4-гидроксипиран-2-оны, циклооктил-или бензопиран-2-оны, 4- гидрокси-2н-пиран-2-оны и 4-гидрокси-циклооктапиран-2-оны
Авторы патента:
4-Гидроксипиран-2-оны формулы I, где R1-Н; R2 - C3-5-алкил, фенил- (СН2)2, гет-SO2NH- (СН2)2, циклопропил- (СH2)2, фторфенил-(СH2)2, гeт-SO2NH-фенил-, трифторметил-(СH2)2, или R1 и R2 вместе образуют двойную связь; R3 - фрагментформулы(A),R4,-фенил,гет,циклопропил,бром,азидо,гет-SO2NH-(значения других радикалов см в п.1 формулы, и их производные полезны для подавления ретровируса в клетках человека, инфицированного указанным ретровирусом.
4 с. и 35 з.п. ф-лы, 119 схем. 3 табл.
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/174.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
R2 обозначает (а) (C3-C5)алкил, (b) группу фенил-(CH2)2, (c) группу гетероцикл-SO2NH-(CH2)2-, (d) группу циклопропил-(CH2)2-, (e) группу фторфенил-(CH2)2-, (f) группу гетероцикл-SO2NH-фенил-, или (g) группу трифторметил-(CH2)2-,
или R1 и R2 вместе образуют двойную связь;
R3 обозначает фрагмент формулы X;
R4 обозначает (a) фенил, (b) гетероцикл; (c) циклопропил, (d) группу H3C-[O(CH2)2] 2-, (e) группу гетероцикл-SO2NH-, (f) атом брома, (g) азидо-группу, или (h) группу HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6- C(O)-NH;
R5 обозначает атом водорода;
R6 обозначает (а) группу R4-(CH2)n-CH(R8)-, (b) группу H3C-[O(CH2)2] 2CH2- (с) (C3-C5)алкил, (d) группу фенил-(CH2)2-, (е) группу гетероцикл-SO2NH-(CH2)2-, (f) группу (HOCH2)3C-NH-C(O)-NH-(CH2)3- (g) группу (HO2C)(H2N)CH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)3- (h) группу пиперазин-1-ил-C(O)-NH-(CH2)3-, (i) группу HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6- C(O)-NH-(CH2)3, (j) группу циклопропил-(CH2)2-, (k) группу фторфенил-(CH2)2-, (l) группу гетероцикл-SO2NH-фенил, или (m) группу F3C-(CH2)2-;
n обозначает ноль (0), единицу (1) или двойку (2);
R7 обозначает (a) циклопропил, (b) этил или (c) трет-бутил;
R8 обозначает (a) этил или (b) группу -CH2-циклопропил;
R9 обозначает (a) группу -NR12SO2-гетероцикл, (b) группу -NR12SO2-фенил, незамещенную или замещенную одним R11, (c) группу -CH2-SO2-фенил, незамещенную или замещенную одним R11, или (d) группу -CH2-SO2-гетероцикл;
где гетероцикл обозначает 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного (1) до трех (3) гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу; в том числе любые бициклические группы, в которых любой из указанных выше гетероциклов конденсирован с бензольным кольцом или другим гетероциклом; незамещенное или замещенное одним R10;
где R10 обозначает (a) метил, (b) циано-группу, (c) гидроксильную группу, (d) этоксикарбонильную группу, (e) трифторметильную группу, (f) амино-группу, или (9) амидную группу;
где R11 обозначает (a) циано-группу, (b) атом фтора, (с) гидроксильную группу, или (d) нитро-группу;
где R12 обозначает (а) атом водорода или (b) метил; или его фармацевтически приемлемая соль. В настоящем изобретении, в частности, заявляется:
Соединение Формулы 1,
где R1 обозначает атом водорода;
R2 обозначает (а) (C3-C5)алкил, (b) группу фенил-(CH2)2-, или (с) группу гетероцикл-SO2NH-(CH2)2-;
или R1 и R2 вместе образуют двойную связь;
R3 обозначает фрагмент формулы X;
R4 обозначает (а) фенил, (b) гетероцикл, (c) циклопропил, (d) группу H3C-[O(CH2)2] 2-, (е) группу гетероцикл-SO4NH-, (f) атом брома, (g) азидо-группу, или (h) группу HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6- С(О)-NH-;
R5 обозначает атом водорода;
R6 обозначает (а) группу R4-(CH2)n -CH(R8)-, (b) группу H3C-[O(CH2)2] 2CH2, (с) (C3-C5)алкил, (d) группу фенил-(CH2)2- (e) группу гетероцикл-SO2NH-(CH2)2-, (f) группу (HOCH2)3C-NH-C(O)-NH-(CH2)3-, (g) группу (HO2C)(H2N)CH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)3-, (h) группу пиперазин-1-ил-C(O)-NH-(CH2)3- или (i) группу HO3S(CH2)2-N(CH3)-С(О)(CH2)6-C(O)-NH-(CH2)3-; n обозначает ноль (0), единицу (1) или двойку (2);
R7 обозначает (a) циклопропил, (b) этил или (с) трет-бутил;
R8 обозначает (a) этил или (b) группу -CH2-циклопропил;
R9 обозначает (a) группу -NR12SO2-гетероцикл, (b) группу -NR12SO2-фенил, незамещенную или замещенную одним R11, (с) группу -CH2-SO2-фенил, незамещенную или замещенную одним R11, или (d) группу -CH2-SO2-гетероцикл;
где гетероцикл обозначает 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного (1) до трех (3) гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу; в том числе любые бициклические группы, в которых любой из указанных выше гетероциклов конденсирован с бензольным кольцом или другим гетероциклом; незамещенное или замещенное одним R10;
где R10 обозначает (а) метил, (b) циано-группу, (с) гидроксильную группу, или (d) этоксикарбонильную группу;
где R11 обозначает (а) циано-группу, (b) атом фтора, (с) гидроксильную группу, или (d) нитро-группу;
где R12 обозначает (а) атом водорода или (b) метил;
или его фармацевтически приемлемая соль. В настоящем изобретении заявляются такие соединения, в которых гетероцикл обозначает следующие группы, не содержащие заместителей или содержащие один заместитель R10: (а) 2-пиридинил, (b) имидазол-2-ил, (с) имидазол-4-ил, (d) бензимидазол-2-ил, (e) хинолин-8-ил, (f) хинолин-2-ил, (g) пиримидин-2-ил, (h) хинахолин-2-ил, (i) пурин-6-ил, (j) тиазол-2-ил, (k) тиазол-4-ил, (l) 2-пиразолил, (m) 2-пиразинил, (n) тетрагидропиран-4-ил, или (o) тетрагидропиран-3-ил. В настоящем изобретении, в частности, заявляется:
Соединение Формулы I,
где R1 обозначает атом водорода;
R2 обозначает (а) пропил, (b) группу фенил-(CH2)2-, (с) изо-бутил или (d) пентил;
или R1 и R2 вместе образуют двойную связь;
R3 обозначает фрагмент формулы X;
R4 обозначает (а) фенил), (b) гетероцикл, (с) циклопропил, (d) группу H3C-[O(CH2)2] 2-, (е) группу гетероцикл-SO2NH, (f) атом брома, (g) азидо-группу, или (h) группу HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C (O)-NH;
R5 обозначает атом водорода;
R6 обозначает (а) группу R4-(CH2)n-CH(R8)-, (b) группу H3C-[O(CH2)2] 2CH2-, (с) пропил, (d) группу фенил-(CH3)2-, (е) изо-бутил, или (f) пентил;
n обозначает ноль (0), единицу (1) или двойку (2);
R7 обозначает (а) циклопропил или (b) этил;
R8 обозначает (а) этил или (b) группу -CH2-циклопропил;
R9 обозначает (а) группу -NHSO2-гетероцикл, или (b) группу -NHSO2-фенил, незамещенную или замещенную одним R11; где гетероцикл обозначает следующую группу, незамещенную или замещенную одним R10: (а) 2-пиридинил, (b) имидазол-2-ил, (с) имидазол-4-ил, (d) хинолин-8-ил, (е) тетрагидропиран-4-ил, (f) тетрагидропиран-3-ил, или (g) бензимидазол-2-ил;
где R10 обозначает (а) метил;
где R11 обозначает (а) циано-группу, (b) атом фтора, или (с) нитро-группу;
или его фармацевтически приемлемая соль. В частности, в настоящем изобретении заявляется соединение формулы VI,
где R2 обозначает (а) пропил, (b) группу фенил-(CH2)2-, (с) изо-бутил или (d) пентил;
R3 обозначает фрагмент формулы X;
R6 обозначает (а) пропил, (b) группу фенил-(CH2)2-, (с) изо-бутил, или (d) пентил;
R7 обозначает (а) этил или (b) циклопропил;
R9 обозначает (а) группу -NHSO22-фенил, замещенную одним R11, или (b) группу -NHSO2-гетероцикл;
где гетероцикл обозначает следующую группу, незамещенную или замещенную одним R10: (а) имидазол-4-ил или (b) хинолин-8-ил;
где R10 обозначает метил;
где R11 обозначает (а) циано-группу или (b) атом фтора. Кроме того в изобретении, в частности, заявляется соединение формулы VII,
где R3 обозначает фрагмент формулы X;
R4 обозначает (а) фенил, (b) гетероцикл, (с) циклопропил, (d) группу H3С-[O(CH2)2] 2-, (е) группу гетероцикл-SO2NH, (f) атом брома, (g) азидо-группу, или (h) группу HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)- (CH2)6-C(O)-NH;
R6 обозначает (а) группу R4-(CH2)n-CH(R8)- или (b) группу H3C-[O(CH2)2] 2CH2-;
R7 обозначает циклопропил;
R8 обозначает (а) этил или (b) группу -CH2-циклопропил;
R9 обозначает (а) группу -NHSO2-гетероцикл или (b) группу NHSO2-фенил, незамещенную или замещенную одним R11;
где n обозначает ноль (0), единицу (1) или двойку (2);
где гетероцикл обозначает следующую группу, незамещенную или замещенную одним R10: (а) имидазол-4-ил, (b) имидазол-2-ил, (с) хинолин-8-ил, (d) тетрагидропиран-3-ил, (e) тетрагидропиран-4-ил, (f) 2-пиридинил, или (g) бензимидазол-2-ил;
где R10 обозначает метил;
где R11 обозначает (а) нитро-группу; (b) атом фтора; или (с) циано-группу; или его фармацевтически приемлемая соль. В настоящем изобретении заявляется также соединение формулы II, где
R10 и R20 вместе образуют:
а) фрагмент формулы III или
b) фрагмент формулы IV;
где p равно четырем (4);
R1 обозначает атом водорода;
R2 обозначает (а) атом водорода, (b) метокси-группу или (с) группу CH3O-[(CH2)2O]3-;
R3 обозначает фрагмент формулы V;
R4 обозначает (а) циклопропил или (b) изо-бутил;
R5 обозначает (а) группу -NR9SO2-фенил, незамещенную или замещенную одним R6, (b) группу -NR9SO2-гетероцикл, (с) группу -CH2-SO2-фенил, незамещенную или замещенную одним R6, или (d) группу -CH2- SO2-гетероцикл;
где R6 обозначает (а) циано-группу, (b) атом фтора, (с) метил, (а) карбоксильную группу, или (е) гидроксильную группу;
где гетероцикл обозначает 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного (1) до трех (3) гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу; в том числе любые бициклические группы, в которых любой из указанных выше гетероциклов конденсирован с бензольным кольцом или другим гетероциклом; незамещенное, замещенное одним или двумя R7;
где R7 обозначает (а) метил, (b) циано-группу, (с) этоксикарбонильную группу, или (d) гидроксильную группу;
R8 обозначает (а) атом водорода, (b) пропил, (с) группу -CH2-циклопропил, или (d) группу -CH2-фенил;
R9 обозначает (а) атом водорода или (b) метил; или его фармацевтически приемлемая соль. В настоящем изобретении заявляются такие соединения, в которых гетероцикл обозначает следующие группы, не содержащие заместителей или содержащие один заместитель R7: (а) 2-пиридинил, (b) имидазол-2-ил, (с) имидазол- 4-ил, (d) бензимидазол-2-ил, (е) хинолин-8-ил, (f) хинолин-2-ил, (g) пиримидин-2-ил, (h) хиназолин-2-ил, (i) пурин-6-ил, (j) тиазол-2-ил, (k) тиазол-4-ил, (l) 2-пиразолил, (m) 2-пиразинил, (n) тетрагидропиран-4-ил, или (о) тетрагидропиран-3-ил. В настоящем изобретении, в частности, заявляется соединение формулы II, где
R10 и R20 вместе образуют:
а) фрагмент формулы III или
b) фрагмент формулы IV;
где p равно четырем (4);
R1 обозначает атом водорода;
R2 обозначает (а) метоксигруппу или (b) группу CH3O-[(CH2)2O]3-;
R3 обозначает фрагмент формулы V;
R4 обозначает (а) циклопропил или (b) изо-бутил;
R5 обозначает (а) группу -NR9SO2-фенил, незамещенную или замещенную одним R6, (b) группу -NR9SO2-гетероцикл, (с)
группу -CH2-SO2-фенил, незамещенную или замещенную одним R6, или (d) группу -CH2-SO2-гетероцикл;
где R6 обозначает (а) циано-группу, (b) атом фтора, (с) метил, или (d) карбоксильную группу;
где гетероцикл обозначает следующую группу, незамещенную или замещенную одним R7:
(а) имидазол-4-ил, (b) хинолин-8-ил, (с) 2-пиридинил, или (d) 4-пиридинил;
где R7 обозначает метил;
R8 обозначает (а) атом водорода или (b) пропил;
R9 обозначает (а) атом водорода или (b) метил; или его фармацевтически приемлемая соль. В частности, в настоящем изобретении заявляется соединение формулы VIII, где
R3 обозначает фрагмент формулы V;
R4 обозначает (а) циклопропил или (b) изо-бутил;
R5 обозначает (а) группу -NR9SO2-фенил, незамещенную или замещенную одним R6, (b) группу -NR9SO2-гетероцикл, или (с) группу -CH2-SO2-фенил;
где R6 обозначает (а) циано-группу или (b) атом фтора;
где гетероцикл обозначает следующую группу, незамещенную или замещенную одним R7:
(а) 2-пиридинил, (b) 4-пиридинил, или (с) имидазол-4-ил;
где R7 обозначает метил;
R8 обозначает (а) атом водорода или (b) пропил;
R9 обозначает (а) атом водорода или (b) метил;
или его фармацевтически приемлемая соль. В частности, в настоящем изобретении заявляется также соединение формулы IX, где
R1 обозначает атом водорода;
R2 обозначает (а) метокси-группу или (b) группу CH3O-[(CH2)2O]3-;
R3 обозначает фрагмент формулы V;
R4 обозначает циклопропил;
R5 обозначает группу -NHSO2-гетероцикл;
где гетероцикл обозначает следующую группу, незамещенную или замещенную одним R7: (а) имидазол-4-ил, (b) 2-пиридинил или (с) хинолин-8-ил;
где R7 обозначает метил. В настоящем изобретении заявляется соединение формулы VI, где
R2 обозначает (а) этил; (b) пропил; (с) группу циклопропил-(CH2)2-; (d) группу фторфенил-(CH2)2-; (e) группу гетероцикл-SO2NH-фенил-; (f) изо-бутил; (g) группу фенил-(CH2)2-, или (h) трифторметил-(CH2)2-;
R3 обозначает фрагмент формулы X;
R6 обозначает (а) этил; (b) пропил; (с) группу циклопропил-(CH2)2-; (d) группу фторфенил-(CH2)2-; (e) группу гетероцикл-SO2NH-фенил-; (f) изо-бутил; (g) группу фенил-(CH2)2-; или (h) трифторметил-(CH2)2-;
R7 обозначает (а) этил; (b) трет-бутил или (c) циклопропил;
R9 обозначает (а) группу -NHSO2-гетероцикл или (b) группу -NHSO2-фенил, замещенную одним R11;
где гетероцикл обозначает следующую группу, незамещенную или замещенную одним R10:
(а) имидазол-4-ил, (b) 2-пиридинил или (с) хинолин-8-ил;
где R10 обозначает (а) метил, (b) циано-группу, (с) трифторметильную группу, (d) амино-группу или (е) амидную группу;
где R11 обозначает циано-группу. В настоящем изобретении заявляется также соединение формулы XI,
где R1 обозначает группу -(CH2)p-CH(R2)-(CH2)o-Ar1;
где R2 обозначает (а) (C1-C5)алкил или (b) группу -(CH2)q - циклоалкил;
где Ar1 обозначает (а) фенил, незамещенный или замещенный одним R3, или (b) фенил, замещенный группой м-NHSO2Ar2;
где Ar2 обозначает (а) фенил, незамещенный или замещенный одним R3; или (b) гетероцикл,
где гетероцикл обозначает 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного (1) до трех (3) гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу; в том числе любые бициклические группы, в которых любой из указанных выше гетероатомов конденсирован с бензольным кольцом или другим гетероциклом; незамещенное, замещенное одним R4;
