гц), 6.94 (1H, д, J= 8.5 Гц), 7.35 (1H, дд, J=8.5, 2.0 Гц), 7.48 (1H, д, J=2.0 Гц), 8.20 (1H, д, J=9.0 Гц), 8.55 (1H, дд, J=9.0, 2.0 Гц), 8.65 (1H, д, J= 2.0 Гц). Пример 56. 1-(4-Карбоксипиперидино)-4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-6-нитрофталазингидрохлорид
Из соединения, полученного в примере 55, получали так, как описано в примере 43, 1-(4-карбоксипиперидино)-4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-6-нитрофталазин, который затем превращали в целевое соединение таким же образом, какой использован в примере 4 для получения гидрохлорида. Т.пл.: 137-143oC (разлож.). MC: 472 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
: 1.85-1.92 (2H, м), 1.97 - 2.05 (2H, м), 2.50-2.60 (1H, м), 2.96-3.03 (2H, м), 3.52-3.56 (2H, м), 3.86 (3H, с), 4.75 (2H, д, J=4.5 Гц), 7.18 (1H, д, J=8.5 Гц), 7.46 (1H, м), 7.61 (1H, д, J=2.0 Гц), 8.36 (1H, д, J=9.0 Гц), 8.76 (1H, дд, J=9.0, 2.0 Гц), 9.70 (1H, м). Пример 57. 1-Хлор-4-(3,4-метилендиоксибензил)амино-6-нитрофталазин
Аналогично тому, как описано в примере 1, получали целевое соединение из 1,4-дихлор-6-нитрофталазина, полученного в примере 8 получения. Т.пл.: 186,5-188,0oC. МС: 359 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
: 4.80 (2H, д, J = 5.0 Гц), 5.73 (1H, т, J = 5.0 Гц), 5.95 (2H, с), 6.78 (1H, д, J = 8.0 Гц), 6.92 (1H, дд, J = 8.0, 2.0 Гц), 6.94 (1H, д, J = 2.0 Гц), 8.37 (1H, д, J = 9.0 Гц), 8.64 (1H, дд, J = 9.0, 2.0 Гц), 8.73 (1H, д, J = 2.0 Гц). Пример 58. 4-Хлор-1-(3,4-метилендиоксибензил)амино-6-нитрофталазин
Аналогично тому, как описано в примере 2, получали целевое соединение из 1,4-дихлор-6-нитрофталазина, полученного в примере 8 получения. Т.пл.: 240-242oC (разлож.). МС: 359 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
: 4.78 (2H, д, J = 5.0 Гц), 5.52 (1H, т, J = 5.0 Гц), 5.96 (2H, с), 6.78 (1H, д, J = 8.0 Гц), 6.91 (1H, дд, J = 8.0, 1.5 Гц), 6.93 (1H, д, J = 1.5 Гц), 7.98 (1H, д, J = 9.0 Гц), 8.59 (1H, дд, J = 9.0, 2.0 Гц), 9.05 (1H, д, J = 2.0 Гц). Пример 59. 1-(4-Диметиламинопиперидино)-4-(3,4- метилендиоксибензил)амино-6-нитрофталазин
Аналогично тому, как описано в примере 3, получали целевое соединение из 1-хлор-4-(3,4-метилендиоксибензил)амино-6-нитрофталазина, полученного в примере 57. Т.пл.: 105,0-107,0oC. МС: 451 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
