Способ получения оксофтализинилуксусных кислот или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей
Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения оксофтализинилуксусных кислот общей формулы I: M - CH R<SB POS="POST">5</SB> - Z - R<SB POS="POST">2</SB>, где Z - ковалентная связь или сера M - группа формулы @ R<SB POS="POST">1</SB> - OH или C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси R<SB POS="POST">2</SB> - 5-членный гетероцикл с одним или двумя атомами азота и одним кислорода или серы, замещенный одним C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкилом или фенилом или конденсированный с бензогруппой (указанные фенил или бензогруппа могут быть замещены одним заместителем, таким как CF<SB POS="POST">3</SB>, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкилсульфонил, или одним или двумя атомами F, CL или BR), хинолин, хиноксалин, оксазол, тиазол, хлорбензотиофен или 7-хлоримидазол, конденсированный с пиридином R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> (одинаковые или разные) - H, CL, F, BR, CF<SB POS="POST">3</SB>, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси или NO<SB POS="POST">2</SB> R<SB POS="POST">5</SB> - H или CH<SB POS="POST">3</SB>, или их фармацевтически приемлемых аддитивных основных солей, где R<SB POS="POST">1</SB> - OH, или аддитивных солей кислоты, где R<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси, замещенная N-морфолино или ди-C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкиламино, являющихся ингибиторами альдозоредуктазы, что может быть использовано для лечения осложнений диабета. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут взаимодействием соединений общих формул II и III: MH(II) и L-CH(R<SB POS="POST">5</SB>)-Z-R<SB POS="POST">2</SB> (III), где M, R<SB POS="POST">2</SB>, R<SB POS="POST">5</SB> и Z - см. выше L - CL или BR, но желательно использовать соединение формулы III, где L - CL Z - ковалентная связь R<SB POS="POST">5</SB> - H R<SB POS="POST">2</SB> - оксазол или тиазол, сконденсированные с Y, где Y вместе с двумя атомами углерода, к которым он присоединен, образует фенил или пиридил. Полученное соединение общей формулы IV: Y-C(NH<SB POS="POST">2</SB>)H-CH-XH, где X - O или сера Y - см. выше, подвергают реакции с три [ (C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси)]C - CH<SB POS="POST">2</SB>CL. Целевое соединение выделяют непосредственно или, если R<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси, проводят гидролиз до образования R<SB POS="POST">1</SB> - OH. При желании переводят в фармацевтически приемлемые аддитивные основные соли реакцией с фармацевтически приемлемым катионом и, если необходимо, алкилируют натриевые соли соединений формулы I, где R<SB POS="POST">1</SB> - OH. Новые соединения имеют эффективную дозу C<SB POS="POST">50</SB>(моляр.) = (1,00 - 10,0)<SP POS="POST">.</SP>10<SP POS="POST">-8</SP> против 1,0<SP POS="POST">.</SP>10<SP POS="POST">-7</SP> для известного соединения и в испытуемых дозах не проявляют признаков токсичности. 1 з.п. ф-лы, 14 табл.
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СО1.1ИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР (21) 4028554/23-04 (22) 06 ° 1 1 . 86 (31) 796039; 796359 (32) 07 . 11,85 (33) US (46) 15.03.90 ° Бюл, Р 10. (71) Пфайэер Инк . (US) (72) Банавара Лакпсамана хилари, Эрик
Роберт Ларсон и Вилльям Джеймс Зембровски (US) (53) 547,852.7.07(088.8) (56) Патент США N - 4251528, кл. С 07 D 237/30, огублик.17.02.81. (54) СПОСОБ ПОЛУс1ЕН11Я ОКСОФТАЛИЗИНИЛУКСУСНЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ФАР1сАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕ1 1ЛЕИЫХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения оксофталиэинилуксусных кислот общей формулы I: M-СНБ -Z-R, где Z — ковалентная связь или сера;
M — группа формулы (:H2-(:(,O) R1
3 ! l р М
R» — ОН или С» -C —; R. — 5членный гетероцикл с одним или двумя атомами азота и одним кислорода или серы, замещенный одним С,-С<-алкилом или фенилом или конденсированный с бензогруппой (указанные Фенил или бенэогруппа могут быть замещены одним заместителем, таким как СЕ, С» — С -алкилсульфонил, или одним или двумя атомами Е, Cl или Br ), хинолин, хиноксалин, оксазол, тиаэол, хлорбензотиофен или 7-хлоримидазол, конденсированный с пирндином, Гсу и R y (одинаковые или разные) — ;l, „„SU„155124 (У1) С 07 D 237/32//А 61 К 31/495
Вг, СГ„, С, -C -алкил, С -С, -алкокси или NO . R — Н или СН>, или их Фар2 5 мацевтически приемлемых аддитивных основных солей, где R» — 0H, или адлитивных солей кислоты, где
Р» — С» -С -алкокси, замещенная N-морФолино или ди-С» -С,ь-алкиламино, являющихся ингибиторамп альдозоредуктазы, что может быть использовано для лечения осложнений диабета. Цель— создание новых более активных соединений укаэаьпсогo класса. Синтез ведут взаимодействием соединений обпп»х формул IT и III: МН (II) и L-CH(R )— 5
-Z-с (Ill), где M, R.>, Rz u Z — см. выше, 1 — Cl или Br, но желательно использовать соединение Формулы III. где L — Сl, Z — ковалентная связь ", R и H; R „оксаэол или и иазол и сконден .ированнь.е с У, где Y вместе с двумя атомами углерода, к которым он присоединен, образует Фенил илн пиридил. Полученное соединение обшей Л%,)=ЪО или сера, Y — см. выше, подвергают реакции с три 1 (C, -С -алкокси)) С-СН Сl, Целевое соединение выделяют непосредственно или, если R, — С<-С,-алкоксп, проводят гилролиз до образования
R t ОН. Ври желании переводят в Фармацевтически приемлемые адгитивные основные соли реакцией с Фа рмацевтически приемлемым катионом и, если необходимо, алкилируют натриевьсе соли соединесп»й Форьсульс I, где R - OH.
Новые соединенсся имеют эффективную дозу IC з (соляр ) — (1, 00-1 О, О) 1 О против 1,0 ° 0 для известного соеди7 нения и в испь;туемых дозах не проявлякт признаков токсичности. 1 э.п.—
Ф гы 10 аб! 5;! 2(<6
««) с) () )3 о -30t5P(IP< HP О ><(>C (. 05 ) .(<)C<«<);,«
)(OJfÓ (ЕНI)Я НО)3ЫХ TIDAT " ))оttj
)3)i)(Hлук с У<"- нь(х )с ислс< к(> ropj(P Я)- .ляясь 5)с() иб и) Op((
ТИЧ ЕСК«IЕ (а Та (<ах ГЬ ; f Г «tTT(.
Цель изоб() т * jis! - С<-,0(0(3 t(c)J,-.чс .— пия нОцых проl. зцодцl«, . К со(!)тализпцпл уксусць(х к! с). т jf (х с i»»i, пев) t че(ки
П (ИЕМПЬ МЬ(Х 1(1П П 1 ЦВ TII«). <3(!««<, ЕО)0 (>
Обладаю ) «0.<р<«(3 f с,->,:.- -.t E 0 .« ° <, О> > «., « < (!eI1(ЛСЪ51(>С )) Д», . <10« OOT i С< ХОП<)ПИ Гнс ) Hl. 0!< <3, р ОYH 0 З(j i!я p(j: (j«)1)!<Э:, .<Е ,ППЯ ()/5 <н(«<- <, «,Р ц П(30МI.<Г<аЮ(O(f>1 r)O. i < ><,;, -, > р!» -. 0<, .ii ) ::.. :::,я >(.() < i (-i ljtr1C< СOJ! 5П(<ГЮ т(((> ), О<. Л.: °, д .."ц С у)))а Т j i:< i) „; t... <. « .. —, « .(«>, .Б (<3 1 ИЛ .: Г)сi < - "0 ()гаЗО.<(, « :> ТО C C>(- )Иц(1 "(P < > !" : .f> I .- ЦС ) О fl . ) и СПОСоб, С);<()С -с <3,) -(- ра) В, )7(5, 73 °,:::; p;.c; rjoру, ), —,:-,—:р<)ь(»(re;;) f".HIJ!!)-д;) (9, 2, ) ) в l:-. !< r i;)1:: ) f>)>o f(! <П(> !(T0PO)KElO;.,Oi><)Ц3:: " .I 1)jl,) <П 1 i i )) (!,93 г е виде . ;К>«-цо < п(к"(с (; .;f(: з М).<НPP Л OE! Ь(Л О < ) (! )! !I! добавления получе Нун> <)нес(гp< н т при 50 С в т -Pí .- е > - . !.емцую реакпиоцнук смс-: ct выли)<ан т н" пепиную воду (300 мг.) и;-:).()(еце ".-) 3)<) кop!l ;невую смолу экс I рлг()p ) г э f" .01а) етл— том (2 А 00 мл) „0p) а))) п(ес); .(Р )Kcн— ракт промывают водоР с, .х! О(> мл), с.у1((ат над безвод(<ьм супе(л(ot(магния> а затем )3ьплри-;:,от „ I(n:)ученцое це-очипе)ансе I ердо<3 веюе<.тго обрабаты),lð>ò хро.,(< гр) D;.(!)И<1pi к);(<, с-((лик>а)1 ".пе,-,о по,1учения уклзлццо(о сое»«--.)i)TI (4, 7 г; г.пл, 84-850 0), С. 2- ((ромме ти5)-5-t) poj.. ) P 13c)", ил =0» .. Смесь 2-метил-5 ромб с r(ç0 т: (л зол() (32,0 г), N-бромс укп((ц:<м)(д» .2, ! че r);p(ххлорис)01 0 у: "p.гоп .,; 00 л, И Кат»ЛИТИЧЕC)COI O E"OJ)I(<( ОH б)епзОила (0> 2 I 3 к и<-,ЯтЯ г с 0 .)рат— и ы>. x o J< 0<1 H J! I« I j j TK o t<) I р «о б <)уч е )- (< ((< <)))Iс)МI) О(:3 ГЕ -С (-и:.1 « i << Ч РЕ. "-> 1(1- )1 цую) смесь Охпа>)дан> (дс< комцл.i;!OH г ) и) (— рл (уры, < )иьтруь" т для упа.i:! и; 5: if! ),<(Г> рлт D)..f(T»pHE);.,н т досуха. po)1.-:-:. " гjiepjTI:l! пропук г обрабатыв»ют 1 л »<ò0j pà