где R3 обозначает (а) циано-группу, (b) атом фтора, (с) гидроксильную группу или (d) нитро-группу;
где R4 обозначает (а) метил, (b) циано-группу, (с) гидроксильную группу, (J) этоксикарбонильную группу, (е) трифторметильную группу или (f) амино-группу;
n равно нулю (0) до восьми (8) включительно;
o равно нулю (0) до трех (3) включительно,
p равно нулю (0) до трех (3) включительно,
q равно нулю (0) до трех (3) включительно;
или его фармацевтически приемлемая соль. В частности, в настоящем изобретении заявляется соединение,
где R1 обозначает группу -CH(R2)-Ar1;
где R2 обозначает (а) этил или (b) трет-бутил;
где Ar1 обозначает фенил, замещенный группой м-NHSO2Ar2;
где Ar2 обозначает 2-пиридинил, замещенный одним R4;
где R4 обозначает (а) циано-группу или (b) трифторметильную группу;
где n обозначает число от двух (2) до четырех (4) включительно. В настоящем изобретении заявляется также способ получения соединения формулы W-10,
где R1 обозначает (а) н-пропил или (b) фенэтил; который включает стадии:
а) обработки соединения формулы W-9, где значение XA указано ранее, хлоридом титана (IV);
b) обработки продукта, полученного на стадии а), аминовым основанием и
с) взаимодействия продукта, полученного на стадии b), с 4-гептаноном или пропилфенэтилкетоном с образованием соединения формулы W-10. Способ далее включает стадии:
d) обработки соединения формулы W -10 гидридом натрия или трет-бутоксидом калия, при этом образуется соединение формулы W-11,
где R1 обозначает (а) н-пропил или (b) фенэтил;
е) гидрирования соединения формулы W-11 с образованием соединения формулы W-12, где значение R1 указано ранее;
f) обработки соединения формулы W-12 хлористым сульфонилом формулы D-7, где R4 обозначает 5-трифторметил-2-пиридинил, в органическом растворителе в присутствии органического основания, при этом получают соединение формулы W-13, где значение R1 указано ранее. В настоящем изобретении заявляется также способ получения соединения формулы X-10, где
R1 обозначает (а) н-пропил или (b) фенэтил; который включает стадии:
а) обработки соединения формулы X-9, где значение XA указано ранее, хлоридом титана (IV);
b) обработки продукта, полученного на стадии а), аминовым основанием и
с) взаимодействие продукта, полученного на стадии b), с 4-гептаноном или пропилфенэтилкетоном с образованием соединения формулы X-10. Способ далее включает стадии:
(d) обработки соединения формулы Х-10 гидридом натрия или трет-бутоксидом калия, при этом образуется соединение формулы Х-11,
где R1 обозначает (а) н-пропил или (b) фенэтил;
е) гидрирования соединения формулы X-11 с образованием соединения формулы X-12, где значение R1 указано ранее;
f) обработки соединения формулы X-12 хлористым сульфонилом формулы D-7, где R4 обозначает 5-трифторметил-2- пиридинил, в органическом растворителе в присутствии органического основания, при этом получают соединение формулы X-13, где значение R1 указано ранее. В настоящем изобретении заявляется также способ получения соединения формулы GGG-10, где
R1 обозначает (а) н-пропил или (b) фeнэтил, который включает стадии:
а) обработки соединения формулы GGG-9, где значение XA указано ранее, хлоридом титана (IV);
b) обработка продукта, полученного на стадии а), аминовым основанием и
с) взаимодействия продукта, полученного на стадии b), с 4-гептаноном или 1-фенил-3-гексаноном с образованием соединения формулы GGG-10. Способ далее включает стадии:
d) обработки соединения формулы GGG-10 гидридом натрия или трет-бутоксидом калия, при этом образуется соединение формулы GGG-11, где
R1 обозначает (а) н-пропил или (b) фенэтил;
е) гидрирования соединения формулы GGG-11 с образованием соединения формулы GGG-12, где значение R1 указано ранее;
f) обработки соединения формулы GGG-12 хлористым сульфонилом формулы D-7, где R4 обозначает 5-трифторметил-2-пиридинил, в органическом растворителе в присутствии органического основания, при этом получают соединение формулы CGG-13A, где значение R1 указано ранее. Способ получения соединения формулы HHH-10, где
R1 обозначает (а) н-пропил или (b) фенэтил; который включает стадии:
а) обработки соединения формулы HHH-9, где значение XA указано ранее, хлоридом титана (IV);
b) обработки продукта, полученного на стадии а), аминовым основанием и
с) взаимодействия продукта, полученного на стадии b), с 4-гептаноном или 1-фенил-3-гексаноном с образованием соединения формулы HHH-10. Способ далее включает стадии: (d) обработки соединения формулы HHH-10 гидридом натрия или трет-бутоксидом калия, при этом образуется соединение формулы HHH-11, где
R1 обозначает (а) н-пропил или (b) фенэтил;
е) гидрирования соединения формулы HHH-11 с образованием соединения формулы HHH-12, где значения R1 указано ранее;
f) обработки соединения формулы HHH-12 хлористым сульфонилом формулы D-7, где R4 обозначает (а) 5-трифторметил-2-пиридинил или (b) 5-циано-2- пиридинил, в органическом растворителе в присутствии органического основания, при этом получают соединение формулы HHH-13A, где значение R1 указано ранее. Способ получения соединения формулы LLL-10, где
R1 обозначает (а) н-пропил или (b) фенэтил; который включает стадии:
а) обработки соединения формулы LLL-9, где значение XA указано ранее, хлоридом титана (IV);
b) обработки продукта, полученного на стадии а), аминовым основанием и
с) взаимодействия продукта, полученного на стадии b), с 4-гептаноном или 1-фенил-3-гексаноном с образованием соединения формулы LLL-10. Способ далее включает стадии:
d) обработки соединения формулы LLL-10 гидридом натрия или трет-бутоксидом калия, при этом образуется соединение формулы LLL-11, где
R1 обозначает (а) н-пропил или (b) фенэтил;
е) гидрирования соединения формулы LLL-11 с образованием соединения формулы LLL-12, где значение R1 указано ранее;
f) обработки соединения формулы LLL-12 хлористым сульфонилом формулы D-7, где R4 обозначает (а) 5-трифторметил-2-пиридинил или (b) 5-циано-2-пиридинил, в органическом растворителе в присутствии органического основания, при этом получают соединение формулы LLL-13A, где значение R1 указано ранее. Способ получения соединения формулы JJJ-10,
где R1 обозначает (а) н-пропил или (b) фенэтил; который включает стадии:
а) обработки соединения формулы JJJ-9, где значение XA указано ранее, хлоридом титана (IV);
b) обработки продукта, полученного на стадии а), аминовым основанием и
с) взаимодействия продукта, полученного на стадии b), с 4-гептаноном или 1-фенил-3-гексаноном с образованием соединения формулы JJJ-10. Способ далее включает стадии:
d) обработки соединения формулы JJJ-10 гидридом натрия или трет-бутоксидом калия, при этом образуется соединение формулы JJJ-11,
где R1 обозначает (а) н-пропил или (b) фенэтил;
е) гидрирования соединения формулы JJJ-11 с образованием соединения формулы JJJ-12, где значение R1 указано ранее;
f) обработки соединения формулы JJJ-12 хлористым сульфонилом формулы D-7, где R4 обозначает (а) 5-трифторметил-2-пиридинил или (b) 5-циано-2-пиридинил, в органическом растворителе в присутствии органического основания, при этом получают соединение формулы JJJ-13A, где значение R1 указано ранее. Наиболее предпочтительно в настоящем изобретении заявляется соединение формулы VI, где
R2 обозначает (а) пропил или (b) группу фенил-(CH2)2-;
R3 обозначает фрагмент формулы X;
R6 обозначает (а) пропил или (b) группу фенил-(CH2)2-;
R7 обозначает (а) этил или (b) трет-бутил;
R9 обозначает (а) группу -NHSO2-гетероцикл;
где гетероцикл обозначает следующую группу, замещенную одним R10:
(а) имидазол-4-ил или (b) 2-пиридинил;
где R10 обозначает (а) метил, (b) циано-группу или (с) трифторметильную группу. Соединения по настоящему изобретению обозначены в соответствии с номенклатурными системами IUPAC или CAS. Содержание атомов углерода в различных углеводородсодержащих фрагментах указано в виде приставки, указывающей на минимальное или максимальное количество атомов углерода в данном фрагменте, в частности, приставка Ci-Cj обозначает фрагмент, в котором количество атомов углерода составляет от "i" до "j" включительно. Так, например, (C1-C3)алкил обозначает алкил, в котором содержится от одного до трех атомов углерода включительно, или метил, этил, пропил и изо-пропил, его формы с прямой и разветвленной цепью. Кроме того, содержание атомов углерода в различных углеводородсодержащих фрагментах по настоящему изобретению указано в виде подстрочного целочисленного показателя, который обозначает количество атомов углерода и атомов водорода в данном фрагменте, в частности, "CnH2n" обозначает фрагмент, в котором содержится "n" атомов углерода включительно и "2n" атомов водорода включительно. Так, например, "CnH2n" котором n равно трем, обозначает от одного до трех атомов углерода включительно и от двух до шести атомов водорода включительно, или метил, этил, пропил и изо-пропил и все его изомерные формы с прямой и разветвленной цепью. Примерами алкилов, содержащих от одного до девяти атомов углерода, являются метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил и нонил и все их изомерные формы с прямой и разветвленной цепью. Примерами алкенилов, содержащих от двух до пяти атомов углерода включительно, являются этенил, пропенил, бутенил, пентенил и все их изомерные формы с прямой и разветвленной цепью. Под "галогеном" понимают обычные атомы галогена, такие как фтор, хлор, бром или иод. Соединения формулы I и II по настоящему изобретению ингибируют протеиназы ретровирусов и, таким образом, ингибируют репликацию вируса. Они полезны для лечения пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), который вызывает синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) и родственные заболевания. В частности, соединения по настоящему изобретению полезны в качестве новых ингибиторов ретровирусной протеазы человека. Соединения ингибируют протеазы ретровирусов и, таким образом, ингибируют репликацию вируса. Они полезны для лечения пациентов, инфицированных ретровирусом человека, таким как вирус иммунодефицита человека (штаммы ВИЧ-1 или ВИЧ-2) или вирусом лейкемии T-клеток человека (HTLV-1 или HTLV-2), которые вызывают синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) и/или родственные заболевания. Капсид и репликативные ферменты (в частности, протеаза, обратная транскриптаза, интеграза) ретровирусов транслируются из генов gag и pol вируса в виде полипротеинов, которые далее процессируются вирусной протеазой в зрелые белки; они могут быть обнаружены в капсиде и необходимы для осуществления функций вируса и репликации. Если обратная транскриптаза отсутствует или не функционирует, то вирус не может реплицироваться. Было обнаружено, что обратная транскриптаза ретровируса, такая как обратная транскриптаза ВИЧ-1, является аспартопротеазой, характеристики активного сайта которой аналогичны характеристикам, которыми обладает более сложная аспартопротеаза - ренин. Термин ретровирус человека включает вирус иммунодефицита человека типа I, вирус иммунодефицита человека типа IIили их штаммы, а также вирус лейкемии T-клеток человека (HTLV-1 или HTLV-2) или штаммы, очевидные для специалистов в данной области техники, которые относятся к тому же самому или родственным семействам и которые оказывают такое же физиологическое воздействие на человека, что и ретровирусы человека. Пациентами, которые подвергаются лечению, являются следующие индивидуумы: 1) пациенты, инфицированные одним или несколькими штаммами ретровируса человека, что определяют по присутствию обнаруживаемых количеств либо антител вируса либо антигенов в сыворотке, и 2) в случае ВИЧ, индивидуумы, у которых проявляются симптомы ВИЧ-инфекции или симптомы инфекции, вызванной СПИДом, такой как i) рассеянный гистоплазмоз, ii) изопсориаз, iii) бронхиальный или легочный кандидоз, в том числе пневмоцистическая пневмония, iv) лимфома, отличная от лимфомы Ходжкина, или v) саркома Капоси, при этом возраст пациента не превышает шестьдесят лет; или индивидуумы, у которых абсолютное значение количества CD4+ лимфоцитов в крови периферической кровяной системы составляет менее 500 на миллилитр. Лечение заключается в постоянном поддержании у пациента ингибирующей концентрации соединения, используемого в соответствии с настоящим изобретением, до тех пор, пока появление следующих симптомов инфекции, вызываемой СПИДом, не покажет необходимость изменения терапии. В частности, примером одного подобного ретровируса человека является вирус иммунодефицита человека (ВИЧ, инзвестный также как HTLV-III или LAV), который был выявлен как агент, вызывающий у человека синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). P. Duesberg, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86: 755 (1989). ВИЧ содержит кодируемую ретровирусом протеазу, ВИЧ-1-протеазу, которая расщепляет полипептиды слияния на функциональные белки зрелых частиц вируса, Е.Р. Lillehoj et al., J. Virology, 62: 3053 (1988); С. Debuck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84: 8903 (1987). Указанный фермент, ВИЧ-1-протеаза, классифицирован как аспартопротеаза и была показана его гомологичность другим аспартопротеазам, таким как ренин, L.H. Pearl et al. Nature, 329: 351 (1987); I. Ketoh et al. Nature, 329: 654 (1987). Ингибирование ВИЧ-1-протеазы блокирует репликацию ВИЧ и, таким образом, полезно при лечении СПИДа у людей, E.D. Clerq, J. Med. Chem., 29: 1561 (1986). Ингибиторы ВИЧ-1-протеазы полезны при лечении ВИЧ-инфицированных пациентов без симптомов или с симптомами СПИДа. Пепстатин A, общий ингибитор аспартопротеаз, описывается в качестве ингибитора ВИЧ-1-протеазы, S. Seelmeier et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85: 6612 (1986). Приводятся и другие полученные из питательной среды ингибиторы, содержащие редуцированные изостеры или статин у расщепляемой части, M. L. Moore et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 159: 420 (1989); S. Billich et al., J. Biol. Chem., 263: 17905 (1988); Sandoz, D. E. 3812-576-A. Таким образом, соединения по настоящему изобретению полезны для лечения заболеваний, вызываемых ретровирусами, такими как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). Соединения полезны также для лечения животных, отличных от человека, инфицированных ретровирусом, таких как кошки, инфицированные кошачьим вирусом лейкемии. Другие вирусы, которые инфицируют кошек, включают, например, кошачий вирус инфекционного ларитонита, вирус мозаики, вирус кролика, кошачий вирус иммунодефицита, кошачий парвовирус (вирус панлейкемии) и кошачью хламидию. Конкретные дозы, формы и способы назначения соединений по настоящему изобретению животным, отличным от человека, вполне очевидны для специалиста в данной области техники, такого как ветеринар. Соединения формулы I и II по настоящему изобретению получают, как описано на Схемах, в Препаратах и в Примерах, приведенных ниже, или же получают с использованием методов, аналогичных приведенным, которые хорошо известны и вполне доступны специалистам в области органической химии. СХЕМА A