:1.79 (2H, ддд, J = 13.0, 13.0, 4.0 Гц), 2.04 (2H, д, J = 13.0 Гц), 2.31-2.40 (1H, м), 2.38 (6H, с), 3.03 (2H, дт, J = 13.5, 1.5 Гц), 3.66 (2H, д, J = 13.5 Гц), 4.77 (2H, д, J = 5.0 Гц), 5.15 (1H, т, J = 5.0 Гц), 5.98 (2H, с). 6.82 (1H, д, J = 8.0 Гц), 6.94 (1H, дд, J = 8.0, 1.5 Гц), 6.97 (1H, д, J = 1.5 Гц), 8.19 (1H, д, J = 9.0 Гц), 8.54 (1H, дд, J = 9.0, 2.0 Гц), 8.63 (1H, д, J = 2.0 Гц). Пример 60. 1-(Имидазол-1-ил)-4-(3,4-метилендиоксибензил)амино-6-нитрофталазин
Аналогично тому, как описано в примере 3, получали целевое соединение из 1-хлор-4-(3,4-метилендиоксибензил)амино-6-нитрофталазина, полученного в примере 57. Т.пл.: 154,0-155,5oC. МС: 391 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
/ : 4.89 (2H, д, J = 5.5 Гц), 5.97 (2H, с), 6.05 (1H, т, J = 5.5 Гц), 6.82 (1H, д, J = 8.0 Гц), 6.96 (1H, дд, J = 8.0, 2.0 Гц), 6.98 (1H, д, J = 2.0 Гц), 7.35 (1H, с), 7.44 (1H, с), 7.99 (1H, д, J = 9.0 Гц), 8.02 (1H, с), 8.61 (1H, дд, J = 9.0, 2.0 Гц), 8.85 (1H, д, J = 2.0 Гц). Пример 61. 1-(4-Этоксикарбонилпиперидино)-4-(3,4- метилендиоксибензил)амино-6-нитрофталазин
Аналогично тому, как описано в примере 3, получали целевое соединение из соединения, полученного в примере 57. Т.пл.: 220-222oC. МС: 480 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
: 1.30 (3H, т, J = 7.0 Гц), 1.99-2.16 (4H, м), 2.52-2.60 (1H, м), 3.03-3.11 (2H, м), 3.57-3.63 (2H, м), 4.20 (2H, кв, J = 7.0 Гц), 4.77 (2H, д, J = 5.0 Гц), 5.17 (1H, т, J = 5.0 Гц), 5.98 (2H, с), 6.82 (1H, д, J = 8.0 Гц), 6.94 (1H, дд, J = 8.0, 1.5 Гц), 6.97 (1H, д, J = 1.5 Гц), 8.20 (1H, д, J = 9.0 Гц), 8.54 (1H, дд, J = 9.0, 2.0 Гц), 8.64 (1H, д, J = 2.0 Гц). Пример 62. Калиевая соль 1-(4-карбоксипиперидино)-4-(3,4- метилендиоксибензил)амино-6-нитрофталазина
Гидроксид калия (0,5 г) растворяли в 30 мл 50%-ного водного метанола, после чего добавляли 0,26 г соединения, полученного в примере 61. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 4 часа. Отгоняли в вакууме растворитель и к остатку добавляли воду для получения раствора. Этот раствор нейтрализовали разбавленной хлороводородной кислотой, в результате чего выпало в осадок твердое вещество. Это твердое вещество извлекали путем фильтрования и растворяли в водном растворе карбоната калия. Полученный раствор адсорбировали на колонке с октадецилсиланолом и элюировали смесью вода-метанол для осуществления очистки. Полученное твердое вещество кристаллизовали из смеси этанол-этилацетат, получив в результате 0,15 г целевого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. Т.пл.: 206-209oC (разлож.)