«е,«),((хоп (8 < (и - D, - и - " э бро(м<.>е):ЭГ)тир 30)"-< .) мети! t) -) 0êñ О - .<(гг . л:! И))..:ПЕ ) l Г Л (< ), <>: ) И I! >Ii « ;tIH (<8 < .ii 1;;; «H)fC .<.<)С Г iippа.1)-(1î i мл сне i !3;i((I!p".:f- .. 0:: "< J,1!) i <30<3;)ЛИЮТ Э вЂ” С Г" Ci. : — ) б Г Э."" : t< «1 с) " Пир г>; i! .с() .„ G, ""> б ) 3 . 1 я < К ) : - .. (с Ц « <, Ц O <(Г : П 1 и П Ь<(Г)5 P(; < с(О r)0 - -, 0 И С, C Pf Н П<. :"O I ". - )( ;<)<1<1 :.,iiJt, 60- <о)! С, )Г ., — (5--Г оомбрн о ) -,:i<:. 3:):f " H J! ) — <> - - 0 K (0 — 3 (—
К ПСЛ О T
Смеc:.! )т)ил- — (5-» pc ((. P )о « -.. --)лме тип .: ---оксо-э-(! —:! т»5(:. -.:-< > « «f! !с)ПЕ 1 с)т
Г Л <) 1(с< (1:1()013 С (< О » I- Е, )3 с п.)ру;.Ic 6»ц)lян 1 I,, y — цыр р" с ))ос TC (f(: . H5< . 0 ")),) <) ." .. : . < ((с)5> уч е)(ныР темно-пуp (. у )) «»с .:.о: Г с реме() ивают ри комнатцоР I;1! åp»вЂ” г) ре в; еч (ние 2 ч и к 0)i I (: ц "pltðóü г с",О уда (pцИя ИЗбЫТКЛ ПИОКC I .Л и Э-;»кола. Голучень(ый концептp;. г рлзб-.,j)л.пят водоР,! 00 мл) и rfoлуч(сццьР рас г. T.OÐ ПРОМЫВаЮ Г ЭД)ИРОМ t 2Х С",П-с), водныР рас гвср собира)с)т и; одксиляпо рН 2,0„добав"яя конце! -0)!DO,— влццую ((С1. Осев)ьую тверпу)(<»сть крис галлизуют из с (еси мети1(. I(:спо рИ,Г-. Эт<ЗНОЛ <-. i!0 f (Ë /- < 0 ." 1):(о f.!> <)--; Е1 551 2г К раствору этил-4-оксо-ЗП-Фтллазин-1-илацетлта (1, б г) и гидрццг натрия (0,5 г, 50/-ная дисперсия в минеральном масле) в диметилформамиде (! 5 мл) за 40 b<;lí прикапь|влк т 3-(2-пиридил) -5-хлорметил-! 2 4-оксадиазол (1,5 г) . После перемеп ивания 45 в течение еп,е 0 мин реакционную смесь выливают в воду (50 мл) и экстрагируют эфиром. ЭфирныР слой выпаривают, и полученный остаток обрабатывают хроматографически на силикаге- 50 ле до получения продукта(1, О г, т.пл. 118-128 С) D. 3-(2-Пиридил — !, 2,4 — оксадиазол-5-илметил) -4-оксо — ЗП-фталазчн-1-илуксусная кислота. 55 К рас гвору этил — 3-(-пиридил-!,2,4-окслдиазол-5-илметил) -4 — оксо-ЗП-фталазин-1 — иллце тат-. (1, G r ) в метаноле (1 О мл) добавляют 20_#_.-ный вод40 ния продукта, Вьгход 7, 65 г, т. пл. 2!4 С. Пример 2. 3-(2Пиридил-1 2 4-оксадиазол-5-илметил)-4-оксо3 3 5 -ЗН-Фталаэин-1-илуксуснля кислота (I; R1 — ОН, R ) — P4 — Н, Rq — 2-пиридил-1, 2,4-оксадиаэол-5-ил, Х вЂ” О) . А. Пиридамидок сим Смесь 2-цианопиридина (15 r), гидроксиламингидрохлорида (1О r ), карбоната натрия (! 5,3 г) и этанола (100 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают, Фильтруют и полученнгпй филь трат выпаривают до получения твердого продукта, который экстрагируют этилацетатом. Орг анический экстракт сушат, выпаривают и полученный остаток кристаллиэуют из бензола (3,0 г, т .пл. 20 113-114 С) . B. 3-(2-Пиридил) -5-хлорметил — 1,2, 4-оксадиазол. Смесь пиридлмидоксимл (-,5 г) хлоруксусного ангидрица (8„.4 r) и толуо- 25 ла (350 мл) кипятят с о, рлтнгпм холодильником в течение I 2 ч . Горячий раствор охлаждают, промызлк т водоР (2X1ОО мл), ;-1асьп,енным раствором бикарбонатл натрия 2г50 мл), снова во- 30 дой (Zll!00 мл) и о!гглничсcкий слой выпаривлк т до получения неочищенного тв ердо го процук та. После ег о г. ерекристаллизации из гекслна олучают 3,4 г продукта, r.г;л. 89-94 С. л С. Этил-3 (2-и ирндил-1, 2, 4-окса35 диазол-5-илметил) -4 — оксо-ЗН вЂ” 4 тллазин— 1-илацетат. 6 ны| - КО!! (0,5 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. После вьп.лривлния Н3быткл .метанола. получают оранжевый остаток. Этот остаток рлстворякт в воде, подкисляют уксусной кислотой (1 мл) и осевший твердый продукт собирают H кристаллизуют иэ изопропаиола (0,53 r т,пл. 96-200 Г), Пример 3. 3-13-(2-Трифторметилфенил) †!,2,4-оксадиазол-2-илметил I-4-оксо-ЗН -Фталазин-1-илуксуснля кислота (I; Р „— GH, R q — R< — 11, 3- (2-трифторме т- лфенил) — 1, 2, 4— -оксадиазол-"-ил) . A. 3-(2-Трифторметилфенил) -5-хлорме .-ил-? 3, -ок с адиа зол . ?-Трнфторметилбензимндокc Hl п олуч енный аналогично способу, описанному у Ber 1899, 32 (1975) (2, 9 г, г,пл, . !,-! 6 C), исходя и", 2-трифтор— ме-. нл ензлльдегида, рлстворяк т в без— водном ацетоне (70 мл), а зятем до— бавляк г твердый клрбонат калия (2, О г) . К lloHv- енной взвеси, охллжде..ноР до 15-18 С в блг:е с ледяной водой, доблв— ляюг pcñтвор хлорлпетилхлоридл (1,1 м.1), рлстHnpeHHnr о в ацетоне (1 О мл) . По— сле цоблвле:-:ия ледяну.о баню уллляк т, темг;ературу релкционноР смеси доводят до комнатной и перемеп|ивак - в течение 1,5 ч, После вып" pHH;»Hя ацетона пслучак г бpлый остаток, который после тщательного растирания с водой дает О-хлора петин-2 — трифторметилбензимццо— ксин (3,0, т.пл. 08-! 1 О Г) . Этот продукт смеппгвлют с толуолом (50 мл) кvHH r с обратным холодильником !,5 ч. Талуольньп раствор охлаждают, промь:вают насьш, енным водным раство— ром бикарбонатл натрия (10 мл) и водой, органическую часть супгат H выпаривают. Полученное коричневое маслоо обрабатывают на хроматографической колонке с силиклгелем до получения указанного соединения в виде желтого масла. ! 1П Я.:Р (GD"1,, 60 "Г ;):,0 (e., 2H), 4, - (с, 2п), 7, 5 (c, 5H), В. Э гил-3- 3-(2-гриф-.орк.етилфе— ныл) -1, 2. - -окслцил зол-Z-ш метил /-4оксо-Зг; — фталази; — I -иллцетлт, К с:есн 4-оксо-ЗН-Фтлллзин-1-иллцетл т (!, 4 г) и Гипридл натрия (0,43 г „50/-ная дисперсия в минегальном масле) в диметгглформлмиде ! О мл добавляют 3 (-2-трифторметилФен гл) -5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол 1 551 246 (1,7 г) и переме(кин:.ют ЗС мин при комнатной температур . Реакционну(о смесь вылива(от в;зоду (20 мл), подкисляют до рН 2 0-) 07-ной НС1 и выпавф .. 1 5 ший осадок собирают, Твердую часть тщательно растирают с изопропанолом и получают 1,65 г белого кристаллического вещества, т.r л.)11-)! 5 С. ! С. 3-3- (2-Трифтормети((();енил)— — 1,2,4-оксациазол-2-ипмет(гл-4-оксоЗН-фталазин-1-уксуснял кислота. Смесь этил-3-(2-три()3торметилфенил)-1, 2,4-оксадиазол-2-но(метил-4-оксо †фталаз-.,-ипагетата (1,6 г) и метанола (50 мл(, "одержапапую 20Х-ную водную I(OI((0,5 л), 3(агревают на паровой бане н течение 1 I(остатку полученному после выпари1.«... Г. вания метанола, добавляют !soEIy (20 мл) и рН раствора доводя(до 2, добанл (я ) 0X — ную 1(С1. Осенпуо твердую час ть кристаллизу(от из бензола (0,7 г, т.пл. 132-134 С ), 25 Пример 4 „3- (N-)(етилбензими— да зол-2-илме тил ) -»-о к со — ЗП-фтал а з и -1-илуксусная кислот =- (1, R -- OH! ;7 бензимида зол-2-:-(л)). А. Этил-3- (N-метит бе(3З((ь(ид". з ; — 2— -илметил) -4-оксо-ЗН-1 тала вин-1 -илацетат. Смес(ь этил-4-оксо- ЗП-д (т1лазин-!— -илацетата (2, 34 () (. гидрида натр;- .л 35 (0,58 г, 507.-нал дисг(.pcvл в мине(э((льном масле) н д3(((етил() ормамиде (20 мл) пЕремеп:..на(от прн ком(-атнсй темперагу— ре 15 мин. Затем цобгг(лл(" т N-мстил-2-хлорметилбенз(-:.