Нитрованием циклопропилфенилкетона формулы A-1, который имеется в продаже, с помощью "дымящей" азотной кислоты при температуре минус 40oC получают смесь изомеров в соотношении приблизительно 2:1. Целевое м-нитропроизводное формулы A-2 легко выделяют из сырой смеси рекристаллизацией из метанола. Каталитическим гидрированием циклопропил-(3-нитрофенил) метанона формулы A-2 с использованием 10%-ной платины на угле в метаноле получают анилин формулы A-3. Анилин затем конденсируют с бензолсульфохлоридом в присутствии пиридина в хлористом метилене и получают производное сульфонамида формулы A-4. Реакцией кетона с боргидридом натрия в тетрагидрофуране и этаноле получают карбинол формулы A-5. Дианион циклооктилпиранона формулы A-6, полученного, как описано на Схеме B, генерируют с помощью ди-изо-пропиламида лития в тетрагидрофуране при температуре 0oC, а затем алкилируют его йодистым пропаном, получая 10-пропил-циклооктапиранон формулы A-7. Циклооктапиранон формулы A-7 и карбинол формулы A-5 конденсируют, используя п-толуолсульфокислоту в хлористом метилене, и получают производное сульфонамида формулы A-8. СХЕМА В
Имеющийся в продаже амин формулы В-1 защищают, используя бензилхлорформиат и бикарбонат натрия в смеси тетрагидрофуран/вода и получают соединение формулы В-2. Альдегид формулы В-2 затем вводят в реакцию с реактивом Гриньяра и получают вторичный спирт формулы В-3, где, в частности, R1 обозначает изо-бутил. Известный циклооктилпиранон формулы B-4 получают ацилированием триметилсилилового енольного эфира циклооктанона с помощью малонилдихлорида, как это описано в R. Effenberger, Т. Ziegler, К.-H. Schonwalder, Т. Kesmar-szky, В. Bauer, Chem. Ber., 119: 3394-3404 (1986). Спирт формулы В-3 затем используют для алкилирования циклооктилпиранона формулы B-4 в кипящем толуоле в присутствии п-толуолсульфокислоты и получают соединение формулы В-5, где, в частности, R1 обозначает изо-бутил. На этой стадии энантиомеры формулы В-5 разделяют на хиральной колонке методом жидкостной хроматографии высокого разрешения. Защитную бензилокси-группу удаляют, используя 10%-ный палладий на угле в гексане, и получают амин формулы В-6, где, в частности, R1 обозначает изо-бутил, который далее вводят во взаимодействие с арилсульфохлоридами и получают соединения формулы В-7, где, в частности, R1 обозначает изо-бутил, a R2 обозначает 1-метилимидазол. СХЕМА С
3-Бромбензиловый спирт формулы С-1, который выпускается промышленно, в тетрагидрофуране, при температуре минус 78oC последовательно подвергают обработке метиллитием, н-бутиллитием и циклопропанкарбоксальдегидом. Полученному раствору дают нагреться до комнатной температуры, а затем кипятят с обратным холодильником, получая спирт формулы С-2. Полученный спирт растворяют в дихлорметане и обрабатывают вместе с молекулярными ситами 4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-оном формулы С-8, полученным, как описано на Схеме В, и п-толуолсульфокислотой. Раствор кипятят с обратным холодильником и получают спирт формулы С-3. Бензиловый спирт обрабатывают четырехбромистым углеродом и трифенилфосфином в дихлорметане при температуре 0oC и после обработки водным раствором соли и выделения продукта получают соединения формулы С-4 и С-5 в виде не поддающейся разделению смеси. Смесь далее обрабатывают любым тиолом (в частности, тиофенолом) и органическим основанием и кипятят с обратным холодильником, получая сульфиды формулы С-6. После финишной обработки соединений формулы С-6 оксоном в смеси тетрагидрофурана, метанола и воды получают сульфоны формулы С-7. СХЕМА D
Эта схема описывает общую методику получения С-3
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Обработка промышленно выпускаемого 4-гидрокси-6-метил-2-пирона формулы E-1 тремя эквивалентами ди-изо-пропиламида лития в тетрагидрофуране и гексаметилфосфорамиде с последующей обработкой бромметилциклопропаном получают соединение формулы Е-2. Взаимодействием соединения формулы Е-2 и соединения F-5, полученным, как указано на Схеме F, в бензоле в присутствии молекулярных сит и п-толуолсульфокислоты как катализатора получают соединение формулы Е-3. Гидрогенолизом соединение формулы Е-3 в метаноле водородом над палладием на угле получают свободный амин формулы Е-4. Обработкой соединения Е-4 двумя эквивалентами пиридина в дихлорметане с последующей обработкой одним эквивалентом 4-фторбензолсульфонилхлорида получают соединение формулы Е-5 (где, в частности, R обозначает 4-фторфенил), которое представляет собой соединение N-(3-{циклопропил-[6-(2-циклопропил-1- циклопропилметилэтил)-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил) -4-фторбензолсульфонамид. В аналогичных условиях получают соединения общей формулы E-5 путем взаимодействия амина Е-4 с алкил-, арил- или гетероарилсульфонилхлоридом в присутствии пиридина с образованием соединений формулы E-5, где R обозначает алкил, арил или гетероарил. Кроме того, например, энантиомеры соединения формулы Е-9 разделяют хроматографически методом хиральной жидкостной хроматографии высокого разрешения и получают соединения формулы Е-10 и Е-11. В аналогичных условиях получают конечные соединения по настоящему изобретению формулы Е-6, Е-7, Е-8 и Е-12 - Е-16. СХЕМА F
Нитрованием промышленно выпускаемого циклопропилфенилкетона формулы F-1 "дымящей" азотной кислотой получают соединение формулы F-2. Восстановлением соединения формулы F-2 водородом в метаноле в присутствии платины на угле получают амин формулы F-3. Соединение формулы F-3 обрабатывают бензилхлорформиатом и ди-изо-пропилэтиламином в дихлорметане и получают соединение формулы F-4. Восстановлением соединения формулы F-4 боргидридом натрия в тетрагидрофуране и этаноле получают соединение формулы F-5. СХЕМА G
Дианион промышленно выпускаемого 4-гидрокси-6-метил-2-пирона формулы G-0 генерируют депротонированием с использованием двух эквивалентов ди-изо-пропиламида лития в тетрагидрофуране и гексаметилфосфорамиде. Алкилированием 2-(2-метокси-этокси)этилиодидом, который получают из промышленно выпускаемого спирта по стандартной методике, выделяют соединение формулы G-1. По реакции соединения формулы G-1 и мета-бензилоксикарбониламинофенилциклопропилкарбинола, соединения формулы F-5, полученного, как указано на Схеме F, в дихлорметане с п-толуолсульфокислотой в качестве катализатора в присутствии молекулярных сит получают соединение формулы G-2. Гидрогенолизом соединения формулы G-2 в этаноле водородом и паллидем на угле получают свободный амино формулы G--3. Обработка свободного амина формулы G-3 двумя эквивалентами пиридина в дихлорметане с последующей обработкой одним эквивалентом 1- метилимидазол-4-сульфохлорида приводит к соединению формулы G-4, которое представляет собой соединение N-(3-{циклопропил-[4- гидрокси-6-(3-{2-метокси-этокси} -пропил)-2-ок-со-2H-пиран-3- ил]метил}-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид. СХЕМА H
По реакции промышленно выпускаемого 4-гидрокси-6-метил-2-пирона формулы H-0 и мета-бензилоксикарбониламинофенилциклопропилкарбинола, целевого соединения формулы F-5, полученного, как указано на Схеме F, в дихлорметане с п-толуолсульфокислотой в качестве катализатора в присутствии молекулярных сит получают соединение формулы H-1. Алкилированием трианиона соединения формулы H-1, полученного с помощью трех эквивалентов ди-изо-пропиламина лития в тетрагидрофуране, бромистым этилом получают соединение формулы H-2. Обработкой соединения формулы H-2 ди-изопропиламидом лития в тетрагидрофуране и 2-(2-метокси-этокси)этилиодидом получают соединение формулы H-3. Гидрогенолизом соединения формулы H-3 в этаноле водородом и палладием на угле получают свободный амин формулы H-4. Обработка свободного амина формулы H-4 двумя эквивалентами пиридина в дихлорметане с последующей обработкой одним эквивалентом 1-метилимидазол-4-сульфохлорида приводит к соединению формулы H-5, которое представляет собой соединение N-(3-{циклопропил-[6-(1-этил-3-{ 2- метокси-этокси}пропил)-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3- ил]метил}фенил)-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид. В аналогичных условиях получают соединения по настоящему изобретению по реакции амина формулы H-1 с алкил-, арил- и гетероарилсульфохлоридами в присутствии пиридина с образованием дополнительных соединений формулы H-5. СХЕМА I
Обработкой соединения формулы H-2, полученного, как описано на Схеме H, тремя эквивалентами ди-изо-пропиламида лития в тетрагидрофуране и оксидом этилена получают соединение формулы I-1. Реакцией соединения формулы I-1 с трифенилфосфином и тетрабромидом углерода в тетрагидрофуране получают соединение формулы I-2. Обработкой соединения формулы I-2 азидом натрия в водном растворе этанола получают соединение формулы I-3. Реакцией соединения формулы I-3 водородом и палладием на угле в этаноле получают соединение формулы I-4. Обработкой соединения формулы I-4 ди-изо-пропилэтиламином в дихлорметане с последующей обработкой 1-метилимидазол-4-сульфохлоридом получают соединение формулы I-5. Взаимодействием соединения формулы I-5 с раствором аммиака в метаноле получают соединение формулы I-6, которое представляет собой соединение N-(3-{ циклопропил-[6-(1-этил-3-{1-метил-1H- имидазол-4-сульфонамино} пропил)-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран- 3-ил] метил} фенил)-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид. СХЕМА J
Гидрогенолизом в этаноле соединения формулы I-1, полученного, как показано на схеме I водородом и палладием на угле выделяют соединение формулы J-1. Обработкой соединения формулы J-1 трифенилфосфином и четырехбромистым углеродом в тетрагидрофуране получают соединение формулы J-2. Реакцией соединения формулы J-2 с пиридином в дихлорметане с последующим взаимодействием с 1-метилимидазол-4-сульфохлоридом получают соединение формулы J-3, которое представляет собой соединение N-(3-{[6-(3-бром-1- этилпропил)-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил] циклопропилметил} фенил)-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид. Обработкой соединения формулы J-3 азидом натрия в водном этаноле получают соединение формулы J-4, которое представляет собой соединение N-(3-{ [6- (3-азидо-1-этилпропил)-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил] - циклопропилметил} фенил)-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид. Взаимодействием соединения формулы J-4 с водородом и палладием на активированном угле в этаноле получают соединение формулы J-5. Обработкой соединения формулы J-5 триэтиламиновой солью сулептановой кислоты (B.D. Anderson, R.A. Conradi, К.Е. Knuth, J. Pharm. Sci., (1985) 74: 365) и 1,3-ди-изо-пропил-карбонилдиимидом получают соединение формулы J-6, которое представляет собой натриевую соль N-(3-{ циклопропил-[6-(1-этил-3-{ N-[8-(метил-{ 2-сульфоэтил} амино)-1,8-диоксооктил]аминопропил})-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]-метил- фенил)-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамида. СХЕМА K
Получение соединения формулы K-8, которое представляет собой соединение N-(3-{ циклопропил-[6-(1-(тетрагидропиран-4-илметил)пропил) -4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил] -метил} -фенил)-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид, показано на Схеме K. Восстановлением промышленно выпускаемой тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты формулы K-1 бораном в тетрагидрофуране получают соединение K-2. Соединение формулы K-2 обрабатывают п-толуолсульфохлоридом, получают соответствующий тозиат формулы К-3, который превращают в иодид формулы К-4 обработкой иодидом калия в кипящем ацетоне. Алкилированием дианиона промышленно выпускаемого 4-гидрокси-6-метил-2-пирона формулы К-10 бромистым этилом в тетрагидрофуране и гексаметилфосфоротриамидом получают пропильное производное формулы К-9. Соединение формулы К-4 используют для алкилирования соединения формулы К-9 в 6-альфа-положение и получают соединение формулы К-5. Соединение формулы К-5 далее алкилируют в 3-положение, используя карбинол формулы F-5, полученный, как описано на Схеме F, и выделяют соединение формулы К-6. Удаление бензилоксикарбонильной защитной группы проводят, используя метод обменного гидрирования, и получают амин формулы К-7. Обработкой амина формулы К-7 1-метилимидазол-4-сульфохлоридом в присутствии пиридина получают соединение формулы К-8. СХЕМА L