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
: 1.64-1.76 (2H, м), 1.76-1.84 (2H, м), 1.84-1.92 (1H, м), 2.65-2.73 (2H, м), 3.26-3.32 (2H, м), 4.53 (2H, д, J = 5.5 Гц), 5.90 (1H, т, J = 5.5 Гц), 5.92 (2H, с), 6.82 (1H, д, J = 8.0 Гц), 6.85 (1H, дд, J = 8.0, 1.0 Гц), 6.95 (1H, д, J = 1.0 Гц), 7.04 (1H, д, J = 2.0 Гц), 7.09 (1H, дд, J = 9.0, 2.0 Гц), 7.64 (1H, д, J = 9.0 Гц). Пример 63. 6-Амино-1-(4-этоксикарбонилпиперидино)-4-(3,4-метилендиоксибензил)аминофталазингидрохлорид
Соединение (0,70 г), полученное в примере 61, суспендировали в 50 мл этанола, после чего добавляли 50 мл 10%-ного палладия на угле. Полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода при давлении 1 атм всю ночь и фильтровали для удаления катализатора. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток растворяли в этилацетате. К полученному раствору добавляли избыток 4 н. раствора хлороводородной кислоты в этилацетате для получения гидрохлорида. Отгоняли в вакууме растворитель. Полученный остаток перекристаллизовывали из смеси этанол-диизопропиловый эфир и в результате получили 0,54 г целевого соединения в виде белого порошка. Т.пл.: 156,5-158,5oC. МС: 450 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD)
: 1.28 (3H, т, J = 7.0 Гц), 1.95 - 2.03 (2H, м), 2.04 - 2.12 (2H, м), 2.57 - 2.65 (1H, м), 2.99 - 3.11 (2H, м), 3.60 - 3.68 (2H, м), 4.17 (2H, кв, J = 7.0 Гц), 4.62 (2H, с), 5.94 (2H, с), 6.80 (1H, д, J = 8.0 Гц), 6.89 (1H, дд, J = 8.0, 2.0 Гц), 6.92 (1H, д, J = 2.0 Гц), 7.29 (1H, ш.с), 7.31 (1H, д, J = 9.0 Гц), 7.90 (1H, д, J = 9.0 Гц). Пример 64. 1-(3-Хлор-4-метоксибензил)амино-4,6,7-трихлорфталазин
Аналогично тому, как описано в примере 1, получали целевое соединение из 1,4,6,7-тетрахлорфталазина. Т. пл.: 208 - 209oC. МС: 404 (MН+). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
/ : 3.90 (3H, с), 4.77 (2H, д, J = 5.0 Гц), 5.29 (1H, т, J = 5.0 Гц), 6.91 (1H, д, J = 8.0 Гц), 7.32 (1H, дд, J = 8.0, 2.0 Гц), 7.45 (1H, д, J = 2.0 Гц), 7.89 (1H, с), 8.28 (1H, с). Пример 65. 1-(3-Хлор-4-метоксибензил)амино-6,7-дихлор-4-(4-гидроксипиперидино)фталазингидрохлорид
Аналогично тому, как описано в примере 4, получали целевое соединение из соединения, полученного в примере 64. Т. пл.: 174,0 - 175,5oC. МС: 467 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
: 1.63-1.73 (2H, м), 1.91-1.99 (2H, м), 3.00-3.08 (2H, м), 3.39-3.49 (2H, м), 3.73-3.81 (1H, м), 3.86 (3H, с), 4.71 (2H, д, J = 6.0 Гц), 7.14 (1H, д, J = 8.5 Гц), 7.45 (1H, дд, J = 8.5, 2.0 Гц), 7.59 (1H, д, J = 2.0 Гц), 8.16 (1H, с), 9.26 (1H, с). Пример 66. 1-(3-Хлор-4-метоксибензил)амино-6,7-дихлор-4-(4-этоксикарбонилпиперидино)фталазин
Аналогично тому, как описано в примере 3, получали целевое соединение из соединения, полученного в примере 64. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
: 1.29 (3H, т, J = 7,0 Гц), 1.96-2.13 (4H, м), 2.48 - 2.55 (1H, м), 3.98 - 3.05 (2H, м), 3.53-3.58 (2H, м), 3.86 (3H, с), 4.19 (2H, кв, J = 7,0 Гц), 4.71 (2H, д, J = 5.0 Гц), 5.31 (1H, т, J = 5.0 Гц), 6.84 (1H, д, J = 8,5 Гц), 7.27 (1H, дд, J = 8.5, 2.0 Гц), 7.40 (1H, д, J = 2.0 Гц), 7.94 (1H, с), 8.08 (1H, с). Пример 67. 1-(4-Карбоксипиперидино)-4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-6,7-дихлорфталазин