(иде- 30JI (2., г, полу-, чен по =пособу,7A(:Б 1943, 65 (1854) и перемешивают в течепие 1 ч . Смес-вылинают з воцу ()50 мл) и экстра(ируют этилацетатом (2 100 мл) ° Орга (ические экстракты суп; .-, нь(па рина(от 0C rQT3K обр 16dT(>(Bd.t T на фической колонке с сг JIHE(àãåëåì до получения процук га (2 „04 г, r,ïr(. 1)8 С). В. 3- (N-Ме гилбензимидазол-2-илме50 тил) -4-оксо-ЗН-фтала=- ин-1 -илук сусная кислота. К ра"твору 3-(N-ve-.илбензимидазол-2-ил) — 4-оксо-ЗН-4 галазин-1--илацетата (2 0 г) н тепло метаноле 55 (100 мл) добаэляют 10 7-ной КОН (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч, а затем выпаривают дo получения твердого продукта. ЗтОт тВЕРДЫй ПРОДУКТ РаСт((ОРЯ(от В воде (50 мл), эк с траг иру(т э1 иром (50 мл) и рН водного слоя уст;.нанпинают 6,0, добавляя уксусную кисло",, . Полученный гвердый белый про1v(rг со биран т, сушат и кристаллизуto r», с:;си метанол -метиленхлорид до получения соецинения (0,68 г,т.".ë.?30 С (разлагается)). г, 1 Пример 5. 3-(OKCRçîr(î(4,5-)3. пиридин-2-илметил) -4-оксо-3!(-ф(алазип-1-илуксуснал кислот-. (1, ". - О. R i — ОН, R > — Rg — Н; R — ок«а nrir! 4, 5-)3)пиридин-2-ил) . Ра с тв о р, r(a JI y(e ((I(((I i(p 33 до б а ."- енин этил-4-оксо--ЗН-фтал» ниli- . -ил:.1:тата (1, 25 г) к cócïензии рил (285 мг, 50K-пая писперси= неральном масле) в димет(.()о(; ч -: (! О мл), цобанллt(t - по кап.!;;.вору 2-хпорме: илоксазол- (4, 5--.: (пи дина (1,0 г! r3 диметил(1;ормамиде (5 мл). Через 2 ч реак((»он:-.-но г .".выливают B холодну((воду 20 t!,I) экстрагируют эфиром. "(1ирнь((:.. экr промыва(от водой (2350 мл), .су(; вы((э;:ива(от,, олучен(;ый тне".и", цукт эбрабатьпзают на хрома3 .. 3». »-. ской колонке с силикагeJ(et(до -:: у -гнил 3-(оксазоло «, 5-Ь пири.;.. ((-?-::.:, тил) — 4-оксо =3(-() гала зин — ii! .!цс ;?",. (т. пл. 105 — 107 С,(, который испо,п,— =-.óIt т :(епосредс гr et(((a i!- : crë»<:;. ще. сдии. Полученный продук г p;t«II!;::от мета. соле (5 мл ), содержас(ем ?, > - - у:, ноцну(о гидроокись калил,".,5 нагревают на паровой ба-.å в т;::.. (. )5 мин. !олученный раc .:!à; (3(l!.:!.инз досуха оста ок рас (.норл(гт . "„".-с. подKHcJIII(I ò уксусной кислс той, 2 . ..".,(. Полученный желтый осадок соб:(р t t, растирают с горячим метало;(-> . и филь труют до получения coeJII!E(e:»»t»» в((,-е белого твердого вещества (:",,: 2 228-230 "С) . Пример 6., Pac rвор . r.,.::-3— (2-бензотиазолил) -4-оксо-ЗР-фталазин-1-илацетата (I, 9? r ) н м«таноле (50 мл), содержап(ий 107,-ну(э вод(3уо гидроокись калия (5 мл), 4 -.:-ереме1( шивают при комнатной температуре. раствора упаривак т метанол и попуче ный концентрат разбавллк т нодсй (75 мл), а затем экстрагируот этилацетатом. Воднук часть выделяют и подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 2,0. Осевую тн«рду.о l 551 246 часть собирают и кристаллизуют из изопропилового спирта . Получают 3-(2-бе из о тиа зол ил) -4 -ок с о-ЗН-ф тала зин-1-илуксусной кислсрты (876 мг, т.пл. 205 С (разл.)}. Пример 7. В соответствии с примером 6 получают соединения, приведенные в табл. 6,7-кензо 72 -Сl 5-СГ э б -Изопро209-210 7.37 7.38 197 — 198 184-185 и ил 7 — Изопро7! О 2 39 1 аблица! 99-10! пил 4-F 4-F 5-Г 5-F 6-Из оп роСН2СО>Ц 7 о 7 - 4.К 15 5 б 1ф ф! 21, 1 О 7,40 /. ь! ! 7 l 217-218 ! 78-181 222 (разл.} 1 60-1 б! пил 5-ОН 6-СГ5-0Н, 7-0Н 7 4 154 155 194-195 184 Соед ние l, ÏII 7. - 5 Таблица СНэС02Н О В5 1 CîедиЗаместитель р . 11Л, С иенце 35 7. 47 Еова-,åíòСН . — 1 59-1 60 ? (ра зл. ) ная связь Еовалентная связь С!, 5-CF 182-183 7.48 40 ная СВЯЗ1. 7.22 Н вЂ” 150-160 Н 5-С1 00-1 04 7.50 45 7. 51 215-219 Сер .Сера 7.23 7.24 7.25 7.26 1.98-1 99 l 99 ! 89-192 106 (разл.) 7.27 7.28 7.29 7. 30 7. 31 7.32 7.33 7.34 7.35 211 21 0-21 l 199-201 1 77-1 79 192 187-190 198-202 124-126 155-158 7. Г 7 ° 2 7.3 7.4 7.5 7.6 7.7 7.8 7.9 7.10 7.11 7 .12 7.13 /, l4 7.15 7.16 7.17 7. 18 7.19 7.20 7.21 4- 1 5-С1 6- 1 5-Бг б-Br 7-Br 5-Scapi 5-нос! 5-БО, СН; 4-0 2-" 5-С 1., 6-С1 4-С!, 6-01 44C1 7 — . 5-С1, "-Cl 5 — Cl! б-СН, 6-0CF 3 5 -F 51-Сн 3 б, /-кензо, 51 Г 6, 7-Бензо 5 -CH э 6 -Cl 7 -Cl 6 -Cl,7 -Сl 6-Rr, 6-С1 7 -Cl 6-Br 6 -СР 6 -ио 6 — осн 71 -Вг 7 -CH 7 -ОСН 7 -CF э 7 -1О 205 1рязл 2 217 (разл.) 210-2! 2 207 (разл, ) 214 214 173-175 187-l88 184 (paзл. 210 — 211 (ра . ) 222 ! 92 — 195 ! 88-1 90 223-224 213 205 (ра зл. ) 202 (разл.) 189 (разл. ) 204 †2 201-203 218-222 i, рпдп:1л;Е1111стаб,1. l Т ° Т 7 . 49 Ков алент- Cl- 5-01 э 205 Пример 8. Смесь метил 4 — ок— со-ЗН-фталазин-1-ила» -=т . (1.09 г) и гидрида на-рия (0,269 г, 50/-ная дисперсия в минеральном .асле) в диметилформамиде 25 мл перемешивают "/ при комр1атной температуре в течение 2 ч в атмосфере азота. К полученному раствору добавляют 2-бромметилбензотиазол (1,1 г), растворенны12 в дим1етилформамиде (5 мл), реакционную смесь перемешивают в течение еще . 1 ч, а затем вьливакт в ледянук воду l 551 246 Таблица 3 I:H2(Q2R 7 6 5 я,„4=N 7 б Соеди.нение 3аместитль R Характеристика продукта (ЯМР, т.пл., С) 9 ! В.! 8.2 8.3 8 ° 4 8,5 8.6 8,7 4 Г 5 -F 4-C l. 5-С1 5-Br 7-Rr "гР г 5 гР Сг Н СН Е" 9 8.8 8,9 8„ll 5-СН 4 F 5-01 б-С1 Сг Ъ СгБ СР 8. 12 8,13 5-.С19 7-С1 4-С1,, 6-С1 4-С1, 7-С1 6-ОСН 8,14 Сг Р СН J мл), рР смеси yc!".анавливают 4,0, добавляя 1ОЖ-ную соляную кислоту (5 мл) и экстрагируют этилацетатом (! ОО мл) . Полученными экстракт промывают водой (50 мл), сушат (NgSQ44) и. выпаривают. Неочищенный продукт (1, 92 r) метил (2-бенэотиа золил) 4-оксо- ЗН-фталазин-1-илаце тат харак теризуют по ЯИ1? спектру (см.табл.3 и 4; Другие соединения получены аналогичным способом с испо.п зованием соответствующих 4-оксо-ЗН-фталазип-1-илацетатов и 2-бромметилбекзотиазсло= 1I ЯМР (CDC1>9 60 МГц): 3,6 (с,3H), 4,0 (с,2Н), 5,7 (с,2Н), 7,2(м,2Н) 796 (м„ 5Н), 8,4 (м, !Н) ll9-120 ll8-120 ll3-II6 ! 52-155 ! 60-161 Н ЯМР (CDC1> 9 60 МГц): I,2 (49 ..18 Гц, 3V), 4,1(с,2Н),: 4,2 (кв, 3=8 Гц, 2Н)95„8 (с,2Н}, 7,8 (м, 2Н), 7,8 (м, 4H) 8,4 (м, 1Н) 134-!36 121-122 Н ЯМР(СРС1 9 90 МГц): 3, 70 (сЗН), 4, 0 (c, 2Н), 5,75 (с,2Н), 7,6-8, О (и, 5Н), 8,3-8,6 (м,lН) 144-145 Н ЯМР (CI7C1>, 90 МГц): 1920 (т.,3=8 Гц, ЗН), 4,00 (с,2Н), 4,15(кв,.1=8 Гц, 2Р), 5,80 (с,2Н), 7,40 (д,J=I Гц, 1Н), 7,60 (д, J=1 Гц, IН), 7,6-7,9 (м, ЗР); 8,4-8,6 (м, I Р) . 173 4н ЯмР (С17С1, 90 мгц): 3,70 (с,ЗВ), 3,8 (с,ЗН),,4,05 (с,2Н); 5,75 (с,2Р), lÇ! 551246 8. 16 8. !7 5-СН 6-СН С Н СНз 8.18 8.)9 5 -F С Н ), Н) 20 ,ЗН);,20 6,7-Т!енто 5 --F 8.2) C2) ç Н); В )H) ,20 6,7-Бензо 5 -СН 8,22 С г> вэ 1 I H) . ,20 ,2Н),,85 ,50! 5 -С l 8.23 С,Н ),25 ,2Н),,80 7,652,9 Гц, Н) ,20, 2Н),,80 У 7С,Н, 6 -Сl-С1, 7 -Cl 8. 25 С Н5 6-Иэопропрп С Н 8,20 5 -СН 8;24 7 -Cl 1;родо;женке туг;.. 3 7,00 (дд, J 3 9 Гц, IН); 7 20 (д, .Т=З Гц, IFI), 7,9 .(м,4Н); 8,4-8,6 (м,lH) 123-124 Н Я)* Р (CDCl, 90 Мгц): 2,50 (с,ÇH), 3,75 (с,ÇH), 4,10 (с,2Н); 5,90 (с,2Н), 7,35 (д„Т = 8 Гц, IH); 7,65-8,10 (м,4Н), 8,5-8,7 (м,lH) ° Н Я) Р (CDC1, 90 )!Гц): 8,40 (м, )Н), 7,9-7,5 (м, 5FI) ",2 (д, J=9 Гц, !H), 5,79 (с, 2Н); 4,,) 5 (кв, J=9 Гц, 2Н); 3,85 (с,2Н); 2,98 (сеп,J = 9 Гц, I Н); l,28 (д, J= 9 Гц, 6Н); ),20 (5,J=9 Гц, ЗН). Н ЯТ !Р (CDC1 90 ггГц): l,20 (т, J=8 Гц,ÇH); 4, 00 (с,21 ), 4, 20 (кв,J=8 Гц 2Н 580 (с2Н), 7,28,1 (м7 Н ЯМР (СРС1Зг 90 МГц) l, (т, J = 8 Ггг, ЗН); 2,95 (с 3,95 (с,2Н), 4,20 (кв,J 8 Гц, 2Н), 5,75 (с,2Н), 7,2-8,) (м, 7Н). ! Н Я?гР IН), 4,20 (кв, J =- 8 Гц, 2 5,90 (с, 2Н); 7, 25-8,00 (и 8Н), 8,80 (дд, J = 3,7 Гц, ! F! HF P (CDC1,, 90 УГц): I (т.,J = 8 Гц, ÇH); 2,95(с 3H); 3,95 (с,2H); 4,15 (к J = 8 Гц, 2H), 5,90 (с,2Н) 7,4-7,95 (м,8Н), 8,80 (м, Н HF!P (CDCZ g, 90 )ТГц): 1 (т, .