Как показано на Схеме L, дианион выпускаемого промышленно 4-гидрокси-6-метил-2-пирона формулы L-1 генерируют депротонированием двумя эквивалентами ди-изо-пропиламида лития в тетрагидрофуране и гексаметилфосфорамиде. Алкилированием бромистым бензилом получают соединение формулы L-2, которое затем обрабатывают двумя эквивалентами ди-изо-пропиламида лития в тетрагидрофуране и гексаметилфосфорамиде с последующей обработкой йодистым этилом и получают соединение формулы L-3. Взаимодействием соединения формулы L-2 и соединения формулы F-5, полученного, как описано на Схеме F, в бензоле, используя п-толуолсульфокислоту в качестве катализатора, в присутствии молекулярных сит получают соединение формулы L-4, которое представляет собой 3-[(3-бензилоксикарбониламинофенил) циклопропил-метил] -6-(1-этилфенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он. Гидрогенолизом соединения формулы L-4 в метаноле, используя палладий на активированном угле в качестве катализатора и формиат аммония или водород, получают свободный амин формулы L-5, который представляет собой 3-[(3-аминофенил) циклопропил-метил] -6-(1-этилфенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он. Взаимодействием соединения формулы L-5 и соответствующего сульфохлорида получают конечное соединение по настоящему изобретению. СХЕМА М
Как показано на Схеме М, выпускаемый промышленно монометиловый эфир триэтиленгликоля обрабатывают п-толуолсульфохлоридом и пиридином и получают тозилат формулы М-2, который затем используют для алкилирования выпускаемого промышленно 2,4-дигидроксиацетофенона и получают соединение формулы М-3. Конденсацией с использованием диэтилкарбоната синтезируют соединение формулы М-4. Закрытие цикла соединения формулы М-4 с образованием соединения формулы М-5 проводят в кипящей уксусной кислоте. Соединение формулы М-5 алкилируют в 3-положение с помощью карбинола формулы F-5, синтезированного, как указано на Схеме F, и каталитического количества п-толуолсульфокислоты и получают соединение формулы М-6. Удаление бензилоксикарбонильной защитной группы проводят методом обменного гидрирования и получают амин формулы М-7. Обработкой амина 1-метилимидазол-4-сульфохлоридом в присутствии пиридина получают конечное соединение формулы М-8, которое представляет собой N-(3-{циклопропил-[7-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)-4- гидроксикумарин-3-ил] метил}-фенил)-1-метил-1H-имидазол-4- сульфонамид. СХЕМА N
Hитрованием циклопропилфенилкетона формулы N-1, который выпускается промышленно, с помощью "дымящей" азотной кислоты при температуре минус 40oC получают смесь изомеров в соотношении приблизительно 2:1. Целевое м-нитропроизводное формулы N-2 легко выделяют из сырой смеси перекристаллизацией из метанола. Каталитическим гидрированием циклопропил-(3-нитрофенил)метанона формулы N-2 с использованием 10%-ной платины на угле в метаноле при 0oC получают анилин формулы N-3. Продукт выделяют фильтрованием и упариванием. Амино-группу затем защищают с помощью бензилхлорформиата и ди-изо-пропилэтиламина в хлористом метилене и получают кетон формулы N-4. Кетон восстанавливают боргидридом натрия в смеси 5:1 тетрагидрофурана и этанола и получают спирт формулы N-5. Соединение формулы N-5 далее используют для алкилирования 4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-она, полученным, как описано в R. Effenberger, Т. Ziegler, К. -H. Schonwalder, Т. Kesmarsky, В. Bauer, Chem. Ber. , 119: 3394-3404 (1986) и получают соединение формулы N-6. Предпочтительные условия для проведения реакции алкилирования включают кипячение с обратным холодильником с п-толуолсульфокислотой в хлористом метилене в экстракторе Сокслета вместе с молекулярными ситами. Наконец, соединение формулы N-7 получают удалением бензильной защитной группы методом обменного гидрирования. Наилучшие результаты при проведении этой реакции получаются при использовании 10%-ного палладия на угле в чистом циклогексене. СХЕМА О
Обработкой амина формулы O-1, полученного, как описано на Схеме N, сульфохлоридом и основанием, таким как пиридин в дихлорметане, получают сульфонамиды формулы O-2, где R60, например, обозначает 4-нитрофенил. Указанные сульфонамиды затем модифицируют по описанным в литературе методикам, которые очевидны для специалистов в данной области техники, и получают сульфонамиды формулы О-3, где R61 например, обозначает 4-нитрофенил и другие функциональные группы, которые нельзя легко получить из доступных сульфохлоридов. Например, нитро-группу в N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-4 -нитробензолсульфонамиде восстанавливают каталитическим гидрированием в этилацетате палладием на угле и получают амин 4-амино-N-[3-[циклoпpoпил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид. Кроме того карбоксильную группу в 3-[[[3-[циклoпpoпил(5,6,7,8,9,10-гексагидро -4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-метил]фенил]амино] сульфонил] бензойной кислоте этерифицируют метанолом в присутствии каталитического количества серной кислоты и получают метиловый эфиp 3-[[[3-(циклoпpoпил-(5,6,7,8, 9,10-гeкcaгидpo-4-гидpoкcи-2-oкco-2H-циклooктa[b] пиpaн-3-ил)метил] фенил] амино] сульфонил] бензойной кислоты. Сульфонамид формулы О-3 получают также из соединений формулы O-2 дальнейшей функционализацией реакционноспособных функциональных групп. Например, амино-группу в 3-aминo-N-[3-[циклoпpoпил- (5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] бензолсульфонамида вводят во взаимодействие с хлористым бензоилом и основанием, таким как пиридин, и получают бензамид 3-[[[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]-амино]сульфонил]бензамида. Используя доступные сульфохлориды, получают дополнительные соединения по настоящему изобретению формулы II, где R10 и R20 обозначают фрагмент формулы IV. Сульфохлориды, которые используют для синтеза соединений по настоящему изобретению, легко могут быть получены специалистами в данной области техники по методикам, описанным в литературе, как это проявляют следующие примеры. Реакцией соответствующего тиола с бифторидом калия в смеси вода/метанол и газообразным хлором получают сульфофторид (D.J. Brown, J.A. Hoskins, Aust. J. Chem., (1972) 25: 2641), который затем превращают в требуемый сульфохлорид (Т. Norris, J. Chem. Soc.,Perkin Trans. (1978) 1(1): 1378). Окислением соответствующего тиола хлором в водном растворе хлорида железа (III) получают целевой сульфохлорид (G. Pala, Ed. Sci., (1958) 13: 461; W.J. Close, J. Am. Chem. Soc., (1960) 82: 1132). По реакции гетероароматического соединения с "дымящей" серной кислотой получают гетероароматическую сульфокислоту, а последующей обработкой оксихлоридом фосфора и хлоридом фосфора (V) получают целевой сульфохлорид (V. Gergian, R.J. Harrison, L.L. Skaletzky, J. Org. Chem., (1962) 27: 4571. Реакцией гетероароматического соединения с диоксидом марганца и сульфитом натрия в воде получают целевую сульфокислоту, а последующей обработкой хлорокисью фосфора и хлоридом фосфора (V) получают целевой сульфохлорид (N. A. Androva, Izvest., 455 (1972); J.O. Morley, J. Chem. Commun., (1976) 88). Обработкой соответствующего гетероароматического хлорида сульфатом натрия и водным раствором соляной кислоты получают требуемую сульфокислоту, а последующей обработкой хлорокисью фосфора и хлоридом фосфора (V) получают целевой сульфохлорид (T.R. Norton, J. Amer. Chem. Soc., (1946) 68: 1330). Обработкой соответствующего гидроксильного производного N, N-диметилтиокарбонилхлоридом (M. S. Newman, F.W. Hetzel, Org. Synth. Coll. Vol. IV: 824 (1988); M.S. Newman, H.A. Karnes, J. Org. Chem., (1966) 31: 3980) с последующей обработкой, как это указано выше, получают целевой сульфохлорид. Взаимодействием соответствующего тио-гетероароматического соединения, содержащего защитную группу, с хлором в уксусной кислоте получают целевой сульфохлорид (Can. J. Chem., (1977) 55: 421). Используя вышеуказанные описанные в литературе методики, получают гетероароматические сульфохлориды по настоящему изобретению. СХЕМА P
Предпочтительная методика получения гетероарильных сульфонамидов формулы Р-2 приводится на Схеме Р. Сульфонированием амина формулы Р-1, полученного, как показано на Схеме N, с помощью различных гетероарилсульфохлоридов формулы Р-3, где R, в частности, обозначает 2-пиридил, 4-пиридил, 5-цианопиридин-2-ил, 2-пиразинил, 2-пипимидинил, 4,6-диметилпиримидин-2-ил, 4-метилпиримидин-2-ил, получают сульфонамиды формулы Р-2, где R обозначает соответствующий заместитель. СХЕМА Q. Дианион промышленно выпускаемого метилового эфира ацетоуксусной кислоты, который генерируют последовательным депротонированием гидридом натрия и н-бутиллитием в тетрагидрофуране при температуре 0oC, вводят во взаимодействие с кетоном формулы Q-1, полученным, как указано на Схеме S (формула S-4). Полученный промежуточный гидроксиэфир циклизуют разбавленным водным раствором гидроксида, а затем обрабатывают раствором соляной кислоты и получают соединение формулы Q-2. Соединение формулы Q-2 конденсируют с выпускаемым промышленно 3-нитробензальдегидом в тетрагидрофуране, используя в качестве катализатора трихлорид алюминия, и промежуточно полученный бензилиденовый аддукт вводят во взаимодействие с триэтилалюминием в присутствии комплекса бромил меди (1) - диметилсульфид, получая соединение формулы Q-3. Методом обменного каталитического гидрирования с помощью формиата аммония над палладием на угле в метаноле получают соединение формулы Q-4. Соединение формулы Q-4 обрабатывают соответствующим сульфохлоридом и пиридином в дихлорметане и получают целевое соединение формулы Q-5 (где, например, R1 обозначает 5-циано-2-пиридил или 1-метилимидазол-4-ил). СХЕМА R
Каталитическим гидрированием промышленно выпускаемого 3-нитропропиофенона формулы R-1 получают амин формулы R-2. Амин формулы R-2 обрабатывают ди-изо-пропилэтиламином и бромистым бензилом, получая соединение формулы R-3. Дианион промышленно выпускаемого метилового эфира ацетоуксусной кислоты, который генерируют обработкой гидридом натрия и н-бутиллитием в тетрагидрофуране при температуре 0oC, вводят во взаимодействие с кетоном формулы R-3. Полученный промежуточный гидроксиэфир циклизуют разбавленным водным раствором гидроксида, а затем обрабатывают раствором соляной кислоты и получают соединение формулы R-4. Соединение формулы R-4 конденсируют с 3-нитробензальдегидом в тетрагидрофуране, используя в качестве катализатора трифхлорид алюминия, и промежуточно полученный бензилиденовый аддукт вводят во взаимодействие с триэтилалюминием в присутствии комплекса бромид меди (1) - диметилсульфид, получая соединение формулы R-5. Каталитическим гидрированием над палладием на угле получают диамин формулы R-6. Соединение формулы R-6 обрабатывают соответствующим сульфохлоридом и пиридином в дихлорметане и получают целевое соединение формулы R-7 (где, например, R1 обозначает 5-циано-2-пиридил или 1-метилимидазол-4-ил). СХЕМА S
Промышленно выпускаемую 4-пентеновую кислоту формулы S-1 конденсируют с N,O-диметилгидроксиламином в присутствии бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорида и получают амид формулы S-2. Амид формулы S-2 вводят во взаимодействие с 3-бутенил-магнийбромидом и тетрагидрофуране и получают кетон формулы S-3. Кетон формулы S-3 обрабатывают металлическим цинком, хлоридом меди и дииодметаном и получают кетон формулы S-4 (см. также выше формулы Q-1 на Схеме Q). СХЕМА T
Соединение формулы T-2 (см, также формулы D-1) (его получение отдельно приводится на Схеме D и в Препарате 17 из выпускаемого промышленно метилового эфира ацетоуксусной кислоты и 1-фенил-3-гексинона (формула Т-1)) конденсируют с 3-нитробензальдегидом в тетрагидрофуране, используя в качестве катализатора трихлорид алюминия, с последующей реакцией промежуточно полученного бензилиденового аддукта с трет-бутил Cu(CN)ZnI, (металлоорганическим реагентом, который получают из металлического цинка, 2-иод-2-метилпропана, цианида меди и хлорида лития) и выделяют соединение формулы Т-3. (Приготовление металлоорганического реагента подробнее описывается в Препарате J). Каталитическим обменным гидрированием формиатом аммония и палладием на угле в метаноле получают соединение формулы Т-4. Соединение формулы Т-4 обрабатывают соответствующим сульфохлоридом и пиридином в дихлорметане и получают целевое соединение формулы Т-5 (где, например, R1 обозначает 5-циано-2-пиридил или 1-метилимидазол-4-ил). СХЕМА U
Промышленно выпускаемую 4-фторгидрокоричную кислоту формулы U-1 конденсируют с N,O-диметилгидроксиламином в присутствии диэтилового эфира цианофосфорной кислоты и получают амид формулы U-2. Амид обрабатывают н-пропилмагнийхлоридом и получают кетон U-3. Кетон конденсируют с дианионом метилового эфира ацетоуксусной кислоты с последующим гидролизом промежуточного эфира и циклизацией и выделяют дигидропирон формулы U-4. Дигидропирон вводят во взаимодействие с альдегидом формулы В-2, полученным, как указано на Схеме В, в присутствии трихлорида алюминия и получают бензимиденовое производное формулы U-5; последующее взаимодействие с реактивами Гриньяра или триалкилалюминием в присутствии комплекса бромид меди (1) - диметилсульфид приводит к соединению формулы U-6 (где, в частности, R1 обозначает этил, трет-бутил или циклопропил). Удаление бензоксикарбонильной (CBZ) защитной группы проводят с помощью формиата аммония и палладия на угле и получают амины формулы U-7 (где, в частности, R1 обозначает этил, трет-бутил или циклопропил). Амины обрабатывают сульфохлоридом и пиридином в дихлорметане и получают сульфонамиды формулы U-8 (где, в частности, R1 обозначает этил, трет-бутил или циклопропил, а R2 обозначает алкил, арил или гетероарил). СХЕМА V
Выпускаемый промышленно 4-фторбензальдегид формулы V-1 конденсируют с ацетоном в присутствии основания и получают 1,5-бис-(4-фторфенил)-пента-1,4-диен-3-он формулы V-2. Диенон восстанавливают магнием в метаноле и получают кетон формулы V-3. Кетон формулы V-3 превращают в производные дигидропирона формулы V-8, используя последовательность реакций, аналогичную приведенной на Схеме U, для синтеза соединения U-8 из соединения U-3. СХЕМА W