Аналогично тому, как описано в примере 43, получали целевое соединение из соединения, полученного в примере 66. Т. пл.: 268 - 273oC (разлож.). МС: 495 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
: 1.80 - 1.90 (2H, м), 1.93 - 2.00 (2H, м), 2.40 - 2.50 (1H<м), 3.84 - 3.91 (2H, м), 3.30 - 3.45 (2H, м), 3.82 (3H, с), 4.62 (2H, д, J = 5.5 Гц), 7.10 (1H, д, J = 8.5 Гц), 7.34 (1H, дд, J = 8.5, 2.0 Гц), 7.44 (1H, д, J = 2.0 Гц), 7.85 (1H, т, J = 5.5 Гц), 8.05 (1H, с), 8.68 (1H, с). Пример 68. 6-Хлор-1-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-4-(3- пиридилметил)фталазиндигидрохлорид
Аналогично тому, как описано в примере 4, получали целевое соединение из соединения, полученного в примере 11 получения. Т. пл.: 168,5 - 169,5oC. МС: 425 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
/ : 3.83 (3H, с), 4.77 (2H, с), 4.79 (2H, с), 7.13 (1H, д, J = 8.5 Гц), 7.47 (1H, дд, J = 8.5, 2.0 Гц), 7.62 (1H, д, J = 2.0 Гц), 7.89 (1H, дд, J = 7.5, 5.5 Гц), 8.26 (1H, дд, J = 9.0, 2.0 Гц), 8.34 (1H, д, J = 7.5 Гц), 8.51 (1H, д, J = 2.0 Гц), 8.76 (1H, д, J = 5.5 Гц), 8.87 (1H, с), 9.12 (1H, д, J = 9.0 Гц), 11.01 (1H, ш.с). Пример 69. 6-Хлор-4-(3-хлор-4-метоксибензил)амино-1-(3- пиридилметил)фталазиндигидрохлорид
Аналогично тому, как описано в примере 4, получали целевое соединение из соединения, полученного в примере 12 получения. Т. пл.: 170,0 - 171,0oC. МС: 425 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6)
: 3.85 (3H, с), 4.78 (2H, д, J = 6.0 Гц), 4.81 (2H, с), 7.13 (1H, д, J = 8.5 Гц), 7.48 (1H, дд, J = 8.5, 2.0 Гц), 7.62 (1H, д, J = 2.0 Гц), 7.95 (1H, дд, J = 8.0, 6.0 Гц), 8.25 (1H, дд, J = 8.5, 2.0 Гц), 8.40 - 8.46 (2H, м), 8.81 (1H, д, J = 6.0 Гц), 8.93 (1H, д, J = 1.0 Гц), 9.26 - 9.31 (1H, м), 10.91 (1H, ш.с). Пример 70. 4-(4-Этоксикарбонилпиперидино)-1-(3,4- метилендиоксибензил)аминопиридо[3,4-d]пиридазин
Целевое соединение получали так, как описано в примере 45. Т, пл.: 135 - 136oC. МС: 436 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
: 1.30 (3H, т, J = 7.0 Гц), 2.00 - 2.16 (4H, м), 2.52 - 2.59 (1H, м), 3.07 - 3.14 (2H, м), 3.69 - 3.71 (2H, м), 4.19 (2H, кв, J = 7.0 Гц), 4.74 (2H, д, J = 5.0 Гц), 5.00 (1H, т, J = 5.0 Гц), 5.96 (2H, с), 6.80 (1H, д, J = 8.0 Гц), 6.91 (1H, дд, J = 8.0, 1.5 Гц), 6.94 (1H, д, J = 1.5 Гц), 7.48 (1H, дд, J = 5.5, 1.0 Гц), 8.93 (1H, д, J = 5.5 Гц), 9.42 (1H, д, J = 1.0 Гц). Пример 71. 1-(4-Этоксикарбонилпиперидино)-4-(3,4- метилендиоксибензил)аминопиридо[3,4-d]пиридазин
Целевое соединение получали так, как описано в примере 46. Т, пл.: 119 - 120,5oC. МС: 436 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
: 1.30 (3H, т, J = 7,0 Гц), 1.97 - 2.15 (4H, м), 2.51 - 2.59 (1H, м), 3.01 - 3.08 (2H, м), 3.61 - 3.67 (2H, м), 4.19 (2H, кв, J = 7.0 Гц), 4.78 (2H, д, J = 5.0 Гц), 5.24 (1H, т, J = 5.0 Гц), 5.97 (2H, с), 6.81 (1H, д, J = 8.0 Гц), 6.93 (1H, дд, J = 8.0, 1.5 Гц), 6.97 (1H, д, J = 1.5 Гц), 7.75 (1H, дд, J = 5.5, 1.0 Гц), 8.93 (1H, д, J = 5.5 Гц), 9.21 (1H, д, J = 1.0 Гц). Пример 72. 4-(4-Карбоксипиперидино)-1-(3,4-метилендиоксибензил)-аминопиридо[3,4-d]пиридазин
Целевое соединение получали так, как описано в примере 43, из соединения, полученного в примере 70. Т. пл.: 138 - 140oC. МС: 408 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