Т= 8 Гц, ЗН); 4,05 (с 4,25 (кв,J = 8 Гц, 2Н), 5 (с,2Н), 7, 2-8, 1 (и, 6H); 8 (д, J= 2 Гц, IН) ! Н ЯМР (CDC1>, 90 МГц): (т, .Т = 8 Гц, ЗН), 4,00 (с 4,20 (кв,J = 8 Гц, 2Н), 5 (c, 2Н); 7, 25-7, 6 (и, 2Н); 7, 90 (и, ЗН), 8, 00 (дц,.Т IH); 845 (д, J=9 Гц, 1 3 (т,,Т= 8 Гц, ЗН), 4,00 (с 4,20 (кв,J = 8 Гц, 2Н); 5 (с, 2Н), 7, 2-7, б (м, 2Н), 7 8,! (м, ЗН) 8,55 (с,!Н), 1 551 246 Продолжене табл. 3 8.26 6 -3!с <с<,@0 Сгн »« 6 - из on- one 8.28 8.29 6 -ОСН, 6 -.CF. << 7 -.В 7 --CH ) 7 -Изопропил С,Н„ 8. "0 8. I I 8. !2 8.33 8, 34 7 -ОСН) С285 Н ЯМР (CDCS „ 90 МГц) 1,20 (т, Д:= 8 ru, ЗН), 3,90 (с,2Н) „ 4,15 (кв, J:= 8 Гв, 2H}; 5,80 (с,2Н), 7,2-8,1 (м,6Н), 8,60 (д, .т = 2 Гц, 1 Н) H ЕИР (CDC1, 90 МГц): 1,20 (т, J= 8 Гц, ÇH), 4,05 (c,2H); 4,20 (кв, J:= 8 Гц, 2H), 5,80 (с, 2Н); 7,2-7,6 (м„2Н), ?,7-8, (м,ÇH); 8,60 (дд, 7 = 2,9 Гц, I H), 930 (д,J:= 3 Гц, IH) Н ЯМР (CDC1Ä 90 МГц): 8,25 (<-, I H), 7,9 (м, I H}; 7,7 (и ЗН), 7 3 (и, 2Н); 5 8(c, 2H), 4,20 (кь, Л = 9 Гц, 2Н}; 3,95 (с,2H) . 3, (сеп. J = 9 Гц, IH), 1,35 (д,, J= 9 Гц, 6Н); 1,20 (с, Н 11МР (СВС1, 90 МГц): 1, 20 (т, .1 = 8 Гц, ÇH); 3,95 (жир., с, 6H); 4,!5 (кн, J = 8 Гц, 2Н); 5,80 (с,2Н), 7,20-8,10 (м,7Н). Н МР (CBC1., 90 1«!Гц): 8, 7 (=.. Н), 8, 15-7, 7 (м, 4Н), 7„40< (м,2Н); 5,8 (с,2Н); 4,2! (кн< 9 Гц, 2H) 4,0 (с, 2Н) ., I,22 (5,? =: 9 Гц, ÇH) < Н 1IYP (С0С1 . 90 Мгц): 1,20 (т, „= 8 Гг<,, 3!<>; 3, 90 (с,2Н); (с, 2H); 7,15-7, 50 (м, 2Н); 7,68,! (м,4Н), 8,30 (д, 3 = 9 Гп) Н ЯМР (CDC1, 90 МГц): 1,20 (т, 3 =- 8 Гц, 31!); 2,60 (с,ЗН) . 4,15 (с,2H), 4,,20 (кв, J = 8 Гц, 2Н); 5,80 (с,2H), 7,3 8,2 (м, 6k!) . 8 30 (д, J == 9 rn Н) ° ! H ЯМР (CDC1 ЗОС МГц): 0, 24 (д, 3 = 9 Гц, !k!) 7,84 (д,J Гц, !Н), 7 62 (д, J = 9 Г, ! Н), 7,49 (д, 7 -= 9 Гц, IН)*. ?,<6 (с, IH)! 7 26 (т, 3 = 6 Гц, ! H), 7,16 (т,.) -= 6 Гц, IН)„ 5 64 (с, 2Н), 4 06 (кв 3 — 9 Гц, IН), 1,30 (д, J = 9 Гц, 6H), 1 „! 7 (т, J .= 9 Гц, ЗН) " Н ЯМР (СПС13, 90 МГц): 1,20 (т,J =- 8 Гц, ЗН), 3,85 (с,ЗН), 3,90 (с,2Н), 4Ä20 (кв, J = 8 Гц, 2Н); 5 80 (c 2H); 7 00 (д,.Т 2 Гц, IÍ), 7„2-7,5 (м, ЗН), 7,75 (дд, J =- 2,,8 Гц, IH); 8,00 (дд, J = 1,7 Гц, 1Н); 8,50 (д, J =9 Гц, IH) 17! 551246 !родолжеппе габ.: .; 8 ° 35 7 -CF 7 -N0 8.36 С2Н5 8.37 6,7 -Г>ензо 7 -С1 8.38 5-СРя! СН С02С Н5 -. 1 2i С вЂ”" О 5 Т а б т и а 4 \ Замести- !Характеристика продукта тель j (т.пл. С, ЯМР) Ковалентная СР СН3 5-CF! 17-118 связь Ковалентная 1 0 -1 06 связь Ковалентная СН 5-С1 3 связь Пример 9. К смеси этил-4-оксо-ЗН-Фталазин-1-илацетата (23,4 r) в диметилбормамиде (175 мл), температуо ру которой поддерживают при 10 С, добавляют трет-бутоксид калия (1 1, 2 г) порциями за 5 мин. Температуру полученного оранжевого растворадоводят до комнатной и за 15 мин добавляют 5-тришторметил-2-хлорметилбензотиазол в диметилФормамиде (25 мл) . ПоН ЯМР (СОС1, 90 МГц): 8,90 (д, 1 = 9 Гц, Н), 8,15-7,70 (м, 4Н); 7,45-7,2 (м, 2Н), 5,7 (с, 2Н), 4,2 (кв, J = 9 Гц, 2H), 4,05 (с,2Н); 1,18 (т, J = 9 Гц, ЗН) Н ЯИР (CDC1, 90 УГц): 1,20 (т, J = 8 Гц, ЗН), 4,05 (с, 2Н); 4,20 (кв, .Т = 9 Гц, .ЗН); 5,80 (с,2H); 7,2-7,6 (м,ÇH), 7,6— 8, l (и, 7H); 8., 4-8, 7 (м, 2Н) H ЯМР (СВС1 -, 0 МГ ): 20 (r, J = 8 Г!!, ЗН), 4,00 (с,2Н); 4,20 (кв, .Т = 8 Гц, 2Н); 5,90 (с,2V,, 7,5-8,0 (и, 7Н), 8,45 (д,.Т= 9 Г, 1Н); 8?5 8 90 (м, 1H) ! 34-136 86-88 P ЯМР (CDC1,, 60 Мгц): 1,2 (т, J = 9 Гц, ЗН), 3 85 (с,2H), 4,2 (9, Т = 9 Гц, 2Н), 6,0 (с,2Н), 7,! -8,0 (м,7Н) 8,2-8,4 (и,!Н) 50, сле перемешивания в течение 30 мин полученную смесь выливают в ледяную воду (1500 мл) . Твердый осадок собирают и промывают смесь изопропиловый спирт — гексан (250/500). Твердый продукт желтого цветя сушат на S5 воздухе и пслучают 44,э2 этил-3-(5\ -тр иФторметил-2-б енз о тиа з олилм е тил)— -4-оксо-Фталазинилацетата, т. пл. 134-136 С. 1 551 246 т а б л и ц;) (:Н2СОЗЦ N p — // ) Х о Бензэтиазолипъный заместитель .)1 5-С1 5-Br 5-C I., 7-С1 Продук т Соеди-. нение 10.1 10.2 10.3 10.4 10.5 179-183 "„05†- 207 1 90-" l 92 1 99-201 )67 5-С1 5-Br 5-С1,7-С1 5,6-Бензо Таблица 5 Соеди-, К нение. 2-Р, б-С1-Фенин l 1,. 2 2-Пиридил 1 l „3 2-Bx -eeHBn 1) .4 11.,5 ll .6.Бензил 2-Г- Ф е нил . З-С1, 4-С1-1 е нил П р и и е р 10. Го способу при" мера 10 получают следующие соединения Не выделен Не выделен Не выделен Массоспектр м/r основной пик 431,06 (частично выделен) 5 6-Бензо т,пл.)67-)7ÝPC По способу пример . б получакт соединения из вьппеуказ:нных соединений без их выделения (см.табл„5) Бензокс азолиль — Т. пл,, ный заместитель 1 С Пример 11 По способу пр, мера ЗВ получают соединения, прнг-:: денные н табл.б. Характеристика продукта (ЯМР, т. пл, С) Н ЯИР (CDC1,„60 МГц):1,3 (Т,J= 8 Гг,, ЗН), 4,0 (с, 2Н); 4,2 (кв, J = 8 Гц,2Н); 5,8 (с.,2Н) „7,3 (M,ЗН), 7,8 (м, ЗН), 8 „4 (м, ) ) .), 1)8-123 Н ЯМР (CDCl> 60 МГц): ),3 (т, J = 8 Гц,, ЗН); 4,0(с, 2Н), 4,2 (кв, J =- 8 Гц, 2Н), 5,7 (с, 2P), 7, 2 (м, 2Н), 7, 8 (м, 4Н) 8,4 (м, )Н) 76-80 100-1 05 138-140 I 55! 2 !6 р и м е р !2. Г!о способу примера ЗС получают соединения, приведенные в табл.7. Т л б л и ц а 7 5 сн,(:оФ | (О 1О T.пл., С о Соединения 12.1 ! 2.2 12.3 I2.4 12.5 12.6 12.7 12.8 l 2. 9 12.10 ! 2.1 ! 2-Сl-Фенил Фенил 4-Br-Фенил 2-Ме тилфенил 2-ОСРз-Фенил 2-Г, 6-Сl-Фенил З-С1, 4-Сl-Фенил 2-П ир ид ил 2-Br-Фенил Бензил .-F-Фенил 1 64-167 202-205 ! 93-! 95 182-! 84 1 74-1 75 1 78-182 220-221 1 96-?00 17! — 173 56-60 210-2! !.эО П р ji м е р I l . 3-,Хи>1а.-:ин-2-ил— кетил) -4 — оксо-ЗН вЂ” 6,! — дихларфтллл эин— — 1 — клукс ус11ля кислОт I (1, Х О > R ОН, к — хинолин-2 — ил, к = к — С1) . А, 4 5-Гттхлорфтллевь>й ангидрид. Смесь 4, 5-дихлорфталевой кислоты (50,4 г) и уксусного ангидрида (150 мл) кипятят с ооратным холодильником в течение 2 ч . После охлаждения продукт, выпавший в осадок, собирают и сушат в вакууме (37,0 г, т.пл. 180-! 8!о C) В, 3- Этоксикарбонилметилиден-5, 6-дихларфталид. Раствор 4,5-дихлорфталевого ангид- 45 рида (10,0 г) и клрбоксиметилентриФенилфосфорана (!6,0 г) в хлороформе (450 мл) кипятят с обратным холодильником в течение !6 ч. После выгаривания хлороформа и обработки остатка на хроматографической колонке с силикагелем получают 9,34 г продукта. С. Этил-6,7-дихлор-4-оксо-ЗН-фталазин-l-илацетат. Смесь 3-этоксикарбанилметилиденS5 -5, 6-дихт орфталида (9, 37 г), этанола (300 мл) и гидрлзинл (1, мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения осевший осадок т .-тет-на растирают с горя т и этила це та том, л затем Филь трутот до получент1я указанного соединения (0,54 г. -.TT3. 93-194 С) . Г! р и м е р 15. ПО способу примера б полу= 3þò соединения, приве— денные в табл.8. лицл8 Т л б Соеди- ( нение 9 о L! Вс T13изОтиа3Ол-3-ил 5- (2-Хл арф ет- ил)— -2,2,4-аксадклзол15.! 15.2 168 l 63 — 1 ч тг>с рды1 пра;1укт соб11р;I T (6,85 1, массст-.ектр м/с 300 и 227) . 0, Укаэанное в элгллвии соединение и Олуч лю г из э тпл — 6, 7-тти хлор — 4— oKcс Зll Фтлллэин 1 IIJI:IJC гл 1 л и 2-хгармстнлхинолинл па способу примера 6, т ° пл. 202-203 Г. Пример !4. 3 †(Хинолин-2 †илметил)-4-оксо-ЗН-Фталлзин — 1-уксусная кислота (I> X Оl К GH; R>-,R Н R -хинолин-2-ил). К раствору этил-4-оксо-ÇH-Фтллл— зин-1-илапетатл (l, О г) и гидрилл натрия (60ã.-ная вес/вес дисперсия в минералы- .ам млсле) в диметилфар !лмиде (30 мл) даблвляк т 2-бро» ?