Выпускаемую промышленно транс-2-пентеновую кислоту формулы W-1 превращают в соответствующий хлорангидрид с помощью хлористого оксалила в хлористом метилене и получают продукт формулы W-2. Амид лития формулы W-3, который легко получают обработкой промышленно выпускаемого (S)-(+)-4-фeнил-2-oкcaзолидона н-бутиллитием в тетрагидрофуране при температуре минус 78oC, обрабатывают хлорангидридом формулы W-2 и получают ненасыщенный амид формулы W-4. Амид формулы W-4 добавляют к раствору тетрагидрофурана, содержащего промышленно выпускаемый комплекс бромид меди (1) - диметилсульфид и 3-[бис(триметилсилил)амино] фенилмагнийбромид при температуре минус 20oC, и после обычной промывки кислотой получают соединение формулы W-5 (Hruby et al. , J. Org. Chem. , (1993) 58(26): 7567). Анилин формулы W-5 вводят во взаимодействие при кипячении с бромистым бензилом и карбонатом натрия в смеси вода/хлористый метилен или карбонатом калия в кипящем ацетонитриле и получают соединение формулы W-6. Амид формулы W-6 обрабатывают хлоридом титана (IV) с последующей обработкой аминовым основанием в растворителе, таком как хлористый метилен, и при температуре ниже минус 20oC, предпочтительно при температуре минус 78oC, добавляют 2-метокси-2-метил-1,3-диоксолин формулы W-7 (получают, как описано Santry et al., J. Am. Chem. Soc., (1988) 110(9): 2910) и выделяют соединение формулы W-8. После короткой обработки соединения формулы W-8 протовой кислотой получают бета-кетоамид формулы W-9. Дальнейшая обработка соединения формулы W-9 хлоридом титана (IV) и последующая обработка аминовым основанием, а затем 4-гептаноном или пропилфенилкетоном приводит к соединению формулы W-10, где R1 обозначает н-пропил или фенэтил соответственно. Соединение формулы W-10 обрабатывают гидридом натрия или предпочтительно трет-бутоксидом калия в эфирном растворителе и выделяют пирон формулы W-11. Гидрированием соединения формулы W-11 при использовании, в частности, палладия на угле в качестве катализатора, получают соединение формулы W-12. Наконец, соединение формулы W-12 вводят во взаимодействие с сульфохлоридом формулы D-7, где R4 обозначает 5-трифторметил-2-пиридинил, в органическом растворителе, таком как хлористый метилен, в присутствии органического основания, такого как пиридин, и получают конечное соединение формулы W-13, где R1 обозначает н-пропил или фенэтил (если R1 обозначает фенэтил, то соединение существует в виде пары диастереомеров). СХЕМА X
Конечный (R)-энантиомер формулы Х-13, где R1 обозначает н-пропил или фенэтил, получают в соответствии с процедурой, приведенной на Схеме W. СХЕМА Y
К хлористому ацетилу формулы Y-1 добавляют амид лития формулы Y-2 (или Х-3), который легко получают обработкой промышленно выпускаемого (R)-(-)-4-фенил-2-оксазолидона н-бутиллитием в тетрагидрофуране при температуре минус 78oC, и получают продукт формулы Y-3. Соединение формулы Y-3 вначале обрабатывают хлоридом титана (IV) в хлористом метилене при температуре ниже чем комнатная, а затем добавляют третичное аминовое основание с последующим добавлением альдегида формулы Y-4 (альдегид формулы Y-4 легко получают по реакции выпускаемого промышленно 3-аминобензальдегида с бромистым бензилом и карбонатом калия или карбонатом натрия либо в ацетонитриле, либо в смеси вода/хлористый метилен) и получают соединение формулы Y-5. Добавляют амид формулы Y-5 к раствору промышленно выпускаемого комплекса бромид меди (1) - диметилсульфид и этилмагнийхлорида в тетрагидрофуране при температуре минус 20oC и получают соединение формулы Y-6. Или же выпускаемое промышленно соединение формулы Y-7 обрабатывают хлористым оксалилом и получают соединение формулы Y-8. Соединение формулы Y-8 затем добавляют к раствору соединения формулы Y-2 (или Х-3), которое легко получают обработкой промышленно выпускаемого (R)-(-)-4-фенил-2-оксазолидона н-бутиллитием в тетрагидрофуране при температуре минус 78oC, и получают соединение формулы Y-9. Соединение формулы Y-9 восстанавливают металлическим железом в водно-спиртовом растворе и получают соединение формулы Y-10. Соединение формулы Y-10 обрабатывают бромистым бензилом и карбонатом калия или карбонатом натрия либо в ацетонитриле либо в смеси вода/хлористый метилен) и получают соединение формулы Y-5, которое, как указано ранее, превращают в соединение формулы Y-6. Соединение формулы Y-6 превращают в конечный продукт, как это описано для превращения соединения формулы W-6 в соединение формулы W-13 (где R1 обозначает пропил или фенэтил) на Схеме W. СХЕМА Z
Получение (3S)-амида формулы Z-6 проводят аналогично, как указано выше на Схеме Y, за исключением того, что используют соединение формулы Z-2 (или W-3). Соединение формулы Z-6 превращают в конечный продукт, как показано на Схеме Z, по методике, приведенной для превращения соединения формулы Х-6 в соединение формулы Х-13 (где R1 обозначает пропил или фенэтил). СХЕМА AA
Получение 3(S), 6(S) диастереомеров AA-12 и AA-14: добавляют ненасыщенный амид формулы AA-1 (или Y-5) в раствор промышленно выпускаемого комплекса бромид меди (1) - диметилсульфид и этилмагнийхлорида в тетрагидрофуране при температуре минус 20oC и получают соединение формулы AA-2 (или Y-6). Восстановлением соединения формулы AA-2 гидридом металла (боргидридом натрия, алюмогидридом лития) получают соединение формулы AA-3. Соединение формулы AA-3 окисляют (по методу Сверна) и получают альдегид формулы AA-4, который обрабатывают триметилсилилцианидом и выделяют цианогидрин формулы AA-5, имеющий триметилсилильную защиту. По другому варианту соединение формулы AA-2 обрабатывают триметилалюминием и далее N-метил-O-метилгидроксиламином и получают амид формулы AA-6, который обрабатывают алюмогидридом лития и выделяют альдегид формулы AA-4. Триметилсилилцианогидрин формулы AA-5 вводят во взаимодействие с сильным основанием (в частности, н-бутиллитием) и далее с хиральным эпоксидом формулы AA-7 (а также ВВ-12; его синтез приведен на Схеме BB) и получают соединение формулы AA-8. Соединение формулы AA-8 растворяют в хлористом метилене и охлаждают до минус 78oC, добавляют хлорид титана (IV) и третичный амин. К полученному раствору добавляют триметилортоформиат и дополнительное количество хлорида титана (IV) и получают соединение формулы AA-9. Соединение формулы AA-9 обрабатывают основанием, а затем триметилсилилхлоридом, окисляющим агентом (озоном), тетрабутиламмонийфторидом и либо трет-бутоксидом калия, либо гидридом натрия в простом эфире и получают соединение формулы AA-10. Соединение формулы AA-10 гидрируют и получают соединение формулы AA-11. Наконец, соединение формулы AA-11 обрабатывают сульфохлоридом формулы D-7, полученным, как показано на Схеме D, где R4 обозначает, в частности, 5-трифторметил-2-пиридинил, в органическом растворителе, таком как хлористый метилен, в присутствии органического основания, такого как пиридин, и получают соединение формулы AA-12. Более того, добавлением соединения формулы AA-1 к раствору промышленно выпускаемого комплекса бромид меди (1) - диметилсульфид и этилмагнийхлорида в тетрагидрофуране при температуре минус 20oC получают соединение формулы AA-13. Соединение AA-13 превращают в конечный продукт соединения формулы AA-14, используя химические превращения, которые применяют при синтезе AA-12. СХЕМА BB
На Схеме BB описывается асимметрический синтез эпоксидов формулы ВВ-7 и ВВ-12. Алкилированием 2-метил-2-пропен-1-ола (ВВ-1) промышленно выпускаемым бромистым бензилом получают аллиловый спирт формулы ВВ-2 (см. В.H. Lipshutz et al., Synthesys 1992, 191). Каталитическим эпоксидированием по методу Шарплеса с помощью выпускаемого промышленностью (+)-диэтил-L-тертрата получают эпоксиспирт формулы ВВ-8 (см. (a) A. Pfenniger 1986, 89; (b) R.A. Johnson, K. B. Sharpless, In: "Catalytic Asymmetric Synthesis"; I.Ojima, Ed; VCH: New York, 1993, Chapter 4.1, 103). Алкилированием соединения формулы ВВ-8 бензилбромидом (см. В.H. Lipshutz et al., Synthesis 1992, 191) получают соединение формулы ВВ-9. Реакцией соединения формулы ВВ-9 с промышленно выпускаемым этилмагнийбромидом получают третичный спирт формулы ВВ-10 (см. R.M. Hanson, Chem. Rev., 1991, 91, 437). Каталитическим гидрогенолизом соединения формулы ВВ-10 получают диол формулы ВВ-11. Соединение формулы ВВ-11 превращают в хиральный эпоксид формулы ВВ-12 по стандартной методике (о получении эпоксидов из вицинальных диолов см. О. Mitsunobu, In: "Comprehensive Organic Synthesis", B.M. Trost, Ed., Pergamon Press: Oxford; Vol. 6, Chapter 1.1, 1; 1991). Аналогично, эпоксид формулы ВВ-7 получают в конце концов из эпоксиспирта формулы ВВ-3, который, в свою очередь, получают окислением аллилового спирта ВВ-2 по методу Шарплеса, используя выпускаемый промышленно (-)-диэтилтартрат-D. Иным способом реакцией эпоксиспирта формулы ВВ-8 с выпускаемым промышленно 4-толуолсульфохлоридом в стандартных условиях получают тозилат формулы ВВ-13. Взаимодействием соединения ВВ-13 с этилмагнийбромидом в условиях, аналогичных описанным для нуклеофильного раскрытия цикла аренсульфонатного производного эпигидринового спирта (см. J.M. Klunder, Т. Onami, К.В. Sharpless, J. Org. Chem., 1989, 54: 1295) получают смесь целевого эпоксида формулы ВВ-12 и гидрокситозилата формулы ВВ-14. Гидрокситозилат формулы ВВ-14 легко превращается в эпоксид ВВ-12 действием карбоната калия в метаноле. СХЕМА СС
Получение 3(S), 6(R) диастереомеров СС-12 и СС-14: указанные диастереомеры получают так же, как указано на Схеме AA, за исключением того, что используют эпоксид формулы СС-7 (или ВВ-7). СХЕМА DD
Получение 3(R), 6(S) диастереомеров DD-12 DD-14: указанные диастереомеры получают так же, как указано на Схеме AA, за исключением того, что используют амид формулы DD-1 (или Z-5). СХЕМА ЕЕ
Получение 3(R), 6(R) диастереомеров ЕЕ-12 и ЕЕ-14: указанные диастереомеры получают так же, как указано на Схеме DD, за исключением того, что используют эпоксид Формулы ЕЕ-7 (или ВВ-7). СХЕМА FF
Амид лития формулы FF-2, который легко получают, обрабатывая промышленно выпускаемый (S)-(+)-4-фенил-2- оксазолидинон н-бутиллитием в тетрагидрофуране при температуре минус 78oC, вводят во взаимодействие с ацетилхлоридом Формулы FF-1 и получают амид формулы FF-3. Обработкой соединения формулы FF-3 хлоридом титана (IV) с последующей обработкой триалкиламином и выпускаемым промышленностью триметилацетальдегидом получают соединение формулы FF-4. Амид формулы FF-4 добавляют к раствору промышленно выпускаемого комплекса бромид меди (1) - диметилсульфид и 3-[бис-(триметилсилил)амино]фенил-магнийхлорида в тетрагидрофуране при температуре минус 20oC и получают после кислотной обработки соединение формулы FF-5. Анилин формулы FF-5 обрабатывают бромистым бензилом и карбонатом натрия в смеси вода/хлористый метилен при кипячении или карбонатом калия в кипящем ацетонитриле и получают соединение формулы FF-6. Амид лития формулы FF-7, который легко получают, обрабатывая промышленно выпускаемый (S)-(-)-4-бензил-2-оксазолидинон н-бутиллитием в тетрагидрофуране при температуре минус 78oC, вводят во взаимодействие с ацетилхлоридом формулы FF-1 и получают амид формулы FF-8. Обработкой соединения формулы FF-8 хлоридом титана (IV) с последующей обработкой триалкиламином и выпускаемым промышленностью триметилацетальдегидом получают соединение формулы FF-9. Амид формулы FF-9 добавляют к раствору промышленно выпускаемого комплекса бромид меди (1) - диметилсульфид и 3-[биc-(тpимeтилcилил)aминo]фeнил-магнийхлорида в тетрагидрофуране при температуре минус 20oC и получают смесь соединений формулы FF-10a и FF-10b. Анилин формулы FF-10 обрабатывают бромистым бензилом и карбонатом натрия в смеси вода/хлористый метилен при кипячении или карбонатом калия в кипящем ацетонитриле и получают соединение формулы FF-11. Обработкой соединения формулы FF-11 хлоридом титана (IV) в хлористом метилене с последующей обработкой третичным амином и 2-метил-2-метокси-1,3-диоксоланом получают промежуточный диоксолан (см. W-8 на Схеме W), который обрабатывают мягкой кислотой и получают соединение формулы FF-12. Обработкой соединения формулы FF-12 хлоридом титана (IV) в хлористом метилене с последующим добавлением либо 4-гептанона, либо 1-фенил-3-гексанона получают производное альдола формулы FF-13. Соединение формулы FF-13 обрабатывают либо гидридом натрия, либо трет-бутоксидом калия в простом эфире и получают соединение формулы FF-14. Соединение формулы FF-14 далее гидрируют в атмосфере водорода в присутствии палладия на угле в качестве катализатора и получают соединение формулы FF-15. Наконец, соединение формулы FF-15 обрабатывают сульфохлоридом формулы D-7, приведенным на Схеме D, где R4 в частности, обозначает 5-фторметил-2-пиридил, в органическом растворителе, таком как хлористый метилен, в присутствии органического основания, такого как пиридин, и получают конечное соединение формулы FF-16, где, в частности, R1 обозначает пропил или фенэтил. СХЕМА G
Промежуточное соединение формулы GG-6 и конечный продукт формулы GG-16 получают, как показано на Схеме FF, за исключением того, что используют вспомогательные хиральные соединения (R)-(-)-4-фенил-2-оксазолидинон и (R)-(+)-4-бензил-2-оксазолидинон. СХЕМА HH
Соединение формулы HH-1 (W-6), полученное, как описано на Схеме W, превращают в сложный эфир формулы HH-2, где R обозначает трет-бутил, добавлением трет-бутоксида калия к раствору соединения формулы HH-1 в тетрагидрофуране при температуре 0oC. Соединение формулы HH-2, где R обозначает трет-бутил, можно также получить из HH-1 в две стадии. Во-первых, оксазолидиноновую группу отщепляют обработкой соединения формулы HH-1 гидроксидом лития и пероксидом водорода при 0oC в смеси тетрагидрофурана и воды. Затем полученную промежуточную кислоту обрабатывают трет-бутилацеталем N,N-диметилформамида в кипящем бензоле и получают сложный эфир формулы HH-2 (R обозначает трет-бутил). Сложный эфир формулы HH-2, где R обозначает метил, получают нагреванием смеси хлорида титана (IV) и соединения формулы HH-1 в метаноле. Соединение формулы HH-3 получают обработкой сложного эфира формулы HH-2 ди-изо-пропиламидом лития или гексаметилдисилилазидом натрия с образованием енолята, который затем связывают этилформиатом и получают соединение формулы HH-3. Полученное таким образом промежуточное соединение обрабатывают тозилхлоридом в 1,2-диметоксиэтане и получают соединение формулы HH-4, которое затем превращают в серусодержащее производное формулы HH-5 обработкой смесью гидрида калия и тиофенола в тетрагидрофуране. Соединение формулы HH-5 затем депротонируют с помощью трет-бутиллития в тетрагидрофуране при низкой температуре. Добавляют эпоксид формулы HH-6 (ВВ-7), полученный, как показано на Схеме BB, и один эквивалент эфирата трехфтористого бора и получают соединение формулы HH-7. Полученное промежуточное соединение in situ циклизуют в соединение формулы HH-8 или же выделяют и обрабатывают гидридом натрия в тетрагидрофуране, получая циклическое соединение формулы HH-8. Содержащую серу группу затем гидролизуют с помощью либо гидроксида натрия в ацетонитриле, либо водным раствором хлорида меди и получают производное дигидропирона формулы HH-9. Бензильную защитную группу затем удаляют каталитическим гидрированием над 10%-ным палладием на угле в этилацетате. Полученный амин формулы HH-10 превращают в целевое производное сульфонамида формулы HH-11 обработкой 5-цианопиридин-2-сульфохлоридом, синтезированным по методике, приведенной на Схеме О, и пиридином в дихлорметане. СХЕМА II-00
