Способ энантиоселективного получения оптически активных замещенных производных 5,6-дигидро-2н-пиран-2-она
Изобретение относится к новому каталитическому способу получения оптически активных соединений общей формулы (I), где R1 и R2 обозначают алкил, который может быть разорван атомом кислорода в ином положении, чем
или
- -положение, или необязательно замещенный бензил; R3 обозначает водород, низший алкил, необязательно замещенный бензил, -CO R4, -COOR4 или -CONR24; R4 обозначает низший алкил или арил, асимметричным гидрированием соединения формулы (II)
где R1, R2, R3 имеют вышеуказанные значения, асимметричнно гидрируют в присутствии комплекса оптически активного, предпочтительно атропоизомерного дифосфинлиганда с металлом группы VIII. Задача состоит в том, чтобы найти прямой доступ к оптически активным соединениям формулы (I), благодаря которым излишним является последующее расщепление рацематов. 6 з.п. ф-лы, 2 табл.
Изобретение относится к новому каталитическому способу получения оптически активных соединений общей формулы I
где R1 и R2 обозначают алкил, который может быть разорван атомом кислорода в ином положении, чем - или
- положение, или необязательно замещенный бензил,
R3 обозначает водород, низший алкил, необязательно замещенный бензил, -CO-R4, -COOR4 или -CONR24 и
R4 обозначает низший алкил или арил.
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/14/145117.gif)
где R1, R2, R3 имеют вышеуказанные значения, асимметрично гидрируют в присутствии комплекса оптически активного атропоизомерного дифосфин-лиганда с металлом группы VIII. В качестве оптически активного комплекса металл-дифосфин для предложенного в изобретении способа рассматриваются, в частности, оптически активные комплексы рутения общих формул
[RuL]2+(X)2 III-а
[RuLX2]2 + (X)2 III-b
[RuLX1Х2] +(Х)3 Ill-c
RuL(X4)2 III-d
где X1 обозначает BF-4, ClO-4, B(фенил)-4, SbF-6, PF-6, Z1-SO-3,
X1 обозначает галогенид,
X2 обозначает бензол, гексаметилбензол или пара-цимол,
Х3 обозначает галогенид, ClO-4, B(фенил)-4, SbF-6, PF-6, Z1-SO-3 или BF-4,
X4 обозначает анион Z2-COO- или анион Z3-SO-3,
Z1 обозначает галогенированный низший алкил или галогенированный низший фенил,
Z2 обозначает низший алкил, фенил, галогенированный низший алкил или галогенированный фенил,
Z3 обозначает низший алкил или фенил,
L представляет собой оптически активные, атропоизомерные дифосфин-лиганды формулы IV
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/14/145118.gif)
или общей формулы V
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/14/145119.gif)
в (S)- или (R)- форме, где R5 и R6 независимо друг от друга обозначают низший алкил, низший алкокси, ди(низший алкил) амино, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, гидроксиметил или защищенный гидроксиметил, или R5 и R6 вместе обозначают двухвалентную группу
- (CH2)q-,-CH2-O-CH2-,
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/14/145120.gif)
или
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/14/145121.gif)
R7 обозначает водород, низший алкил или низший алкокси,
R8 и R9 независимо друг от друга обозначают цикло-алкил, незамещенный или замещенный фенил или пятичленный гетероароматический углеводород, с оговоркой, что по меньшей мере один из радикалов R8 и R9 представляет замещенное фенильное кольцо или пятичленный гетероароматический углеводород,
R10 представляет собой предпочтительно в положении 5,5' галоген, гидроксильную группу, низший алкил, амино, ацетамидо, нитро или сульфо, R11 обозначает низший алкил, фенил или бензил,
R12 обозначает низший алкил или оба R12 представляют вместе ди- или триметиленгруппу,
р обозначает ноль или число 1, 2 или 3, и
q обозначает число 3, 4 или 5. В соответствии с соединениями формул 1-V нижеследующие определения общих выражений имеют свое значение независимо от того появляются ли данные выражения самостоятельно или в сочетаниях. Выражение "алкил, который может быть разорван атомом кислорода в ином положении, чем в