тетпттхj1н лтт" i l, 05 г), потч ен1тый р с тв Ор перемеп1ивлют при комнатной темперлтуре течение 30 мин, выливают в волу (100 мл), садержл111ук I и. НС! (5 м т) и экст1 л Г!1! уют э 1 ила цс та там . Оргл>jjjj че":к:и экстракт промывают вà-inj (3 50 ?1Л), cy313 J и вьтплр1твлют до па:тучения этт1л-3 -(хина:тин-2-илме.-.jj ) -л— ОкcО фтл-. -"13ин 1 т.ллц >тата (1, э- г) Эта вешество рлcтворяют в смеси водл— диокслп (70 м.т/70 мл) . К этому pacòвору; облвляк т 5 jj. гидроакись клл1 я (5 ".п) . По;1;- -II::-. pàñтвср .",epc ?Tcøj:.вл I 1.!11; ка?1нлтпой темгерлтуре в тс— чение I 5 ин, лис кслн удл Is-:I т, рлэ— блв тя ат водой (150 мл) и экстрлгирук т этилаце-,лтом i 3 "70 мл), рН вол1тога слоя к",!III.НС1 нагадят до 2. Выпавший l 551246 15,3 ) 5.16 ) 5.17! О II 5.18 159-) 62 )8)-)84 : 6 . — ) 65 i 84-) 85 15.4 15.5 197-200 )5 ° 20 I5.2l! 8i — )Яь 205-206 l 5.7 15.8 15.9 193-194 21 5-2 7 230 (раэл.) 228-230 .5в22 2) 9-2?С 15.23 ) е6 15.!О I 5. 24 15.25 Q I 216 15.11 15.12 )5 26 200-201 205-206 1 93-! 95 I5 ° 13 l5.14 15.15 160-I62 Таблица 9. Щ281 I ()! E. -1, 1i. В" l ) С,,Н Продолжение табл .0 3-Фениляэотиа эо и-5- 1 69-1 70 ил 3-Фенилизотиазоп-4ил 2-.Фенил- 1, 3, 4-Ох садиазол- i-ил 4,5-ДиФе?Иилоксазол-2-ил Хинолин-2- mr Хиноксалин-2-ил N-Метилбензимидазол-2-ил Оксаэоло $4, 5-1» пиридин-2-ил Тиаэоло 5,,4-Ь(EEирицин-2-ил 5,7-Цихлорхинолин-. -2-ил 6-Бромхинолин"2-ил 6,8- ихлорхинолин-2-ил З-Метил-1,2,5 -тиадиазол-4-ил Яензизо EEE;E:ол-3-ип 01) ./ 3 ФенилизОтиазол"" » -ил ЗФенилиэотказОл "4 2-Фе нил- 1,, 3, 4-ок с а- (, Н диазол-5-ил 1)родолжение табл. 8 5-Фенилоксазол-2-ип 4-Фенилоксазол-2-ил 2-Фзнилтиазол-5-ил 2-о-ФторфенилтиаЭ ОЛ-. »-ИЛ « -Фе пил тиа зол-2-ил 5-Хлорбензотиойен-2-ил 7-Хлоримидазо (1, 5 "а) пиридин-2-ил 3-Хлорбензотиойеи-2-ил Имидазолп ирид ин Хлоримидазолпиридин 3.- (2 „4-диФторФенил, -1,2„4-оксадиазол".» Ил П pи:м е р 16. По способу мера 8 получают соединения. T .pr EE дс?Иные Е3 ?"абл, 9. Ха рак те рис тика продух тa (ЯМР, т, пл., С) ЯМР (СОС1, 60 МГц): 3, (с, 311), 4., О (с, 2Н); 5, 8 (с „2Н), 76 (м, 7H); 83 (и, IЧ). 98-1 04 Н ЯМР (CDCl >, 60 МГц): 1,2 (т„ .) = 8 ru, ЗН), 3,9 (с, 2н), 4,2 (кв, Д = 8 Гц, 2Н), 5,4 (с„2Н); 7,6 (м, 7Н), 8,4 (м, IН); 8,8 (с, )H) "П ЯМР (СПС1, 60 МГи): ),: (т, 3 = 8 Гц, ЗН); 4,0 (с.2Н) ., 4,2 (;E?, 8 Гц, 2Н), 5,7 (с, 2H), 7,4 (и, 3Н); 7,8 (м, 5H), 8,4 (м, )H) l 551 246," 5 Продол!?сение табл. 9 )I Я) сР CDCL 3 8 Гц, 31!), .1 =- 8 Гц, 2F!) (;*, ЗН); 7 8 5- (2-ХлорФенил)— — 1,?, 4-ок садив зол-3-ил Ь-1)е тилб е н з им идаз оп-2-ил рксррррр, 5-cJ -.èðíдин-2-ил Тиазол (5,4-с) пиридин-2-л 5-Фенилоксаэол-2-ил 4-Фенилоксаэол-2-ил 2-Фенилтиазол-5-ил 2-о-ФторсЬенилтиаэол-5-ил 4-Фенил гиазол-2-ил С. 1?,. С, I., 105-! 07 )с! -113 ))5-))7 130-13, i n4-i 06 ! 04-) 07 С2Н5 С,Н С Н, ri12О-124 139 ) 42 Сг) СН 3 5-Хлорб ензо тиофе?r2-ил Г! р и м е р i 7. ();- r?p+r,rrri?rc этил-3 (5, б-дихлорсренэотиа зол-2-илметил) -4-оксо-31)-Фтал азин-1-ила ьсетат, гидрохлорид. К натриевой соли N-2-оксиэтилморФолина, полученного при осторожном добавлении гидрида натрия (0,45 г, 507-ная вес/вес дис-серсия э минеральном масле) к раствору N-2-оксиэтилморФолина (),43 мл),в -.îëóîëå с50 мл), добавляют раствор этилбензо1 тиазол-2-илметил-4-оксо-5, б-дихлорФталазин-) -илацетата {1, 23 г) в толуоле (30 мл), 1?осле перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 24 ч, а затем при 60 С в течение б ч ее обрабатыо вают газообразным НС1 и выпавшую в осадок твердую часть добавляют к- насьпценному раствору бикарбоната натрия {100 мл) H экстрагируют этичацетатом (31 1 00 мл) . Органический слой сушат и вьларивают, а оставшуюся твердую часть растворякт в ацето" не (30 мл) . Обработка этого раствора газообразным I 4,0 (с, 2И) ", 4,2 (кв, 5,6 (c, 2Н), 7,4 (м, 4H), 8,4 (м,1!I), 8 1! и < с р 18 Натрий-3 — (5-трпсЬ горы "òèã;r.. e?! зот;са зол-2-нлметил) -4-оксс — 1Н-.тс лавин-! -илацетат, lip?< комнатной темперл rype даганляют 54 мг метила та натрия к 3-(51 -триФторметилбензотиазо?! 2-илие тпл)— - 4 - о к с о Ф г ci . r?! 3 и и — 1 - ил у к с у с н о 1 к е! с л:1 т с (0,4 г) в метаноле (! 0 мл) и полученный прозрачный раст?3ор перемешпBP?i T еШе 1 5 мин i,p?r комнатной 4р ратуре. )1збыто?с метанола вьпаривают, Ос та ток тГ ?атель но рас тираю т с эФ!?рс!". (20 сл}и Фильтруют до получения продукт-.-: (0,43 r, т. пл. ) 300 С) . Пример 1 9. 3 — (5-ТрисЬторме45 тилбензотиа зол-2-илметил) -4-оксо-ЗН-Фталазин-1-ила reтат, дициклогексиламиновая соль. смеси 3-(5-Тр??Фтоометилбензотиазол-2-иллетил) -4-оксоФталазин-1-илf 50 уксусной кислоты О, 42 г)?-: метаноле (10 мл) дос пвляют дициклоге?ссилп:.?и?! (0,2 г) в ьсетс?ноле (5 мл) . Голу ?енный про-;р; ч гь?й раствор перемешивают при ко н". !i .ãré температуре в тсчение 15 мин, -! з=.-т м выпаривают досуха. В 55 результате тшательного растирания остатка с "-Фиром (30 ьсл) получают белый твердый продукт (0,38 г, т.пл. ,207 С). г 7 «1) 1,1<6 р и м е п 0, . - > — Т(" .".., ме (илбензотг!аз(. — 2-.:,;
-(Ьталазин- l — укc у"..):а я 31:f ЛÎ .;;, !J< ..уМИНОВ <Ч Я С ОЛЬ Растнор 3-(5-тр({(Ьтс) le )){бе!.Бс)тиаЗОЛ-2-ИЛ)ЧЕтИЛ) -. 4-ОКСО(! Тяпа:<ИН-! -"():— уксусг(с))-< )(ислс)-гы (г< I 9 -) EtQ (I go M; ) B Mp-яног(е»30 «!J)) «<>))< ме(цивают при комн,чтпо<1 темпера гур< ТЕЧЕНИЕ 1 Ч, я С«атЕ"! )36П()р(<БГ
ТВЕРДУЮ Чае тЬ (У{па": и;-: VO3ГУХЕ (61 О мг, †. пл. I 5;) О) . Л р 1 (p 21, 3 — (. — !))<1.:(ч!сенз(!-< аЗОЛ-2 — ИЛМ(тИЛ) --- -OKCO(!1 jËË.3. )Ill I —.)())уксусная E,цг.гот;-,, >(В<- -гу . ().{(1 <)<я Раствор 3-(5-(..ром. . )о гч °:<О))-2-; ..T ме тиг() <1 Ок с О<Ьтпсгг! -i i (I! и. (>г к < ус; J!3" кислоть. (),30 мг) и: еглгсм rrlя (1 )6 в метяно:(е (50 мл) пере.fp!!и)<(п: ." (рг{ (СО({на 1 НО;< )-Е)»{Г(ЕПЯ 1 ",гг Е;; т<3 3Q jPM 136!!3 B>pEtI3I- 1o(:-"<.. О с.т;l rок тщательно растираю (с .:э,)(:ро(. 25 м.; и тBPрдьп< (Ipoit е 1 От(Ь({)7(тро <ы(эяя)< с (620 мг, r < пл, ) 3) -140(:), л..1 "ч)1--2-1<...! vе та > K Охг(я)г,по{(){о .у )!л ",:гу < с i БО)«(3 ГИЛ вЂ” () — I <Б)lf < г.б --<(O гз;< —,«1тил) - <.-окс<э<Ь г! „(я 3:.I((— "i<(1 )<("" Г <) (!, 06 г) в . ropо<ЬОр.«г ():,) дэ". г<"-ляют M -хлорпе:)бене>г)(.1(гую !(! Сi 1" у (0,50 - ) . M6)BBJQт i 0 -Нь<М растf)OT)oi бкн<<)рбС:-;" та ({атрия (3 УZO мл), орг(. ич(,.кир с)--о(3 Сулят Над СуЛЬСЬ»-, ОМ МяГ.-)<я 1> -<Ы(! B„-r i— Бают досуха . Ост-i - )к о -(. щяю- КроМВ-. ТОГ Рафнг)ЕСИ fi,> (И г)гг(Я T Е г г !t n )J!Óit;>!C 0,81 г coel<«пения ". Р Я1,(7<) 01)!",1 ., (.ДО;-.()-: °;," (т 21-1) г! 7! <ч- с),3 (if, 2((, . Ьо({({п(<етилбен3ÎТ)ла 3ол-2-илме" TT-<) - - <-оке о-3Н-(Ь тала 3 и)- — -. -(J(a!) c тат: Раствор атил-,5-тиомг гилбензотиаЗОЛ-2-тГМЕ ТИ)(l) -С (— ОКСО-1 -С1) г:..t;< Зин-. -1-илацетата (!, i;6 г) и " :-хлэг)г еро" ссибензойной KItcr(oты (1 < 3 г) B хло— зо(Ьорме (5С мл) и ереме(<>г эают п пи комнатной температуре В гече If)P I ч, :)ТОТ ряетвор ПрОМ6<вяЮТ 77-Н6)М ряст:3орoM б)IK <> рб О)(<3 т« и а prt)! (г «.. О мл ) Г i < i;!i! !Б Я)< . Б; <- „(Г <1 Бl>. <(>1! <- К <(< У ". г!< 3(: 1)JR! .! )(<)<(<БЯК :г г г! i(0)Pl>(;){ < О"«. I,) !.", () 1." Е f! )ДО < (:,.,<,,,(<;! r) P EJÖ "". 1 1 !! 3((Г <", 1()1>г.! — i) Г \; е 5 < » i!i («<".1((: )(Б;>61 (" 1 О -: г.,:: J «: а I - Б - .((. )()i »fi:(.; « 1() ", ! <.»" <7< -(Ор О) я но
<> . ::l!l".- с скир кст(;як <()г> i-. <)C j« ..(с Т-.)а i г Л)> r p(ir:;!»3;r Г С 1!(Ом г С, ((.г((Е)f)<Я < г . 3 < <Г!«(!3 Б - <«!Е .Б() r