Диастереомер формулы II-7 получают в соответствии со Схемой II по методикам, аналогичным приведенным для получения диастереомерных продуктов по Схеме HH. Аналогично стереомеры формул JJ-11, КК-7, LL-11, ММ-7, NN-11 и OO-7 получают в соответствии со Схемами JJ, KK, LL, MM, NN и OO соответственно по методикам, аналогичным описанным для Схемы HH. СХЕМЫ PP
Соединение формулы РР-4 (HH-8) также получают, как описано на Схеме PP. Кислоту формулы РР-2 синтезируют обработкой трет-бутилового эфира формулы РР-1 (HH-5), полученного, как показано на Схеме HH, водным раствором кислоты. Соединение формулы РР-2 затем обрабатывают трет-бутиллитием в тетрагидрофуране при низкой температуре и получают промежуточный дианион, который обрабатывают эпоксидом формулы РР-3 (ВВ-7), полученным, как показано на Схеме BB, и одним эквивалентом эфирата трехфтористого бора и выделяют соединение формулы РР-4 (HH-8). СХЕМЫ QQ-WW
Диастереомер формулы QQ-3 (ll-4) получают в соответствии со Схемой QQ по методикам, аналогичным приведенным для получения диастереомерных продуктов по Схеме PP. Аналогично стереомеры формулы RR-4 (JJ-8), SS-3 (КК-4), ТТ-4 (LL-8), UU-3 (ММ-4), VV-4 (NN-8) и WW-3 (OO-4) получают в соответствии со Схемами RR, SS, TT, UU, VV и WW соответственно по методикам, аналогичным описанным для Схемы PP. СХЕМА XX
Соединение формулы ХХ-6 (HH-9) получают, как описано на Схеме XX. Соединение формулы ХХ-1 (HH-2), полученное в соответствии со Схемой HH, нагревают без растворителя в выпускаемом промышленностью трис-(диметиламино) метане, бис-(диметиламино) -метоксиметане или трет-бутокси-бис(диметиламино)-метане и получают промежуточное соединение формулы XX-2. К раствору полученного сложного эфира в тетрагидрофуране добавляют при низкой температуре один эквивалент трет-бутиллития и получают промежуточное анионное производное, которое обрабатывают эпоксидом формулы ХХ-3 (ВВ-7), полученным, как описано на Схеме BB, и одним эквивалентом эфирата трехфтористого бора и выделяют соединение формулы ХХ-4. Промежуточное соединение формулы ХХ-4 циклизуют ih situ в производное дигидропирона ХХ-5 или же ХХ-4 выделяют и циклизуют обработкой трет-бутоксидом калия или гидридом натрия в тетрагидрофуране. Аналогично промежуточное соединение формулы ХХ-5 гидролизуют in situ с образованием соединения формулы ХХ-6 (HH-9) или же выделяют и превращают в дигидропирон формулы ХХ-6 (HH-9) обработкой водным раствором кислоты или водным раствором основания. СХЕМЫ YY-ЕЕЕ
Диастереомер формулы YY-5 (II-5) получают в соответствии со Схемой YY по методикам, аналогичным приведенным для получения диастереомерного продукта по Схеме XX. Аналогично стереомеры формул ZZ-6 (JJ-9), AAA-5 (КК-5), ВВВ-6 (LL-9), ССС-5 (ММ-5), DDD-6 (NN-9) и ЕЕЕ-5 (OO-5) получают в соответствии со Схемами ZZ, AAA, BBB, CCC, DDD и EEE соответственно по методикам, аналогичным описанным для Схемы XX. СХЕМА FFF
Диастереомеры формулы FFF-5 и FFF-7 получают также разделением диастереомерного промежуточного соединения. Смесь диастереомеров формулы FFF-1 (W-11), полученную в соответствии со Схемой W, разделяют на отдельные диастереомеры формулы FFF-2 (менее полярный диастереомер) и FFF-3 (более полярный диастереомер), используя препаративную хиральную жидкостную хроматографию высокого разрешения. Бензильные защитные группы в соединениях FFF-2 и FFF-3 затем удаляют каталитическим гидрированием, используя 10%-ный палладий на угле в этилацетате, и получают амины формулы FFF-4 и FFF-6 соответственно. Промежуточно полученные амины затем превращают в целевые сульфонамиды формулы FFF-5 (HH-11) и FFF-7 (II-7) соответственно обработкой 5-цианопиридин-2-сульфохлоридом, который синтезируют по методикам, приведенным на Схеме О, и пиридином в дихлорметане. СХЕМА GGG
Хлорангидрид м-нитрокоричной кислоты (получают обработкой промышленной выпускаемой кислоты хлористым оксалилом) формулы GGG-1 добавляют к раствору дитиооксазолидона формулы GGG-2 (легко синтезируют из выпускаемого промышленностью (R)-(+)-4-бензил-2-оксазолидинона действием н-бутиллития) в эфире и получают соединение формулы GGG-3. Соединение формулы GGG-3 обрабатывают либо раствором SnCl2
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
Конечные соединения формулы ННН-13, ННН-19 и ННН-20 получают аналогично методике, приведенной на Схеме GGG, для получения конечных соединений. СХЕМА III
Выпускаемую промышленно кислоту формулы III-1 превращают в соединение формулы III-2 обработкой хлористым оксалилом. Хлорангидрид формулы III-3 затем конденсируют с литиооксазолидиноном формулы III-3 (легко получают обработкой промышленно выпускаемого (S)-(-)-4-бензил-2-оксазолидинона н-бутиллитием в эфирном растворителе) и получают соединение формулы III-4. Амид формулы III-4 добавляют к раствору промышленно выпускаемого комплекса бромид меди (1) - диметилсульфид и 3-[бис-(триметилсилил)амин]фенилмагнийхлорида в тетрагидрофуране при температуре минус 20oC и получают после кислотной обработки соответствующие соединения формулы III-5a и III-5b. Указанные соединения разделяют хроматографией на силикагеле. Соединение формулы III-5a обрабатывают бромистым бензилом либо в ацетонитриле, либо в смеси хлористый метилен/вода в присутствии либо карбоната калия, либо карбоната натрия и получают соединение формулы III-6. Соединение формулы III-6 обрабатывают хлоридом титана (IV) в хлористом метилене, а затем третичным амином и 2-метил-2-метокси-1,3-диоксоланом формулы III-7 и получают соединение формулы III-8. Обработкой соединения формулы III-8 перхлорной кислотой получают соединение формулы III-9. Соединение формулы III-9 обрабатывают хлоридом титана (IV) в хлористом метилене с последующим добавлением третичного амина и либо 4-гептанона, либо 1-фенил-3-гексано- на и выделяют соединение формулы III-10. Соединение формулы III-10 затем обрабатывают либо гидридом натрия, либо трет-бутоксидом калия в эфирном растворителе и получают соединение формулы III-11. Соединение формулы III-11 далее гидрируют, получая соединение формулы III-12. Наконец, соединение формулы III-12 превращают в конечное целевое соединение обработкой сульфохлоридом формулы D-7, который получают в соответствии со Схемой D, где R4, в частности, обозначает 5-трифторметил-2-пиридинил, в органическом растворителе, таком как хлористый метилен, в присутствии органического основания, такого как пиридин, выделяя конечное соединение формулы III-13, где R1, в частности, обозначает н-пропил или фенэтил. Аналогично, начав с соединения формулы III-5, получают также конечное соединение формулы III-14. СХЕМА JJJ
Конечные соединения формулы JJJ-13 и JJJ-14 получают по методике, приведенной на Схеме III. СХЕМА KKK
Соединение формулы KKK-1 (то же самое, что и JJJ-9) обрабатывают хлоридом титана (IV) в хлористом метилене, а затем добавляют третичный амин. К полученному раствору добавляют промышленно выпускаемый гидроксикоричный альдегид и получают соединение формулы KKK-2. Соединение формулы KKK-2 окисляют (в частности, с помощью комплекса Me2SO
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
Соединение формулы LLL-1 (аналоги: AA-1, где R обозначает фенил; GGG-5, где R обозначает бензил) добавляют к раствору в тетрагидрофуране, содержащем смесь выпускаемого промышленно трет-бутилмагнийхлорида и комплекса бромид меди (1) - диметилсульфид, при температуре ниже 0oC и получают соединение формулы LLL-2 в качестве основного диастереомерного продукта. Соединение формулы LLL-2, где R обозначает бензил, обрабатывают хлоридом титана (IV) в хлористом метилене при температуре ниже 0oC с последующей обработкой третичным амином и 2-метил-2-метокси-1,3-диоксоланом и выделяют соединение формулы LLL-3. Соединение формулы LLL-3 обрабатывают протовой кислотой и получают соединение формулы LLL-4. Соединение формулы LLL-4 обрабатывают хлоридом титана (IV) в хлористом метилене при температуре ниже 0oC и затем аминовым основанием и далее 4-гептаноном или 1-фенил-3-гексаноном и получают соединение формулы LLL-5, где R1, в частности, обозначает н-пропил или фенэтил соответственно. Соединение формулы LLL-5 обрабатывают гидридом натрия или трет-бутоксидом калия в эфирном растворителе и выделяют пирон формулы LLL-6. Гидрированием соединение формулы LLL-6 при использовании, в частности, палладия на угле в качестве катализатора, получают соединение формулы LLL-7. Наконец, соединение формулы LLL-7 вводят во взаимодействие с сульфохлоридом формулы D-7, получение которого приведено на Схеме D, где R4, в частности, обозначает 5-трифторметил-2-пиридинил, в органическом растворителе, таком как хлористый метилен, в присутствии органического основания, такого как пиридин, и получают конечное соединение формулы LLL-8, где R1, в частности, обозначает пропил или фенэтил. Соединение формулы LLL-2, где R обозначает фенил, обрабатывают хлоридом титана (IV) в метаноле и получают соединение формулы LLL-9. Соединение формулы LLL-9 обрабатывают основанием, стимулируя гидролиз, и получают соединение формулы LLL-10. Кислоту формулы LLL-10 обрабатывают метиллитием в эфирном растворителе и получают соединение формулы LLL-11. Кетон формулы LLL-11 обрабатывают хлоридом титана (IV) в хлористом метилене при температуре ниже 0oC и затем аминовым основанием и далее 4-гептаноном или 1-фенил-3-гексаноном и получают соединение формулы LLL-12, где R1, в частности, обозначает н-пропил или фенэтил, соответственно. Соединение формулы LLL-12 обрабатывают хлоридом титана (IV) в хлористом метилене при температуре ниже 0oC и затем аминовым основанием и далее триметилортоформиатом и получают соединение формулы LLL-13. Соединение формулы LLL-13 в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или хлористый метилен обрабатывают основанием с последующим добавлением триметилсилилхлорида. Растворитель отгоняют и полученный третичный спирт, содержащий защитную группу, окисляют (например, используя рутений в качестве катализатора в трет-бутиловом спирте: см. Murahashi et al. Chemistry Letters 2237, 1992; тритилперхлоратом в хлористом метилене: см. Mukaiyama et al. , Chemistry Letters 1255, 1985; озон/метилен хлорид: см. Can. J. Chem. 29, 2465, 1971) и получают лактон LLL-6 в одну стадию или в две стадии, где промежуточный эфир превращают в лактон с помощью гидрида натрия, трет-бутоксида калия или H-Bu4NF в эфирном растворителе. Превращение соединения формулы LLL-6 в конечное соединение уже описано ранее. Аналогично соединения формулы LLL-16 превращают в конечные продукты формулы LLL-23, где R1 обозначает пропил или фенэтил. СХЕМА MMM
Диастереомеры формулы MMM-5 и MMM-7 также получают разделением диастереомерной смеси двух этих соединений. Иначе диастереомерную смесь формулы MMM-1 (Х-11, где R1, в частности, обозначает фенэтил), полученную, как показано на Схеме X, разделяют на отдельные диастереомеры формулы MMM-2 и MMM-3 на хиральной колонке методом препаративной хроматографии высокого разрешения. Бензильные защитные группы соединения MMM-2 (менее полярный диастереомер) и соединения MMM-3 (более полярный диастереомер) затем удаляют каталитическим гидрированием, используя 10%-ный палладий на угле в этилацетате, и получают амины формулы MMM-4 и MMM-6, соответственно. Промежуточные амины затем превращают в целевые сульфонамидные производные MMM-5 и MMM-7, соответственно, обработкой 5-фторметил-2-пиридинилсульфохлоридом, синтез которого показан на Схеме О, и пиридином в хлористом метилене. СХЕМА NNN
Выпускаемый промышленно (1R,2S)-(-)-эфедрин формулы NNN-2 обрабатывают триэтиламином и хлорангидридом кислоты формулы NNN-1 (W-2), синтез которого показан на Схеме W, и получают амид формулы NNN-3. Раствор этого амида в трет-бутиловом эфире при 0oC последовательно обрабатывают 1,1 эквивалентами пропилмагнийхлорида и 2,0 эквивалентами 3-[бис-(три-метилсилил)амино]фенилмагнийхлорида, перемешивают в течение трех часов при температуре 0oC, промывают раствором хлорида аммония и упаривают в вакууме, получая соединение формулы NNN-4. Иначе указанную выше реакционную смесь можно промыть не раствором хлорида аммония, a 1N раствором соляной кислоты и получить соединение формулы NNN-4. Амин превращают в производное формулы NNN-5 нагреванием смеси соединения формулы NNN-4, 2,2 эквивалента бромистого бензила и 2,2 эквивалента карбоната калия в ацетонитриле. Промежуточное соединение формулы NNN-5 далее обрабатывают 2 эквивалентами ди-изо-пропиламида лития в тетрагидрофуране с образованием енолята лития, который связывают ацетилхлоридом и получают бета-кетоамид формулы NNN-6. Раствор этого амида в хлористом метилене при низкой температуре можно обработать одним эквивалентом тетрахлорида титана и одним эквивалентом ди-изо-пропилэтиламина, а затем 4-гептаноном и получить соединение формулы NNN-7. Превращение амида формулы NNN-7 в дигидропирон формулы NNN-8 можно осуществить либо с помощью гидрида натрия в тетрагидрофуране, либо водного раствора кислоты. Защитную бензильную группу можно удалить каталитическим гидрированием, используя 10%-ный палладий на угле в этилацетате. Полученный амин формулы NNN-9 превращают в целевое производное сульфонамида NNN-10 (W-12) обработкой 5-фторметилпиридин-2-сульфохлоридом, синтез которого показан на Схеме O, и пиридином в дихлорметане. СХЕМА OOO