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/14/145122.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/14/145123.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/14/145124.gif)
где
Y обозначает (-CH2-)m, кислород, серу или -N-R17,
А и А' независимо друг от друга обозначает -H2-, -CR13R14-, кислород, серу или -N-R17,
R13 и R14 независимо друг от друга обозначают низший алкил (как метил, этил, изопропил, изобутил, трет.-бутил, изопентил или трет.-пентил), низший алкокси (как метокси, этокси), триалкилсилил (как триметилсилил, триэтилсилил), циклоалкил (как циклопентил, циклогексил), бензил или один из радикалов R13 или R14 также обозначает водород,
R15 обозначает водород, низший алкил, низший алкокси, триалкилсилил (как триметилсилил или триэтилсилил), ди(низший алкил) амино или низший тиоалкил,
R17 обозначает низший алкил, в частности метил,
m обозначает целое число 1, 2 или 3. Выражение "пятичленный гетероароматический углеводород" в рамках настоящей заявки обозначает заместитель формулы,
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/14/145125.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/14/145126.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/14/145127.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/14/145128.gif)
В формулах Vl-d - Vl-g
А обозначает кислород, серу или -N-R17,
R16 обозначает водород, низший алкил, в частности, метил или низший алкокси, в частности, метокси,
R17 обозначает низший алкил, в частности метил,
n обозначает 0, 1 или 2. Предложенное в изобретении асимметричное гидрирование соединений формулы II в соединения формулы I осуществляют в подходящем в условиях реакции инертном органическом растворителе. В качестве подобных растворителей рассматриваются, в частности, низшие спирты, как например, метанол, этанол, изопропанол; или смеси подобных спиртов с галогенированными углеводородами, как например, метиленхлорид, хлороформ, гексафторбензол и тому подобное; или смеси с простым эфиром, как например, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, кроме того, применяют смеси вышеуказанных спиртов со сложными эфирами, как например, сложный этиловый эфир уксусной кислоты, или с карбоновыми кислотами, как, например, муравьиная кислота, уксусная кислота и тому подобное, или также с кетонами, как например, ацетон, метилэтилкетон или диэтилкетон, или с водой. Предпочтительно реакцию осуществляют в метаноле, этаноле или изопропаноле, или смесях подобных спиртов с вышеуказанными галогенированными углеводородами, с вышеуказанными простыми эфирами или также с водой. Для предложенного в изобретении способа подходят, в частности, вышеуказанные спирты или смеси, как метанол/вода или метанол/диэтиловый эфир/тетрагидрофуран и тому подобное. Гидрирование проводят предпочтительно при температуре в пределах примерно от 0oC до 100oC, предпочтительно в диапазоне температур примерно от 20oC до 80oC и при давлении примерно от 1 до 100 бар, предпочтительно примерно от 5 до 70 бар. Молярное соотношение между гидрируемыми соединениями формулы II и рутением в комплексах формул Ill-a-lll-d находится в пределах между примерно 20000 и примерно 20, предпочтительно в пределах между примерно 10000 и примерно 100. Лиганды формул IV и V являются известными соединениями или аналогами известных соединений, которые могут быть легко получены аналогичным образом для получения известных лигандов. Соединения формул IV и V, где R8 и R9 являются одинаковыми, могут быть получены, например, согласно описанию в Европейском патенте 104 375, а также в Европейском патенте 398 132. Получение соединений, где R8 и R9 отличаются друг от друга, осуществляется двумя этапами, как это описывается, например, в Европейском патенте 543 245. Комплексы формул III-Ь и III-c могут быть получены известным способом. Комплексы формул III-d могут быть получены, например, так, что соединения формул IV или V преобразуют с помощью соединений, которые могут отдавать рутений в концентрированном, инертном органическом или водном растворителе. Комплексы формулы III-a могут быть получены из соединений III-d путем преобразования с помощью НХ, где Х имеет вышеуказанное