;1>.- t; (5<5, ) . <.„ ", (1 i> (f i,-- . I; »" . . « <Ь 1 "<ЧНГОБПЬНОМ»(а")<Е) . ), < -- ) »< 7 ) rt PpPM PIT!1(B;ii(1 1- 1« -и температуре Б теч ени; 3",. Mн!; СФ<)рЕ яЗОТя, К ПОЛ)ГЧ г Г(;;О<< Б- <0 0 3 BJI f{K1 Г ) — < Э вЂ” jpr{4) О ()М Е I гl ТИ<3 ЗОЛ ИЛ) Э <ГЯНО)Г:ЕТИЛЯТ < ),. " 5) БOperrп61<г В Г(И»!BТИЛ(ЬОрМЛ<" И rp (<, : —: < J т! (О! : г!»,< ГБО П вЂ”;Р1< 3 <.— ), < «<<г-« - :чеч» ло ре кп-:o»;- "" е"- - е- е — ! <И<)ЯЮ P)( ) гг >,. EI 13 () Г(ll () 1 !, ) 1 г (с 1 Г <, ()< (<;: . ..fTl(>СКi J!l l l i! < I! >! Ii) ) l (-р Г р " "! е р 2)<, ji! I;5- -);;-— о <11) (;pг
I — (, 2--)> Е ) 3 0 j Ji:.: К ряс гвор l —. — ",P 3<г) (-:fioo:)и ) .<:,.— iJf" 7 1 (, 0 1 .10 (1;i .! )1)-<Р< Ir1;, - О))е; . 5)ос, 5!)!) (! 0 г ., I ,,- ie. .х;(ори;; ..) 1, ог я! )!! ):х.lо))и,"!, ",, 3 . " °,-);.: г".<):г,„ >г < (r)РЕМЕг .,1i;;;, " .;,-Г 1 = » << 46 30 (:()2E n Продук т Извес fíûé Известный т.пл. 189-190 С т.пл. 250 С т.пл. 224-225 С т.пл.228-230 С т.пл.231 -232 С т.пл, 172-174 С Заместитель 5-F 5-CH 7-С1, 6-С1, 7-С1 6- О, 7-СН 3 7-ОСР 7-No Я 1Р (300 МГц, CDC1>) 8,28 (с, IH), 7,63 (д, 3 = 3 Гц, 2Н),4,12 (кв, J = 9 Гц, 2Н); 3,92 (c,2Н); 3,04 (сеп, J = 9 Гц, I Н), 1,2-5 (д-,- 9 1ц, 6Н), 1,16 (т, J = 6 Гц, ЗН) ЯМР (300 МГц, С11С1= ): 8, 3 2 (д, J = 9 Гц, !H)<, 7,65 1дд J= 1 ч 9 Гц, I H), 7,55 (с, IН), 7,55 (с, I Н), 4,15 (кв, J = 9 Гц. 2H}, 3,96 (с,2Н), 3,06 (сеп, J = 9 Гц, I Н), 1,27 (д, J = 9 Гц, 6Н) 1,18 (т, J = 6 Гц, ÇH) 6-Изопропил 7-Изопропил 29 155! 2 дят до 4, О, добавляя 10%-ную соляную кислоту (5 мл), и экстрагируют этилацетятом (100 мл) . Полученный экстракт промыван т водой (50 мл) сушат 5 над безводным сульФатом магния и выпаривают. Продукт очищают на хроматограФической колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат - хлороФорм (5/95% смесь). После упяривания элюата получают 2,0 r соединения, т,пл. 105-! 06 С ° Пример 25. 3-(Г>ензотиазол-5-илметилбензотиазолил) -4-оксоФтала- !5 з ин-1 -илук с ус на я кислота . А. 5-Бромметилбензотиазол получают по способу примера 1О исходя из 5-ме-, тилбензотиазола, полученного по,способу Сгагг Chim IIal 95, 499 (1965). ЯМР спектр продукта дает следующие пики от ТИС (60 МГц, CDC1)); 4,6 (с 2Н), 7 4 (дв д 1H, J= !0 и 2 Гц), 7,85 (д,! Í, J = 10 Гц), 8,15 (д, J — 2 Гц), 9,0 (с,!Н) . В. Этил-3-(5-метилбензогилзолил)— -4-оксо-ÇH-Фталазин-1-илацетат, полученный по способу примега ID имеет следуюший спектр, ЯМР (60 ИГц, CDC1 ): 1,2 (т, J = =. 8 Гц, ÇH), 3,95 (с,2Н); 4,2 (кв, 8 я, 2Н), 5,6 (с,2Н), 7,2 (м, 7Н) 9 0 (с, !Н}. С. Указанное в заглавии соединение получаю г по способу примера IF, т.пл. 203-204 С. О I> р и и е р 26. Зтил-3-(5-Фторб ензо тия з олил-2-илм етил) -4-оксоФтялазинилапетат. К смеси этил-4-оксо-ЗН-Фталазин-1-иляцетата (2,34 г) в диметилФормямид = (15 мл) добавляют метилат натрия (0,51 r). K прозрачному раствору, полученному при перемешивании смеси в течение 5 мин, добавляют растзор 5-Фтор-2-хлорметилбензотиазола, полученного по способу пр г сря IС, в диметилФормамиде (5 мл). После перемешнвания полученног", раствора в течение 1 ч его выливакт в ледяную воцу (50 мл) H экстрагируют метиленхлорицом. После выпаривания органического экстракта получают светло-оран >евь>й твердый продукт, которь.й кристаллизуется из этаноля, давая соединения (3,84 г, т.пл. 118 — 20 С) . A. Рике приведены данные для проме;-:.уточных известных соединений (первые двя),я остальные для промежуточ— ных соединений, полученных по choco бу примера !ЗС. 1551246 296 ,9 98, >i1Y (- 0 19(ц) p!C0-d ): (iIg77p, i (;,), 8,4 (с, I (!) 2Н,!!, 4,, РО (7:в 9 .! -- 9 Гп (с, 211 (. 1, О (т, 1 = 9 Я(:(() (90 191;Г!7, Г(("СО-d,) (7ii77I 9 (! ) 9 9 8,22 (и I Н), 8,1 (с 9 (кв) ) =- Iц, 2H), 4,10 (т!9 J = 9 Гп, ЗН). IЗ)0-! 892-7 2Н); I ц) ЗН) I 39 О-i 9 Гп) ! 1 1(), 4, (с 9 2Н) 290 Н); 1 .15 I Г а б.; 7- ..; а Заметя5-Бг 6 — Бг 7-Br 5-Сl, 6-01 4!3(5 f с. 6-ОСН С 9 6-СН В7" c:(С1 С (5-С1 5-С1 4-Г 4-F 5-F 5-С1, 7-01(4-С!, 5-С1 С1 С1 С(Н I) Fi ((1 (1 ) В табл. 10 77ри7зеде(7ь! роме,-куточн(не соеД17не7)ил) по) ) чР77нь7е т о cd(!)собу С, если нет друг77к укааани7 . 1)аГ!актср77! 1;iк, про,;1" к ) а (у г, (I !7)Ë)) (1)01, ((;,!I,,7 ° 7! С .(!) / !1-! j ,(7, /, 7 (7, (— 2.8 Iii, 11 ,1)):„19,1 =- б :i ! 7. 2-8. О (и 9 З(1) ()!(1 (CPС (90, гсц) 2Н), 8 0(7 (с., (Н):; 8. 5 с, (.! — !84 iI1() (cr)c (q „90 xIr! ); /798 .I 7.а5 (Д)1 = Гц). 7 55 I!, 1 1,. ) () .)(!Р (С)ЗС. „90 ."Гп): 3 9 85 (4,7 ;(с,2(- ), 7,05 (,лд) .. = 2, l,!!) . 7,25 (д, 7 = 2 I !i., „(!); I 1 I) .! 8 Гц, I Н) 78-80 ! 14-115 " SI1 Р (СОС1>, 60 "Г17,):," < 7, 0-7,9 (7, ЗН) 58-70 74-76 Я 1Р (С)ЗС1, 50 мГц): 4, б б (ц, 2H,.(= (0 Гц)„7 2 10 1-и) 34 1551 246 11родолжение табл. )0! 34-135 )!4-116 Н Я!(Р (CDCi>., 90 ) (Гц): 9 Гц, )Й); 7,65 (д 1H) 7,40 (дд, J= 3 и 9 4,9 (с, 2Н), 3,00 (сеп, )Н), !,35 (д,.(= 6 Гц, <Н Я?(Р (<ЗВС1-, 60 )(Гц): J = 8 Гп), 5,4 (кв, IН, 7,0-8,0 {м,4Н) 84 О 704 Н Я) . Р (СБСl,, 60 МГД): 2H), 7, 0-8, 0 (;!, 4H) H ЯМР (CDCi, 60 )(Гц): 2H), 7, 0-8, G (и, ЗН) 4-С1, 7-С l 5-СН Э 6-Иэопропил Н - Cl Н вЂ” Cl 7,85 {д,, J = 3 Гц, Гц, IH), 6 Гц, 6Н) 2 0 (д, ЗН, . = 8 Гц), СН вЂ” Cl ОБО,СН, 080.. СН . Сl СН СН Н 8 5-С 5-Cl 5,25 (с, 5-С1 5,25 (с, Н S Cl Получено по способу Сап.3.Chem 43,2610 (1965) (5(к Продукт Замес титель 1-Бром 6-Бром 7-Бром 5-С1, 6-Сl 6-СН Ъ 4-С1, 6-С1 6-С1 Жидкость, м/е 228, 40 т.пл. 134-135 С С ° Нижеследующие промежуточные соедин ния получены по известным ранее способам или по спососам прк-:ера 13. 30 D, 5- (2-Хлор<)тенил) -2-хлорметил-1 2,4-оксадиа зол, ) а. 8-2-Хлорбензоил-хлорацетомидоксим. Хлорацетамидоксим (5 r) растворяют в теплом бензоле (20 мл) и к нему осторожно добавляют 2-хлорбензоилхлорид (6,А1 мл). Полученную смесь нагревают при 40 С в течение 30 мин, о избыток бензола удаляют. После охлаждения до комнатной температуры от55 вержденную массу тщательно растирают с холодным бензолом и от1)1ипьтровывают до получения соединения (1,6 г, т.пл. 126-130 С) Б . О-2-Хлорбензоил-хлоряпетамидок"-им (1, 4 Г) дОбявляют к кIгплще— му с обратным холодильником дш лиму ()О мп) и кипячение с < братным холоди7ьт<иком 11родол:.:ак -. в тече1гие 0 мин, После охлаждения реякпионнук смесь выливают в воду (20 мл), содерващун 50 мл э 11тря. З1)тирны1" слой промывают ВОДО - (2 уз 0 i!7 l НяСЬ<ШЕННЫМ ВОДНЬ 11 у 1у раствором б1п<ярбонята ня грия,cI млу, Органический слой сушат и выпаривают. Остаток обрабатывают хромятограйически ня колонке с силикагелем до получения продукта, О, 8 г бесцветного масла. Н ЯМР (CDC1>, 60 )(Гц): 4,7 с,21 ), 7,45 (м, ЗН), 8, ) (и, I Н) е. 2 — Анино — 3-оксипиридин 5, 0 г и у О дигтп..". 30 мл, 11; гревают при 1 5 С 1 до пОлуче1-:ия раствора. К этому раствору дооавляют 2-хлор-1, ), ) -триэтоксиэтан (9, 9 г) и полученную смесь выдерживают гри 125 C в течение 1 ч. Полученный ряс-.вор охлаждают до к Омня гнойт темперятурь1, а зятем екантируют д7!I удален.:-: черного остатка побочного продух-.а. Голученный <тильтрят рязбав— ляют водо1: (50 мл) H вьтде7яют ьыпяэ1<Лтй В ОеядОК ЖЕЛТЬ<й 2-ХЛОрМЕТИЛОКСяэоло ) -.,5-b!-пиридин (), 5 г) . Небо и— Р шой образе I перекристяллизовьтвяк т из изопропянола (т.пл. !15-118 С). > 55! ?!«6 3-Громыетилбе)1-з из о тиa;f o JI 3-фенил-5-x70 .» vЯ М Р (G <. 4,8 (с, (); 311) 7 „9 Сп эктр 60 (ö) 7,< (м, 2ti (тилизотилзол т,п >, 04 О