Соединение формулы OOO-7 (NNN-8) можно также получить, как показано на Схеме OOO. Амид формулы OOO-1 (NNN-5) обрабатывают водным раствором кислоты и получают соединение формулы OOO-2. Метиловый эфир формулы OOO-3 получают из соединения формулы OOO-2 из метанола кислотным катализом. Метиловый эфир формулы OOO-3 обрабатывают ди-изо-пропиламидом лития и затем триметилсилилхлоридом и получают соединение формулы OOO-4. Это промежуточное соединение обрабатывают либо 2-метокси-2-метил-1,3-диоксоланом с последующим гидролизом либо ацетилхлоридом и получают бета-кетоэфир формулы OOO-5. Указанный бета-кетоэфир превращают в соединение формулы OOO-6 обработкой либо енолята титана (генерируют с помощью одного эквивалента тетрахлорида титана и одного эквивалента ди-изо-пропиламина в хлористом метилене при низкой температуре), либо литиевого дианиона (генерируют с помощью двух эквивалентов ди-изо-пропиламида лития в тетрагидрофуране при низкой температуре) 4-гептаноном. Дигидропиридон формулы OOO-7 (NNN-8) получают обработкой соединения формулы OOO-6 либо гидридом натрия, либо водным раствором основания. СХЕМА PPP
Восстановлением выпускаемого промышленностью этилового эфира 4,4,4-трифтормасляной кислоты формулы PPP-1 с помощью DiBal-H с последующим in situ алкилированием с помощью 2-фенэтилмагнийбромида или 2-фенэтилмагнийхлорида получают спирт формулы PPP-2. Окислением спирта по Сверну получают кетон формулы PPP-3. Кетон превращают в дигидропирон формулы РРР-4 алкилированием дианионом метилового эфира ацетоуксусной кислоты с последующим омылением в кислоте и получением лактона под действием основания. СХЕМА QQQ
По катализируемой трихлоридом алюминия реакции дигидропирона формулы QQQ-1 (РРР-4), получение которого показано на Схеме PPP, с помощью CBZ-защищенного 3-аминобензальдегида (синтезируют взаимодействием бензилхлорформиата с промышленно выпускаемым 3-аминобензальдегидом) формулы QQQ-2 и последующим взаимодействием с триалкилалюминием или реактивом Гриньяра в присутствии комплекса бромид меди (1) - диметилсульфид получают соединения формулы QQQ-3. Индивидуальные стереоизомеры разделяют методом жидкостной хроматографии высокого разрешения, используя хиральную колонку со стационарной фазой и выделяют четыре возможных изомера формулы QQQ-4, QQQ-5, QQQ-6 и QQQ-7. Обменным гидрированием каждого стереоизомера над палладием на угле в присутствии формиата аммония получают амины формулы QQQ-8, QQQ-9, QQQ-10 и QQQ-11. Обработкой аминов сульфохлоридом общей формулы QQQ-12 и пиридином в хлористом метилене получают соединения общей формулы QQQ-13, QQQ-14, QQQ-15 и QQQ-16, где R2, в частности, обозначает 5-циано-2-пиридинил, 1-метил-4-имидазолил или 5-амино-2-пиридинил. СХЕМА RRR
Способ получения соединений с RRR-11 по RRR-15 показан на Схеме RRR. Пирон RRR-A конденсируют с содержащим Cbz-защитную группу бензальдегидом RRR-B в тетрагидрофуране в присутствии трихлорида алюминия с последующей обработкой полученного промежуточного продукта с помощью R1MgX, где X = Br или Cl, в тетрагидрофуране в присутствии комплекса CuBr
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
Способ получения соединений формулы с SSS-7 по SSS-9 показан на Схеме SSS. Пирон SSS-A конденсируют с содержащим Cbz-защитную группу бензальдегидом SSS-B в тетрагидрофуране в присутствии трихлорида алюминия с последующей обработкой полученного промежуточного продукта с помощью R1MgX, где X = Br или Cl, в тетрагидрофуране в присутствии комплекса CuBr
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
Способ получения соединений формулы TTT-6 и TTT-7 показан на Схеме TTT. Пирон TTT-А конденсируют с содержащим Cbz-защитную группу бензальдегидом TTT-В в тетрагидрофуране в присутствии трихлорида алюминия с последующей обработкой полученного промежуточного продукта с помощью R1MgX, где X = Br или Cl, в тетрагидрофуране в присутствии комплекса CuBr
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
Взаимодействием промышленно выпускаемой тиомочевины в горячем этаноле с промышленно выпускаемым 2-хлор-5-нитропиридином формулы UUU-1 получают производное изотиомочевины формулы UUU-2. Обработкой соединения формулы UUU-2 водным раствором карбоната натрия и гидроксида натрия получают производное тиола формулы UUU-3. Соединение формулы UUU-3 окисляют газообразным хлором, получают производное сульфохлорида формулы UUU-4. Обработкой соединения формулы D-5 (в частности, соединения формулы Т-4, где R1 обозначает 2-фенэтил, R2 обозначает пропил, R3 обозначает трет-бутил) в дихлорметане двумя эквивалентами пиридина с последующей обработкой одним эквивалентом соединения формулы UUU-4 получают производное сульфонамида формулы UUU-5 (где R1 обозначает 2-фенэтил, R2 обозначает пропил, R3 обозначает трет-бутил). Восстановлением соединения формулы UUU-5 палладием на угле в присутствии формиата аммония получают соединение формулы UUU-6, которое является соединением 5-амино-N-[3-(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-пропил- 2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил)фенил] -2-пиридинсульфонамид (формула UUU-6: R1 обозначает 2-фенэтил, R2 обозначает пропил, R3 обозначает трет-бутил). СХЕМА VVV
Соединение формулы VVV-1, которое представляет собой 2-меркапто-5-карбамоилпиридин, получают по описанной в литературе методике (J. Chem. Soc. 1948, 1939-1945). Обработкой суспензии этого соединения в разбавленной соляной кислоте газообразным хлором при температуре 0oC получают сульфохлорид формулы VVV-2. СХЕМА WWW
Амины общей формулы WWW-1 вводят в реакцию с бензиохлорформиатом и получают содержащие защитную группу CBZ производные WWW-2. Индивидуальные стереомеры формулы WWW-2 обычно разделяют методом хиральной жидкостной хроматографии высокого разрешения, а затем вновь превращают в свободные амины WWW-3 путем гидролиза. Сульфирование аминов проводят обычным способом, известным специалистам в данной области техники, и получают конечные продукты формулы WWW-4 в стереохимически чистой форме. СХЕМА XXX
Дигидропирон ХХХ-1, который получают по методике, аналогичной приведенной в Препаратах 17 и 84, конденсируют с метанитробензальдегидом в присутствии трихлорида алюминия и получают промежуточное бензилиденовое производное формулы XXX-2. Методом присоединительного восстановления двойной связи с использованием цианоборгидрида натрия с последующим восстановлением нитро-группы путем каталитического гидрирования получают амин формулы ХХХ-4, который превращают в сульфонамиды ХХХ-5 обработкой соответствующим сульфохлоридом в дихлорметане и пиридине. СХЕМА YYY
Дигидропироны формулы YYY-1, где R1 и R2 обозначают пропил или фенэтил, которые синтезируют по методике, приведенной в Препарате 84, конденсируют с альдегидом формулы В-2 в присутствии трихлорида алюминия и получают промежуточное бензилиденовое производное формулы YYY-2. Сопряженным присоединением трет-бутилмагнийхлорида в присутствии комплекса бромид меди (1) - диметилсульфид получают соединение формулы YYY-3. Удаление защиты осуществляют с помощью гидрогенолиза и получают амины формулы YYY-4, которые превращают в сульфонамиды YYY-5 обработкой соответствующим сульфохлоридом в дихлорметане в присутствии пиридина. Эта процедура аналогична приведенной на Схеме D. СХЕМА ZZZ
Полимерный м-аминобензальдегид защищают с использованием бензилбромида и карбоната калия в ацетонитриле при кипячении и получают соединение формулы ZZZ-2. Винильный анион генерируют из 2-бромвинилтриметилсилана формулы ZZZ-3 обработкой трет-бутиллитием в интервале температур от минус 78oC до минус 20oC. Полученный указанным образом винильный анион охлаждают до минус 78oC и добавляют содержащий две защитные группы м-аминобензальдегид формулы ZZZ-2, получая целевой аллильный спирт формулы ZZZ-3. Спирт легко превращают в ацетат или
карбонат формулы ZZZ-5, используя стандартные реагенты (в частности, хлористый ацетил, пиридин, хлористый метилен, 0oC). Эти соединения участвуют в катализируемых палладием аллильных замещениях, которые приводятся на Схемах AAAA-СССС (C. G. Frost, J. Howarth, J.M.J. Williams, Tetrahedron: Asymmetry (1992) 3: 1089-1122). СХЕМА AAAA
Натриевая соль метилового эфира ацетоуксусной кислоты формулы AAAA-1, которую генерируют обработкой при 0oC метилового эфира ацетоуксусной кислоты гидридом натрия либо в диметилформамиде, либо в тетрагидрофуране, играет роль нуклеофила в катализируемом палладием аллильном замещении. Если указанную реакцию проводят, используя в качестве источника палладия димер аллилхлорида палладия формулы AAAA-3 и хиральный фосфиновый лиганд (P. von Matt, A. Pfaltz, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1993) 32: 566-568), то кинетическое расщепление исходного аллилацетата или карбоната приводит к получению оптически обогащенного продукта, содержащего аллильную группу, формулы AAAA-4. Если реакция с нуклеофилом протекает медленно, то ацетат, который генерируется из промежуточно образующегося пи-аллилпалладия, изометируется в два возможных диастереомерных пи-аллильных комплекса, так что может быть осуществлен стереоселективный синтез продуктов, содержащих аллильную группу (В.М. Trost, Р.Е. Strege, J. Am. Chem. Soc., (1977) 99: 1649). Обработкой полученного винилсилана формулы AAAA-4 п-толуолсульфокислотой в ацетонитриле при кипячении получают не содержащий силильную группу олефин формулы AAAA-5. Производное дигидропирона формулы AAAA-7 получают, генерируя дианион бета-кетоэфира в стандартных условиях (J.R. Peterson, T.J. Winger, С.P. Miller, Syn. Commun. (1988) 18(9): 949-963) (гидрид натрия, н-бутиллитий, тетрагидрофуран) и связывая его подходящим симметричным кетоном формулы AAAA-6 (таким как 4-гептанон). Гидролиз сложного эфира (1,0 N раствор едкого натра/тетрагидрофуран) и кислотная обработка реакционной смеси дают производное дигидропирона формулы AAAA-7. В стандартных условиях гидрирования восстанавливают олефин и удаляют группу, которая защищает аминогруппу. Последующая обработка аминопроизводного соответствующим сульфохлоридом формулы AAAA-8 (пиридин, хлористый метилен) приводит к целевому сульфонамидному ингибитору протеазы формулы AAAA-9. СХЕМА BBBB
В качестве альтернативы катализируемое палладием аллильное замещение может быть осуществлено с натриевым анионом требуемого дигидропирона (J.P. Peterson, T. J. Winger, С. P. Miller, Syn. Commun. (1988) 18(9): 949-963) формулы ВВВВ-1 (дигидропирон, гидрид натрия, тетрагидрофуран или диметилформамид, 0oC) в качестве нуклеофильного партнера. И в этом случае, если в качестве катализатора используют димер аллилхлорида палладия формулы BBBB-3 и хиральный фосфиновый лиганд (P. P. von Matt, A. Pfaltz, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1993) 32: 566-568), то кинетическое расщепление приводит к получению оптически чистого производного, содержащего аллильную группу, формулы BВВВ-4; а стереоселективный синтез продукта, содержащего аллильную группу, происходит в том случае, если реакция с нуклеофилом протекает медленно по сравнению с изомеризацией двух возможных диастереомерных пи-аллильных комплексов под действием ацетата, негенерируемого из промежуточно образующегося пи-аллилпалладия. Далее, удаление силильной группы (п-толуолсульфокислота, ацетонитрил), восстановление олефина, удаление группы, защищающей амино-группу (водородом на палладием на угле) и сульфонилирование амина (арилсульфохлорид, пиридин, хлористый метилен) формулы ВВВВ-5 приводит к целевому дигидропироновому ингибитору протеазы формулы ВВВВ-6. СХЕМА CCCC
Обработкой м-бис(бензил)аминобензойной кислоты формулы СССС-1 хлористым оксалилом с образованием хлорингидрида кислоты и взаимодействием с бис (триметилсилил) ацетиленом и хлоридом алюминия в хлористом метилене получают пропаргиловый кетон формулы СССС-2. Асимметрическим восстановлением кетона хиральным бораном (Н.С.Brown, Beeraraghavan Ramachandram,P. Асе. Chem. Res. (1992) 25: 16-24), таким как DIP хлорид [(+)- или (-)-бета-хлордиизопинокамфеилборана] и восстановлением ацетона с помощью PEDAL получают аллиловый спирт формулы CCCC-3 в основном в виде единственного энантиомера. Образование карбоната формулы СССС-4 (метилхлорформиат, пиридин, хлористый метилен 0oC) и катализируемая палладием реакция аллильного замещения с использованием требуемого дигидропирона формулы СССС-5 в качестве неулеофила приводит к получению в основном одного энантиомера дигидропирона, содержащего аллильную группу, формулы СССС-6 (сохранение конфигурации) (Т. Hayashi, Т. Hagihara, М. Konishi, M.J. Kumada, J. Am. Chem. Soc., (1983) 105: 7768-7770). Полученный продукт превращают в целевой ингибитор протеазы формулы CCCC-7, как это ранее описано для Схемы BBBB. СХЕМА DDDD
Известные циклопираноны формулы DDDD -1 получают ацилированием эфира триметилсилиленола соответствующего циклоалкилкетона с помощью малонилдихлорида, как это описано в R. Effenberger, Т. Ziegler, К.-Н. Schonwalder, Т. Kesmarszky, B. Bauer, Chem. Ber., 119: 3394-3404 (1986). Каталитическим гидрированием циклоалкилпиранона формулы DDDD-1 оксидом платины в уксусной кислоте получают циклоалкилдигидропирон формулы DDDD-2. Конденсацией соединения формулы DDDD-2 с выпускаемым промышленно 3-нитробензальдегидом, катализируемой трихлоридом алюминия, получают промежуточное соединение DDDD-3. Последующей реакцией промежуточного соединения DDDD-3 с триалкилалюминием в присутствии комплекса бромид меди (1) -диметилсульфид или цинкового реагента, генерируемого из металлического цинка, алкилгалогенида, цианида меди (1) и хлорида лития, получают соединение формулы DDDD-4, который содержит C- 3
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
5-циано-N-[3-(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-пропил -2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил)фенил]-2-пиридинсульфонамид;