значение, в частности, BF-4 или CF3SO-3. Энантиоселективное гидрирование соединений формулы II осуществляют предпочтительно в присутствии комплексов рутений-дифосфин формулы III-а, в частности, в присутствии комплексов формулы III-а и избытка НХ или другой подходящей кислоты, как например, перфторированной карбоновой кислоты. Из лигандов формул IV и V, применяемых в рамках настоящего изобретения, предпочтительными являются лиганды формулы IV. Особенно предпочтительными лигандами формулы IV являются лиганды, где R5 и R6 являются одинаковыми и обозначают метил или метокси, р равно 0, и R8 и R9 имеют одинаковое значение и обозначают замещенный фенил, предпочтительно группы формулы Vl-a, где R13 и R14 являются одинаковыми и обозначают метил, изопропил, трет.-бутил, трет. -пентил, метокси, триметилсилил или триэтилсилил, и R15 обозначает водород, метокси или диметиламино. Примеры особенно предпочтительных лигандов формулы IV:
(6,6'-диметоксибифенил-2,2'-диил)бис[бис(3,4,5-триметоксифенил)- фосфин] (3,4,5-MeO-MeOBIPHEP)
(6,6'-диметоксибифенил-2,2'-диил)бис[бис(3,5-диметил-4-диметиламино- фенил)фосфин] (DMAXyl-MeOBIPHEP)
(6,6'-диметоксибифенил-2,2'-диил)бис[бис(3,5-бис(триметилсилил) -фенил)фосфин] (3,5-TMS-MeOBIPHEP)
(6,6'-диметоксибифенил-2,2'-диил)бис[бис(3,5-бис(триэтилсилил) фенил)фосфин] (3,5-TES-MeOBIPHEP)
(6,6'-диметоксибифенил-2,2'-диил)бис[бис(3,5-диизоприлфенил) фосфин] (3,5-iPr-MeOBIPHEP)
(6,6' -диметоксибифенил-2,2'-диил)бис[бис(3,5 -дитрет. - бутилфенил)фосфин] (3,5-tBu-MeOBIPHEP)
(6,6'-диметоксибифенил-2,2'-диил)бис[бис(3,5-дитрет. - пентилфенил)фосфин] (3,5-tPen-MeOBIPHEP)
(6,6'-диметоксибифенил-2,2'-диил)бис[бис(3,5-диметилфенил)- фосфин] (Xyl-MeOBIPHEP)
(6,6'-диметоксибифенил-2,2'-диил)бис[бис(3,5-диизопропил-4- метоксифенил)фосфин] (3,5-iPr-4-MeO-MeOBIPHEP)
(6,6'-диметоксибифенил-2,2'-диил)бис[бис(3,5-дитрет.-бутил-4- метоксифенил)фосфин] (3,5-tBu-4-MeO-MeOBIPHEP)
(6,6'-диметоксибифенил-2,2'-диил)бис[бис(3,5-дитрет. -пентил-4- метоксифенил)фосфин] (3,5-tPen-4-MeO-MeOBIPHEP)
Следующие примеры служат для пояснения изобретения и никоим образом не ограничивают его. Использованные в этих примерах сокращения имеют следующие значения:
ОАс Ацетокси
ЖХВД Жидкостная хроматография высокого давления
КТ Комнатная температура
ВВ Высокий вакуум:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/8776.gif)
ГХ 7 Капиллярная газовая хроматография. Пробы продуктов ацетилируют с помощью ацетангидрид/пиридина или силилируют с помощью N,O-бис(триметилсилил)ацетамид/5% трихлорсилана в пиридине. Пробы, содержащие катализатор, растворяют в метиленхлориде и раствор фильтруют через небольшое количество силикагеля, для того чтобы отделить катализатор. о. ч. Оптическая чистота (R)-3-гексил-5,6-дигидро-4-окси-6-ундецил-2Н-пиран-2-он, [
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
ДГПМ 3-гексил-5,6-дигидро-4-метокси-6-ундецил-2Н-пиран-2-он (дигидропирон-простой метиловый эфир). Все температуры указаны в градусах Цельсия. Пример 1. а) В реакторе Glove Box (аргон, < 1 части на миллион кислорода) растворяют 19,6 мг (0,06 ммолей) Ди(
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/951.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/951.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/951.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/951.gif)
Формула изобретения
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/14/145129.gif)
где R1 и R2 обозначают алкил, который может быть разорван атомом кислорода в ином положении, чем
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
R3 обозначает водород, низший алкил, необязательно замещенный бензил, -CO-R4, -COOR4 или -CONR42;
R4 обозначает низший алкил или арил,
асимметричным гидрированием соединения формулы II
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/14/145130.gif)
где R1, R2, R3 имеют вышеуказанные значения, отличающийся тем, что асимметричное гидрирование проводят в присутствии комплекса оптически активного атропоизомерного дифосфин-лиганда с металлом VIII группы. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что асимметричное гидрирование осуществляют в присутствии одного из оптически активных комплексов рутений-дифосфина формул