2- Уло рм е тил -5-фенил скслзол 2-Хлорыстип-4— фЕ(ПШОК С.ЛЗОЛ 5 — Хлорме тил-2-ф е нилт <иа з ол 5-Хлорме T (J>-2-0-ф орфеH öf)) иа >0 1 3-фенип-4-хлор(Г,!f ). )0 )2 1<: ГМ Р <,>". г>С: .- ., 6Г! 1 (" ): -, ) ((1 ) ?! 7,4 (и, ". 1), 2«1, метилиэотиязоп 2-Фени(1 — 5-хлорметил-1,3,4-оксадиа l 0JI 2-Хлорметил-5-хлорбензотио<1ен 3-Улорметил-5- !2/ хлорфенff.t() — !, 2, 4— оксядилээл (я »->< ?л. <. ст. те.71-.. (! <) r) > ( (; — (-.! 1((1(Р -0 i i;", 2!! ) 8,1,м, -, (17. Ь1-Метил-2-хлорметилб ен зимидл30-35 С/ рт.с T. ол-2-ме та— безводном 1<" этому Л(ВМИНИйГ И 2-Хл орме тцл-! Ил 3;и; 5. 4- (: it > f; Hд;(и пог(учяю > л Hлг(ОГ ичf! c) „нс< Г1> (. в (= >(< i - с > 3-лл«ино-2-мерклптопи )ид<п(а (3, 6 ), 2-хлор-i, 1, -триэток<. иэ (". Ил 1,6 ) 1 ) и этанола (60 мл) I!pè (УС B течение 4 ч, «!еочищенный ncтлток, полу "-ниый пос>(е выпаривания "-тянопа., обрябятьп;л!< т хроматогряфически F!= 01(ликлгAJ(e до получения 2,94 г tfp< дукт<1, т.пл. 71-73 С. Аналогичным оо раз(м 2-хлорметил-5-трифтормет(«пбензоти; Bîë >,т.пл. 5? С) получаю T из 2-амино- -трифторметилтиофенопгидрохлорц H 2-);7r:p-1, i, !— -триэтоксиэтлнл в эт-ноле, Г. П ЭОМЕ)кУТОЧН!(Е СОЕДИПЕНИ>7 (!)С Рмулы «>Я. (-СН. Rg получлк> I иэвеc F>ьми способами или по < пособу примера "(. Строение Ха р(1к те ри с тик л и гс дук тл зол 3 — Метил- !-()pof(Hp- т,киг! тил-1, 2, 5-тиадия зол 7 мм G . .Бензиат 4-(Ьенилтилз нола (7,4 Г) р lcтворяют в тетра(-идро<Ьурл не (50 мп) . рас.твор«< (3<)блв пяют лигийл ри !,525 мг) и попучеп (у> с tee.. (>е!э MeïfHf«як>т B еч ееп! е l ч 3! j > . ко(!> т пой гемпсрлтуре, После -.,с reрэ)г(:;; с Га(((ения изб>ыткя IHTH! л>ппмини.-=, .,)и этиляцетлтом получени.ю .-- .: П(:(7 влют в ледянуо воду 50: -;; .;., -.,Пки. ляют до р«! 3, испо„(ьэуя 1<07 — -(ую онуч<энную tfeeB <Ьил>ь-pyп 1. и фи >1 —,т— рлт экстрагиру: -,- )ф>п oH (; -" 50 0 р Г Я н >?ч е с к ий э к с ".. p =" к 7 у Il л " Р ь ..1 л р и "RI0Т H НЕОЧ)(Л(ЕННЫй ПРОД) КТ 0Ч IЕ:.- >кТ ня хр))эмлтогрлфическо)1 колонке:-...сJI) ч eH!(FI -;-фе f1HJI I Hfi 3 0JI""2-(B fi(:! : (;-,8 1 ), 3 го сне->инеи>((э;>р -,:3 .. >; .: -.-(Ьепилти-iэол-2-ме.аппо.(ь(е-,:;>с; ",: --НЛ 1 По Сппо,)1)У. 0ИH0 !И:ои В 2413 Г-; . и ° t,80 Г ) . ((, Сме< ь ;-хпс !"-"..-", (c HB,««i!(! < 0 I ), " ..> рохг>ог.и;<л >т>:!. .Bc le<0 по! о )1)Hpf! „(00(t>)е«л >,,11 " (8,5 в х) орс)Д>о! ме () 00 тяs с .. .б>элт:.:-, : хол. (и. и.Пик ...e>if>p ., ic.-.н0 —,ори!.:".=, (»3«о>, t P ю i t! Р )>«(,t, <лю 3 13: >«<)цчы p.:(г>«<- (0M p;: к fell кл. 1 0 tп); 1: ", Р(! (< 0i . (, г., >1, Д>И—,., (КИ.> rJ-01: . -Уп(Л I (!>>:J: ° -лг:!H:t „; >; Т: B ttej)f::::::: (.(лT()r; " И; lt>T F!(-: .;)>0(.«(: >(П>)-.: и ской I(0J> 5, 6 -, l и (е -: ".., <: 97, 3 г) 1! N-. 7(0ð«7 it!(! !<>:„: . (t < TF!Pe ХХ:10 PI!C t C )«УI J> (РО i!<) нягревлк т fî 40 С, л элт - ". < . у) = . УФ-ллм.-(ой. 1)елк(>ия с . Я(«ов:, > (>. Эк =-;"термической,;i злтсь(!11)(.дле - c><,-: 0-. до злв(пр((ения реякпии. Г)сPB(1>fl. сук(1!::им идный Об О f3 fi3;«и род к т "т<1,7!i" и > в э(в > -. (((° 8 (1! t<>т из <Ьиль тря тл ) и (! рив c!к! -l:" т"ь!. Ях .> хло рис тый углс роп. Ос тл точ;-3)>с : 1!кос .: отгоняют до получения:: ис- о(0 2 — х.-.. р— 1,1, — триэтоксиэтл:,,91, ".., т. ки 9! С/25 мм р-.ст.). 1551246 Ь. Раствор 2-хлор-), ) -триэтоксиэтана (5,9 r) и 2-амино-тиофенола (2,5 r) нагревают при 80 С в течение 5 мин. После охлаждения до комнатной тем5 пературы erо растворяют в метиленхлориде (30 мл), полученный раствор промывают 3 и. НС1 (1 О мл), а затем водой (20 мл), Органическую часть выпаривают, а остаток обраба- 10 тывяют хроматографически на силикагеле до получения 2-хлорметилбензотиязола (3, 35 г, 907. выход, т,пл. 34ОC). К. 2-Хлорметил-5-бромбензотиазол. 15 Смесь неочищенного комплекса 2--амино-4-бромтиофенола H гипрохлорида олова (71,6 r), 2-хлор-!,1,1 --,ðèэтоксиэтаня (58, 7 г) и этанола (400 мл) нагревают при несильном кипении с 20 обратным холодильником в течение 30 мин до получения раствора. К теплому раствору добавляют 3 и, НС (!О мл) и выпавший твердый осадок соиряют промывают водой, я зятем су шат до получения указанного соединения (35;5 r, т.пл. 107 С). L. я. 2-Амино-4-трифтормстилтиофенол, гидрохлорид. 4-Хлор-3-нитробензотрифторид 30 I (l 00 г) растворяют в этяноле (400 мл) . К этому добавляю .. порциями pac TBop, получ енный Рр« добаBJIEHHH B Hara- Ie натрийсульфидгидратя (80 г) к горяче« му этанолу (200 мл), а затем серы 35 (* 9,6 r) . После того, кяк экзотермическая в начале реакция успокоится, реакционнук смесь кипятят с Обра гным холодильником elite в -,e«e«i.е 30 мин, а затем охлаждают до комнатной тем- 40 пературы. Осевшее твердое желтое вещество собирают, промывак т холодным этанолом, а зят1м сушат до получения 4,4 -дитрифторметил — 2,2 †ди нитродифенилдисульфида (63, О г, т.пл. 45 ) 52-154 С) . Смесь этого соединения (62 г), металлического олова (20 меш, 132,0 r), этанола (500 мл) ii концентрированной НС1 (200 мл) осторожно кипятят с обратным холодильником при 50 80 С до получения раствора. Затем реакционнук1 смесь выдерживают при 70 С в течение 30 мин. Теплый раствор фильтруют, полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении 55 до вязкой жидкости. К ней добавляют 6 н. НС1 и осевшее белое твердое вещество отфильтровывают, получают 49,0 r целевого соединения, т.пл. 208-209 С. b. 2-Хлорметил-5-трифторметилбе«зотиазол. K раствору 2-амино-4-трифторметилтиофенил гидрохлоридя (30,0 r) в этаноле (125 мл) добавляют 2-хлор1,1,)-триэтоксиэтаня (31,0 г) . Получен«ую смесь нагревают в течение 1 ч Д при 60 С, Г)олученный раствор концентрируют для удаления избытка этa«oля. полу ч ен1 ь1« мя тep11aл як с тряr rip«к " эф11ррм (.00 мл) . Сргяническ1»й экстракт промывают последoвател.-.«o 10/— нои НС1 (20 «!J!), водо« (! 00 мл), i Ол-!I»." раствором б11кapáî«a I a натрия H -50дсй, I 00 мл), а зяте«! в»т!»! pi!Ba!c:". до пол; .ения .1ас Ia янтярног0 цветя, которое кристаллизуется при стоянии при комнатной температуре (28,9 г, т.гтл, 52 С) . 2-Хлорметил-5, 7-дихлорбензокса— 3OJI. К раствору 2,4-дихлор-б-нитрофе«Ола (10,0 r) в воде (450 мл), со- ержащему бикярбонят нятр«я (,8 г), лов б явля. т ня трийдитионя т в к олич е с гв г-, досгаточном для того, чтсбы «сходный тем« з1 рae ТВор стал бесцве-.«I!:1. 1О рячу1 реяк дион«ук смесь отфиль тровыВа!" т, я полученный фильтрат Охля:" ;1««" т до ко. .I!aтной темпера турь и собираю.г выкристяллп1зовявшийся продук — 2-амино- .. 6-дихлорфенил (1,6 г), кото-рыи зятем pañòBîpÿãò в "-.Ta«ã>ëe (5:«1л) и добавляют 2-хлор-l,l,l — триэтокс1— этан (1,9 г), Получе«ный p:-створ нагревяк т ня паровой бя«е в тече« 1е 1,5 ч. После Охлаждения до ком«ятной температуры добавляют 5 мл холод«О" воды. BImaBz«I осадок со5«ðaê т, я зятем сушл . I!a ВОзд) хе- ло пo: v" е" указание« О соедг11 е«ия (! 1 2:- е т.r!ë, 52-53 С) . N. 2-Х»лорметил-5-бро«1бензоксязоп. 2-А«1инс-4-бромфенол (1, 6 г) ряст— ворякт в эганоле (5 мл) H добавляют 1,9 г 2-хлор-), l, l-три=:токсиэтян;, Получ е1- .:-:ый pa OTBop нагреваю т «я и a5a !e B Te=1 еННе 1, 5 ч . 1 осле охлаждения реакционной смес1: дс ком— натной температуры добявляк т 5 м холод« и вод:.!. Тверды1=: осадок соб::— ряют и сушат ня воздухе, в резу.-ьтя— те чего получают продукт (1,)" т.пл. 63-65 С) . О. По с.-.особу, аналогично«:у примеру I (b) > получают 2,2-хлорметил-5— 155124& свободного основания (I) примерно одним химическим эквивалентом Фармацевтически приемлемой кислоты. Г(ри выделении таких солей используют обычные методики концентрирования и пере5 кристаллизац;и}. Примерами соответствующих кислот явля;лтся уксусная, молочная, янтарная, малеиновая, винная, лимонная, гл}т коновая, лскорби о новая, бензойнля, корич «ля, Фумлровая, серная ФосФсрная, соляная, бромистоводороднля, иоцистсводсрсцнля, сульФаминовля„ супьФо.