/ : 1.82 - 1.93 (2H, м), 1.94 - 2.20 (2H, м), 2.45 - 2.52 (1H, м), 2.89 - 2.98 (2H, м), 3.46 - 3.55 (2H, м), 4.62 (2H, д, J = 5.5 Гц), 5.96 (2H, с), 6.85 (1H, д, J = 8.0 Гц), 6.87 (1H, дд, J = 8.0, 1.0 Гц), 6.97 (1H, д, J = 1.0 Гц), 7.88 (1H, т, J = 5.5 Гц), 8.17 (1H, д, J = 5.5 Гц), 8.98 (1H, д, J = 5.5 Гц), 9.29 (1H, с), 12.25 (1H, ш.с). Пример 73. 1-(4-Карбоксипиперидино)-4-(3,4-метилендиоксибензил)-аминопиридо[3,4-d]пиридазин
Целевое соединение получали так, как описано в примере 43, из соединения, полученного в примере 71. Т. пл.: 205 - 206oC. МС: 408 (MH+). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
: 1.80 - 1.91 (2H, м), 1.94 - 2.01 (2H, м), 2.42 - 2.50 (1H, м), 2.84 - 2.92 (2H, м), 3.42 - 3.48 (2H, м), 4.64 (2H, д, J = 5.5 Гц), 5.97 (2H, с), 6.85 (1H, д, J = 8.0 Гц), 6.89 (1H, дд, J = 8.0, 1.5 Гц), 6.99 (1H, д, J = 1.5 Гц), 7.76 (1H, д, J = 5.5 Гц), 8.05 (1H, т, J = 5.5 Гц), 8.93 (1H, д, J = 5.5 Гц), 9.67 (1H, с).
Формула изобретения
или его фармакологически приемлемая соль,
где n = 1 или 2;
R1 представляет атом водорода, атом галогена, нитро, циано, аминогруппу или 4-гидроксипиперидин-1-ил;
каждый из радикалов R2 и R3 независимо представляет атом галогена или низшую алкоксигруппу или в соответствии с другим вариантом R2 и R3 вместе могут образовывать метилендиокси кольцо;
символ
означает двойную или простую связь и 1) когда 
означает двойную связь, тогда X - атом азота и Y представляет = C - Z, где Z - атом галогена, группа формулы
где p= 0 или 1, m = 0,1 или 2, группа формулы
где R4 представляет карбамоил, карбокси, карбоксилатную группу с катионом, низший алкоксикарбонил или диалкиламиногруппу, группу формулы
где R5 или R6 - атом водорода, а другой - гидроксильная группа, группу формулы
где R7 - пиридил, пиримидил или низшая гидроксиалкильная группа, группа формулы
где символ
представляет двойную связь или одинарную связь, гидроксипирролидинил, гидроксиметилпорролидинил, имидазолил, морфолинил, пиридилметил, группу формулы
где R8 - атом водорода, низший алкил, R9 - пиридил, низшая гидроксиалкильная группа или карбоксиалкильная группа, низшая алкоксигруппа, низшая гидроксиалкоксигруппа,
2) когда
обозначает простую связь, тогда X представляет = NR10-группу, где R10 представляет атом водорода, карбоксиметил, низшую алкоксикарбонилметильную группу, тетрагидропиранилалкильную группу или гидроксиалкильную группу и Y - карбоксильная группа. 2. Пиридазин по п.1 общей формулой II
или его фармакологически приемлемая соль,
где R1 - R3, n, X и Y имеют указанное значение;
символ
представляет двойную или одинарную связь. 3. Пиридазин по п.1 общей формулы III
или его фармакологически приемлемая соль,
где R1a представляет галоген, нитро, циано, аминогруппу или 4-гидроксипиперидин-1-ил;
R1, R2, R3 каждый такой, как указан выше;
Y - =C-Z, где Z указан выше;
n1= 1 или 2. 4. Конденсированный пиридазин по п.1 общей формулы IV
или его фармакологически приемлемая соль,
где R1 - R3, R1a, n' и Y указаны выше. 5. Пиридазин по п.1 общей формулы V
или его фармакологически приемлемая соль,
где R1a и Y указаны выше;
R12 - R14 каждый независимо - галоген, метокси, этокси. 6. Пиридазин по п.1 общей формулы VI
или его фармакологически приемлемая соль,