[RuL]2+ (X)2 III-a
[RuLX2-]2+ (X)2 III-b
[RuLX1X2]+ X3 III-c
RuL(X4)2 III-d
где X обозначает BF-4, ClO-4, B(фенил)-4, SbF-6, PF-6, Z1-SO-3,
X1 обозначает галоген;
X2 обозначает бензол, гексаметилбензол или пара-цимол;
X3 обозначает галогенид, ClO-4, B(фенил)-4, SbF-6, PF-6, Z1-SO-3, BF-4;
X4 обозначает анион Z2 -COO- или анион Z3-SO-3,
Z1 обозначает галогенированный низший алкил или галогенированный низший фенил;
Z2 обозначает низший алкил, фенил, галогенированный низший алкил или галогенированный низший фенил;
Z3 обозначает низший алкил или фенил;
L представляет собой оптически активные антропоизомерные дифосфин-лиганды формулы IV
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/14/145131.gif)
или общей формулы V
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/14/145132.gif)
в (S)- либо (R)-форме,
где R5 и R6 независимо друг от друга обозначают низший алкил, низший алкокси, ди(низший алкил)амино, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, гидроксиметил или защищенный гидроксиметил, или
R5 и R6 вместе обозначают двухвалентную группу
-(CH2)q-, -CH2-O-CH2-,
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/14/145133.gif)
R7 обозначает водород, низший алкил или низший алкокси;
R8 и R9 независимо друг от друга обозначают циклоалкил, незамещенный или замещенный фенил или пятичленный гетероароматический углеводород, при условии, что по меньшей мере один из радикалов R8 и R9 представляет собой замещенное фенильное кольцо или пятичленный гетероароматический углеводород;
R10 представляет собой предпочтительно в 5,5'-положении галоген, гидроксильную группу, низший алкил, амино, ацетамидо, нитро или сульфо;
R11 обозначает низший алкил, фенил или бензил;
R12 обозначает низший алкил или оба R12 представляют вместе ди- или триметиленгруппу;
p обозначает 0 или число 1, 2 или 3;
q обозначает число 3, 4 или 5. 3. Способ по одному из п.1 или 2, отличающийся тем, что энантиоселективное гидрирование осуществляют в присутствии оптически активного комплекса рутений-дифосфина формулы III-a
[RuL]2+ (X)2,
где X обозначает
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/14/145134.gif)
L обозначает оптически активный атропоизомерный лиганд формулы IV
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/14/145135.gif)
в (R)- или (S)-форме,
где R5 и R6 являются одинаковыми и обозначают метил или метокси;
p равно 0,
R8 и R9 являются одинаковыми и представляют собой замещенный фенил. 4. Способ по одному из пп.1 - 3, отличающийся тем, что R8 и R9 оптически активного лиганда формулы IV имеют одинаковое значение и представляют собой радикал формулы IV-a
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/14/145136.gif)
где R13 и R14 независимо друг от друга обозначают низший алкил, низший алкокси, триалкилсилил, циклоалкил, бензил или один из радикалов R13 или R14 обозначает также водород;
R15 обозначает водород, гидроксильную группу, низший алкил, низший алкокси, триалкилсилил или ди(низший алкил)-амино. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что R13 и R14 являются одинаковыми и обозначают метил, метокси, изопропил, третбутил, третпентил или триметилсилил, R15 представляет собой водород или метокси. 6. Способ по одному из пп.1 - 5, отличающийся тем, что энантиоселективное гидрирование соединения формулы II осуществляют в низшем спирте или в смеси низшего спирта с простым эфиром или водой при температуре в пределах от 0 до 100oC. 7. Способ по одному из пп.1 - 6, отличающийся тем, что обеспечивают получение соединения формулы I, где R1 представляет собой алкильную группу с прямой цепью с 5 - 17 атомами углерода, R2 представляет собой алкильную группу с прямой цепью с 1 - 7 атомами углерода и R3 представляет собой водород, энантиоселективным гидрированием соединения формулы II в присутствии оптически активного рутений-дифосфин комплекса формулы III-a.
РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2