}свая, например, т}ета?}сyJEE.30K èñëñòà, бе« зосу>пт>— Фокислста и родственные кислоты. Предпочти гель«о т .споль з опять в качестве кислоты ФосФОрную кислоту. Новые соединения Формулы I EE ..;Нх Фармацевтически «риемлемые соли являются ингнбиторлми Фермei«ro зоредук та зы . Прийцип дейcтвия таких пн-H Hropoâ альдо з ор едук тя зы злкл}еч л етс, B инг ибировании активности Фер:}ентл ;-}ьдо- 25 зоредуктлзы, ко rop} I в iiервутг очередь ответственен зя pcгулирование ВОССТс НОВЛт»HHEE ЛЛЬЦОЗЬ!.. Лт ИХ КЛК Глтттктэзя H K „, тт ттоgi» "}» >O". >ЕЛ С } В>т тл птих полиолей„ таких клк cорб игол и ГаЛЛКтИтОЛ В О}7ГЯН}тэ?}С- }ЕЛОВЕКЛ И I животных. Таким o"разом, предотвращается или уменьшается накопление галактитола в хрусталиках галактосемических больных и сорбитов в хру35 сталиках, периФерическттх нервных тканях и почках рязлич ньгх д ил бетических бол;- «ых, Ссответс-.пенно, тлкие соединения предстлвля}пт тера«евтич ескую тценнос ть к як т}}}г иб ито рь} яГ}ь-,}0 дозоредуктазы цля кс«тро "Ip. за раз.личными хроническими осложнениями диабетич еского про;.CK« JE eE:«E} включая и природные, тлк клк специалистам известно, что наличие полиолей в 45 хрусталик е глл за приводит к об ра з ованию ка гаракты и сопровождается 5 }еньшением прозрачности хрус }ëJEHKà. Методика испытания. Приготовление Фермента. Альдозоредук тазу (АР) частично очищают из плаценты человека с помощью модиФицированного,м етода Хаймана и Кино}}}ить}, описат}ного для хрусталиков глаз крысы. Свежег.олученные плаценты гомогенизируют в 3 объемах 0,1 молярного буФерного раствора калия с рН 7,0, который содержит 5 ммоль 2-меркап rоэтянола, и враща.}> ЛК т}. }": CO FP>яi ИЕ Ллт., .Эвт 1 "КТ-"-ЭХ ООЪЕ,»Hii. Ю } э П РHЧC "т ттк Л }i .К В OТ;}ЫЛ рл" твоГь. хр;:}-;я-, з зямсрсжеч} —:«..} Coc —.-лрату, DC oi е«}}ом5 более ч е П > з i т:> тХ .Г}ИВ «;> С -,H a Пт, E O > — Pi».т"т,э;К Т.-.—! -O»i CJ Г Ниe -«Г} -.:-.}-=. АЛЬЛОЗ-рЕПукrÿÇ5 ИСПЬ}ТЫВЛЮТ НЛ «ИХ }?О"..Л Г}ГЧ Е С т О . K J}E}}JE!>i Е С КОМ .: Н<}. т}} заторе Аб".«т Rii-Г}и посредств« из? .ере? .«я уменья:ei.ия скopnc rH «кK:- спев HHF Н}. «TEE}B?}EE: — —,H. i! }10« i". ? т.-Н Л ((т.А,ПГ}.) }Jp Ei 2- - С г теч е }}}}е i 0 т -!pE-,-И}»Е ВC F i. 340 } М т дт «iiii;. Л, т ттоэ .рцт ; т » }. 0 рпцЕЛЯЕ СЯ КЛК 1 МК}!0. ii> ттА». > П}, OKE}CËEEÊ }."ти«CÓ- TEP>i зя : ми«с dl-Г ",Höepà??üäå," .Лом в кячес Гве субстрата. Нспытуемые веп}ествл ОU EiE вл}л. ся при раз т}}гче}ь}х ;Он цент}}лци;.?. ., Г>Рауль } л ты пр} .ь Одятс я в вице проценrà ингибировлния ко}}трат}т,— Ной СК ОрсоTE . ОКИС:Te. -}Я IэА»}ГТ(, Г Ст}ОВИЯ !ii Ii« Л «iтт тт Л}> — тс OP;-,.т. -т ". >,i .;.-Г. >} ь}.!тта}Г i 0 25 М-, б:..ЕО Ci O Ояс ГВ«ря (50 т?i«, э / }) ь ООФя тa Ka ия p(} ко-,opi.}P соцерж}} = 400 .. .О.:ь ?1 сульф- тл а".— мон.}я э 0 т 067 ..?.o:i}> i JJ .!АЛ) ((О, 5 М. .ОЛЬ .i «1 1 — Г -! E}цврял}>ПЕГ }тля, }«в бавляют дос глто-i:-}се коли -:ест = !.CI мент;:. ч —.«бы обсспечи-,i> скор- с ОК ИСЛ Е «т Я (1А» } т",, ря В }}5эК> } МИ-т-}»}»ц}.! ца}.: в гет} е» »ние ) 0 -,--,-тн ,(ль}-::.—: i c«!i-.лн.;-.й пре,.с Галле}}ь. и:— же Coed«е »» зо » с- р, т т т 2,10 ,.о 1 О) 2,13 1 э58 2,34 2 Г, Э ) гг т ;от в центриФуге в течение 20 мн}} при C и ускорении 33000 х g (9,8 м /с), 0бьединянные жидксcт?} нлд осадком от }}редь J5!},HK стадий подвергя} т Фрлк— ционировлнию с 30-75/-ным сульФлтом аммония. Г!олученные таблетки совместно ".îâòîðíî суспендирук т в минимально; объеме буФера и подвергают днллизу ? течение ночи. Продук г диализл счищают хромлтогрлФически на колонке (ЕА}.-ПЕЛЛРЛО ЭЛ, П 7т"i ЕМ ял}.доло pi>дук TЛ } > . лю E i P 5> }г т Г Р Г>,т} и ». е и ?. т, }; тэ т л и и е 1 т т с хлоп» эв э Н . }Ир (Π— т,т э т ) IIH «Гт} с 1551246 7.35 7,2 12.14 7в26 13 ! 1.3 7.20 7.19 I 2.1 7,33 7,30 7,23 1g.4 8 ° 6 12.11 5 ! 0.5 соль) 15. 24 15.25 Соединение Формулы I, (R — ОН, В, хиназолин-2-ил, R,=а+- С1). Соединение иэвест ное 1 21 xl О 1,00 10 Иэ выщеприведенньгх данных видно, что предлагаемые соединения обладают более высокой а-<тивностью, чем известное соединение. l 5. 8 15.11 7.5 (Na 7,37 7.8 7,50 7.47 7.3 7.48 7.49 7 ° 2 7.34 7 ° 40 7.41 7,15 15.1 7.! 6 15.26 15. 21 15. 22 15 ° 23 7.37 7.44 7.45 7.46 4,5/xI 0- 3,3нг10 6, 47,x10 5,18xl 0 8,43Ф10 О 2,!5ь10 + 2,22ю10 4,26 10 8 З,ООХ10 2,8xIO 2,79x1 0 2,68н l О 1,50xIO 2,57I 10 1, 93 x I O-, 3,16н10 4,26!О 4,48 x10 l,21 н10 6, 70 «10 i 12108 I xl О- 1,7н10 5,96н) 0 8) 81 «1О 8 4,33xI0 6,85 н10 Е З 9О !П2,60 «1О 3,50 н10 1,80нl о 3,!ОЙ!0 I xI 0-8 I x1O 9,00xl о 2,60й10 3,Зон I О 5,50м!О !О З,7О 10 .,20.1О 7,13 !О 4 x10- г 7,0 х10 4,8xl0 l 0õ10 1,0nx!О фо1рмулаизобре геки I. Способ получения оксоФталкзини. .„уксусньгх кислот общей Формулы I СН2 СОР,1 QN о -си.р., ГДЕ г. — КОВаЛЕНткаЯ СВЯЗЬ КЛИ Ceд К вЂ” гидроксигруппа кпи (С, -С,: алкокси; гетероциклическое пятич-. ное кольцо, содержашее атом азота и одк:-: атом рода, или серы, или дв" э ма и один атом кислорода серы, прич ем указанное к:. л цо замещено одним (С „,-" ) 30 алк илом или Фенилом, илH конденсировано с бензогру-1пой, причем указанный Фрниг или бензог руппа необяэател но замещены одним заместите-лем, таким как триФтормeтил 35 (С,,-С )-алкил, (С1-С )-aJ я-",— к сv, (С,-С4 ) -алк илтио., (C -С ) -алкклсульФинил, 4 (С,-С4)-алкклсульФонил ипи одним или двумя заместителя-мин таккми как Фтор, хлор HJlH бром, xHIIoJIHH, xHHoKcB лин, оксазол, тиаэол, хлорбензотиоФен или /-хлоримида— 45 зол, конденсированный с и;.— ридином, R u R ° — одинаковые или различнь е 3 ка гдый водород,. хлор, Фтс ".. „ бром, триФ горь еч кл, (C,-С;.)50 алкил (С -С 4)-алкокси или н нитро, К „- — водород или метил, или их фармацевтически приемлемых аддитивных основных солей, где К гицроксигруппа, или ардитивных солей 55 кислоты, где R < (С <-С ) -алкоксигруппа, замещенная N-морФолино или ди-(С,-Сд, алкиламино, отличающийся тем, что, соединение общей Формулы I П1редпагаемые соединения и испытуемых дозах не проявляли признаков ( токсичности, их мо ио отнести к категории малотоксичных. 1 551245 45 натриевых солей соединений общей формулы, где R < - гидрокси. 2, Способ по п ° 1, о т л и ч а юшийся тем, что используют соединение общей Формупы III Х 0 H где R, В и R< имеют укаэанные зна. 3 ч ения, подвергают взаимодействию с соединением общей Формулы ЕЕЕ L-CH — Z — R 1 2 5 20 25 где Х вЂ” кислород нли сера; Y имеет указанные значения с три (С, -C ) -алк ок си С-СН СЕ . Составитель А. Свиридова Редактор H. Киштулинец Техред M.Èoðãåíòàë Корректор Т.Малец Заказ !928 Тираж 323 Подписное BHHHIIH Государственного комитета по изобретениям и открытиям прн ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", r Ужгород, ул. Гагарина,101 где L — хлор или бром; R, R< и 7 имеют указанные значения, с выделением целевого продукта,или, если R.< - (С<-С>)-алкокси, проведением гидролнза до образования соответствующих соединений, где R — гидрокси и, при желании, превращают в Фармацевтически приемлемь|е аддитивные основные соли взаимодействием с Фармацевтически приемлемым катионом и, если необходимо, алкилированием где L - хлор J. 2 - ковалентная связь, R - водород, оксазол или тиазол сконден2 l сированное с У, где Y вме сте с С, к которому он присоединен образует Фенил или иридил, полученное путем взаимодействия соединение Формулы IV