где R1a и Y указаны выше;
R12 - R14 каждый независимо - водород, метокси, этокси. 7. Средство, проявляющее ингибирующую активность в отношении циклической ГМФ-фосфодиэстеразы, включающее действующий компонент и носитель, отличающееся тем, что содержит в качестве действующего компонента конденсированный пиридазин или его фармакологически приемлемую соль по п.1 в эффективном количестве. 8. Средство по п.7, отличающееся тем, что для профилактики и лечения заболеваний, для которых эффективно ингибирующее действие в отношении циклической ГМФ-фосфодиэстеразы, оно содержит в качестве действующего компонента конденсированный пиридазин или его фармакологически приемлемую соль по п.1 в эффективном количестве. 9. Средство по п.7, отличающееся тем, что против агрегации тромбоцитов оно содержит в качестве действующего компонента конденсированный пиридазин или его фармакологически приемлемую соль по п.1 в эффективном количестве. 10. Средство по п.7, отличающееся тем, что для профилактики и лечения заболеваний, для которых эффективно ингибирующее действие против агрегации тромбоцитов, оно содержит в качестве действующего компонента конденсированный пиридазин или его фармакологически приемлемую соль по п.1 в эффективном количестве. 11. Средство по п.7, отличающееся тем, что для профилактики и лечения гипертензии оно содержит в качестве действующего компонента конденсированный пиридазин или его фармакологически приемлемую соль по п.1 в эффективном количестве. 12. Средство по п.7, отличающееся тем, что для профилактики и лечения легочной гипертензии оно содержит в качестве действующего компонента конденсированный пиридазин или его фармакологически приемлемую соль по п.1 в эффективном количестве. 13. Средство по п.7, отличающееся тем, что для профилактики и лечения стенокардии оно содержит в качестве действующего компонента конденсированный пиридазин или его фармакологически приемлемую соль по п.1 в эффективном количестве.
РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2
Похожие патенты:
Способ получения 4-аминометил-фталазона // 233674
Патент 218190 // 218190
Изобретение относится к области оксофталазинилуксусных кислот, в частности к промежуточным соединениям - производным 1-оксо-3Н-фталазин-1-уксусной кислоты общей формулы (А) где R1-C1-С6-алкил, и способу получения производных сложных алкиловых эфиров 4-оксо-3Н-фталазин-1-уксусной кислоты общей формулы (I) где R1-C1-C6-алкил, R2 и R3 могут быть одинаковыми или различны и обозначают атом водорода, хлора или трифторметил, которые являются ингибиторами альдозередуктазы
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 4-б нзш1-1 (2Н) фталазинона формулы СН СН-СН (О)-NA-N C-C Н R Д , где R-F, С1, Вг, С -С -алкил Н или С1, А - остаток
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 1к луче11ию 4-(З-нитро-4-аминофеиил-1 (210фталазинона (НАФ), который, ппляр.тсл промежуточным продуктом для синтеза антигельминтного препарата фталбендазола.С целью упрощения технологии и увеличения выхода ПАФ 3-иитро-4-хлорбензо({)енон-2-кар- Ооновую кислоту подвергают взаимодействию с газообразным аммиаком .п среде этиленгликоля при-
Способ получения фталазонкарбоновой кислоты // 1060617
Способ получения производных 1-фталазона // 610489