N-[3-{ 1-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6-фенэтил-6-пропил-2H- пиран-3-ил)пропил}фенил]-5-цианопиридин-2-сульфонамид;
N-[3-(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-пропил-2H- пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил)фенил]-метил-1H-имидазол-4- сульфонамид;
N-[3-(1-(4-гидрокси-2-оксо-6-фенэтил-6-пропил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил) пропил]фенил]-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид;
N-[3-{ 1-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6-(2-(4-фторфенил)этил) -6-пропил-2H-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил}фенил]-5-цианопиридин-2- сульфонамид;
N-[3-{ 1-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6-(2-(4-фторфенил)этил)-6- пропил-2H-пиран-3-ил)пропил}фенил]-5-цианопиридин-2-сульфонамид;
N-[3-{ 1-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6-(2-(4-фторфенил)этил)-6- пропил-2H-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил} фенил] -1-метил-1H-имидазол-4- сульфонамид;
N- [3-{ 1-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-дипропил-2H-пиран- 3-ил)-2,2-диметилпропил}фенил]-5-цианопиридин-2-сульфонамид;
N-[3-{ 1-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-дипропил-2H-пиран- 3-ил)пропил}фeнил]-5-циaнoпиpидин-2-cульфoнaмид;-
N-[3-{ 1-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-дипропил- 2H-пиран-3-ил)-2,2-димeтилпpoпил}фенил]-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид;
N-[3-{ 1-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2- оксо-6,6-бис(2-(4-фторфенил)этил)-2H-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил}фенил]-5-цианопиридин-2-сульфонамид;
N-[3-{ 1-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-бис(2-(4-фторфенил)этил)- 2H-пиран-3-ил)пропил}фенил]-5-цианопиридин-2-сульфонамид;
N-[3-{ 1-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-бис(2-(4-фторфенил) этил)-2H-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил}фенил]-метил-1H- имидазол-4-сульфонамид;
N-[3-(1-[6,6-бис-(2-циклопропилэтил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]-2,2- диметилпропил)фенил]-5-циано-2-пиридинсульфонамид;
N-[3-(1-[6,6-бис-(2-циклопропилэтил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-пиран-3-ил]пропил)фенил]-5-циано-2-пиридин-сульфонамид;
N-[3-(1-[6,6-бис-(2-циклопропилэтил)-5,6-дигидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил)фенил]-1-метил- 1H-имидазол-4-сульфонамид;
5-циано-N-[3(R или S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил) -6(R или S)-(3,3,3-трифторпропил)-2H-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил]фенил] -2-пиридинсульфонамид;
N-[3(R или S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(R или S)- (2-фенэтил)-6-(3,3,3-трифторпропил)-2H-пиран-3-ил] -2,2- диметилпропил]фенил]-1-метил-1H-имидaзoл-4-cульфoнaмид;
5-амино-N-(R или S)-[1-[-5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6- (R или S)-(3,3,3-трифторпропил)-2H-пиран-3-ил[-2,2-диметилпропил]фенил]-2- пиридинсульфонамид;
N-[3(R или S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо- 6-(2-фенэтил)-[6(R или S)-пропил]-2H-пиран-3-ил]-2,2- диметил-пропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид;
5-тpифтopмeтил-N-[3-[1-[4-гидpoкcи-2-oкco-6,6-ди-н-пропил- 5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]пропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид;
5-тpифтopмeтил-N-[3(R или S)-[1-[4-гидpoкcи-2-oкco-6,6-ди-н-пропил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил] пропил]фенил]-2-пиридин-сульфонамид или (3R или S)-N-[3-[1- (5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6,6-ди-пропил-2H-пиран-3-ил)пропил]-фенил] -5-(трифторметил)-2-пиридинсульфонамид;
5-трифторметил-N-[3(R или S)-[1-[4-гидpoкcи-2-oкco-6,6-ди-фенэтил-5,6-дигидро-2H-пиран-3- ил]пропил]фенил]-2-пиридин-сульфонамид;
5-трифторметил-N-[3-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6- (2-фенэтил)-6-н-пропил-2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил]-фенил]-2- пиридинсульфонамид;
5-трифторметил-N-[3(R или S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6 (R или S)-(2-фенэтил)-6(R или S)-н-пропил-2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил]фенил] -2- пиридинсульфонамид;
5-тpифтopмeтил-N-[3(R или S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6 (R или S)-(2-фенэтил)-6(R или S)-н-пропил-2H-пиран-3-ил] пропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид или (3R или S, 6R или S)-N-[3-1-(5,6-дигидpo-4-гидpoкcи-2-oксо-6-пропил-6-фенэтил-2H-пиран-3-ил) пропил] фенил] -5-(трифторметил)-2-пиридинсульфонамид;
5-амино-N-[3-(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенилэтил) -6-пропил-2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил)фенил]-2-пиридинсульфонамид;
5-циано-N-[3(R или S)-(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(R или S)-(2-фенилэтил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил) фенил] -2-пиридинсульфонамид;
5-циaнo-N-[3-(1-[5,6-дигидро-6,6-диизобутил-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3- ил]-2,2-диметилпропил)фенил]-2-пиридинсульфонамид;
N-[3 (R или S)-[1-(5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(R или S)-[2-фeнилэтил] -6-пpoпил-2H-пиpaн-3-ил)-2,2-димeтил-пропил]фенил]-1-метил- 1H-имидазол-4-сульфонамид; 6-циано-N-[3-(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо- 6-(2-фенилэтил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил]циклопропилметил)фенил]-2- пиридинсульфонамид;
5-амино-N-[3(R или S)-(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6 (R или S)-(2-фенилэтил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил) фенил]-2-пиридинсульфонамид;
5-амино-N-[3(R или S)-(1-[5,6-дигидpo-4-гидpoкcи-2-oксо-6- (R или S)-(2-фенилэтил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил]пропил)-фенил-2- пиридинсульфонамид;
5-амино-N-[3(R или S)-(1-[6(R или S)-(2-[4-фтopфeнилэтил] -5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-пропил-2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил) фенил]-2-пиридинсульфонамид;
N-[3(R или S)-(1-[5,6-дигидро-6,6-дипропил-4-гидрокси-2-оксо-2H- пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил)фенил]-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид;
5-амино-N-[3(R или S)-(1-[5,6-дигидро-6,6-дипропил-4-гидрокси-2-оксо- 2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил)фенил]-2-пиридинсульфонамид;
5-циано-N-[3(R или S)-(1-[5,6-дигидро-6,6-дипропил-4-гидрокси-2-оксо-2H- пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил)фенил]-2-пиридинсульфонамид;
N-[3(R или S)-(1-[6,6-биc(2-фeнилэтил)-5,6-дигидpo-4-гидрокси-2-оксо- 2H-пиран-3-ил]пропил)фенил]-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид;
N-[3(R или S)-(1-[6,6-бис(2-фенилэтил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-пиран-3-ил]-пропил)фенил]-5-циано-2-пиридинсульфонамид;
N-[3-{ 1-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-бис(1-фенилэтил)-2H-пиран -3-ил)-пропил}фенил]-5-цианопиридин-2-сульфонамид;
N-[3-{ 1(R или S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R или S) -фенэтил-6-пропил-2H-пиран-3-ил)-пропил}фенил]-5-цианопиридин-2-сульфонамид;
N-[3-{ 1(R или S)-(4-гидpoкcи-5,6-дигидpo-2-oкco-6(S или R) -фенэтил-6-пропил-2H-пиран-3-ил)-пропил}фенил]-1-метил-1H-имидазол-4- сульфонамид;
N-[3-{ 1-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-бис (2-фенилэтил)-2H-пиран-3-ил)-2, 2-диметилпропил}фенил]-1 - метил-1H-имидазол-4-сульфонамид;
N-[3-{ 1 (R или S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R или S)- (2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил} фенил] -5-цианопиридин-2-сульфонамид;
N-[3-{ 1(R или S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R или S)- (2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил)-2,2-диметил-пропил}фенил]-1- метил-1H-имидазол-4-сульфонамид;
N-[3-{ 1(S или R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-бис(2-фенилэтил) -2H-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил}фенил]-5-аминопиридин-2-сульфонамид;
N-[3-{ 1(S или R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-бис (2-фенилэтил)-2H-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил}фенил]-1-метил-1H-имидазол -4-сульфонамид;
N-[3-{1(S или R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-бис(2-фенилэтил)-2H- пиран-3-ил-2,2-диметилпропил}фенил]-5- цианопиридин-2-сульфонамид;
N-[3-{ 1 (R или S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-дипропил)-2H- пиран-3-ил)пропил}фенил]-5-цианопиридин-2-сульфонамид. Более предпочтительными являются следующие соединения по настоящему изобретению:
5-циано-N-[3-(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил) -6-пропил-2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил)фенил]-2-пиридинсульфонамид;
5-циaнo-N-[3(R или S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6- (2-фенэтил)-6(R или S)-(3,3,3-трифторпропил)-2H-пиран-3-ил]- 2,2-диметилпропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид;
5-трифторметил-N-[3(R или S)-[1-[4-гидрокси-2-оксо- 6,6-ди-н-пропил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил] пропил] фенил] -2- пиридинсульфонамид или (3R или S)-N-[3-[1-(5,6-дигидро-4- гидрокси-2-оксо-6,6-ди-пропил-2H-пиран-3-ил)-пропил]фенил]-5- (трифторметил)-2-пиридинсульфонамид;
5-трифторметил-N-[3(R или S)-[1-[5,6-дигидро-4- гидрокси-2-оксо-6(R или S)-(2-фeнэтил)-6(R или S)-н-пропил-2H- пиран-3-ил]пропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид или (3R или S, 6R или S)-N-[3-[1-(5,6-дигидpo-4-гидpoкcи-2-oкco- 6-пропил-6-фенэтил-2H-пиран-3-ил)пропил] фенил]-5-(трифторметил)-2- пиридинсульфонамид;
5-циано-N-[3(R или S)-(1-[5,6-дигидpo-4-гидpoкcи-2-oкco-6(R или S)-(2-фенилэтил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил)фенил] -2- пиридинсульфонамид;
N-[3(R или S)-[1-(5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(R или S) -[2-фенилэтил] -6-пропил-2H-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил] фенил] -1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид;
N-[3-{ 1(R или S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо- 6(S или R)-фенэтил-6-пропил-2H-пиран-3-ил)-пропил}фенил]-5- цианопиридин-2-сульфонамид;
N-[3-{ 1(R или S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R или S)- (2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил} фенил] -5-цианопиридин-2-сульфонамид;
N-[3-{ 1(R или S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R или S)- (2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил} фенил]-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид; и
N-[3-{ 1(R или S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-дипропил) -2H-пиран-3-ил)пропил}фенил]-5-цианопиридин-2-сульфонамид. Наиболее предпочтительными являются следующие соединения по настоящему изобретению (см. Схему EEE):
N-[3-{ 1(R или S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(S или R) -фенэтил-6-пропил-2H- пиран-3-ил)-пропил} фенил] -5-цианопиридин-2-сульфонамид формулы ЕЕЕ-1;
N-[3-{ 1(R или S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-ди-пропил-2H-пиран-3-ил) -пропил}фенил]-5-цианопиридин-2-сульфонамид формулы ЕЕЕ-2;
N-[3(R или S)-[1-(5,6-дигидpo-4-гидpoкcи-2-oкco-6(R или S) -[2-фенилэтил]-6-пропил-2H-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил]-фенил]-1-метил-1H- имидазол-4-сульфонамид формулы ЕЕЕ-3;
5-тpифтopмeтил-N-[3 (R или S)-[1-[5,6-дигидpo-4-гидpoкси-2-оксо-6(R или S)-(2-фенэтил)-6 (R или S)-н-пропил-2H-пиран-3-ил]пропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид формулы ЕЕЕ-4 или (3R или S, 6R или S)-N-[3-[1-(5,6-дигидpo-4-гидpoкcи -2-oкco-6-пропил-6-фенэтил-2H-пиран-3-ил] пропил] фенил] -5-(трифторметил) -2-пиринсульфонамид;
5-трифторметил-N-[3(R или S)-[1-[4-гидрокси-2-оксо-6,6-ди-н-пропил-5,6- дигидро-2H-пиран-3-ил] пропил] фенил]-2-пиридинсульфонамид формулы EEE-5 или (3R или S)-N-[3-[1-(5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6,6-ди- пропил-2H-пиран-3-ил)пропил]фенил]-5-(трифторметил)-2-пиридинсульфонамид. Наиболее предпочтительными являются также следующие соединения по настоящему изобретению, которые легко могут быть получены с помощью вышеописанных синтетических методов:
(3R)-N-[3-[1-(5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6,6-ди-пропил-2H-пиран-3- ил)пропил]фенил]-5-(трифторфенил)-2-сульфонамид;
(3R)-N-[3-[1-(5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-пропил-6-фенэтил-2H- пиран-3-ил)пропил]фенил]-5-(трифторфенил)-2-сульфонамид. Описание предпочтительных способов осуществления изобретения
В Препаратах и Примерах, приведенных ниже, использованы следующие сокращения:
1H-ЯМР обозначает спектр протонного магнитного резонанса (ПМР);
13C-ЯМР обозначает спектр магнитного резонанса на ядрах углерода;
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
CBZ обозначает бензилоксикарбонил;
ДМСО обозначает диметилсульфоксид;
EI MS обозначает масс-спектрометрию с возбуждением электронным ударом;
FAB MS обозначает масс-спектрометрию с возбуждением бомбардировкой быстрыми атомами;
HOBT обозначает гидрат 1-гидроксибензотриазола;
M обозначает молярную концентрацию;
мм рт. ст обозначает миллиметры ртутного столба;
N обозначает нормальную концентрацию;
Pd/C обозначает палладий на угле;
Rf обозначает перемещение на хроматограмме по отношению к фронту растворителя;
ТФК обозначает трифторуксусную кислоту;
ТМС обозначает тетраметилсилан;
ТСХ обозначает тонкослойную хроматографию. Следующие Препараты и Примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Препарат 1. Циклопропил-(3-нитрофенил)метанон (формула A-2). См. Схему A. В круглодонную трехгорлую колбу емкостью 500 мл, снабженную трубкой для вывода газа и капельной воронкой емкостью 250 мл с отводом для уравнивания давления, помещают циклопропилфенилкетон формулы A-1 (30 мл) и охлаждают до температуры минус 40oC. В капельную воронку помещают азотную кислоту (180 мл) и добавляют ее по каплям к реакционной смеси в течение двух часов. Реакционную смесь перемешивают при температуре минус 40oC еще в течение 3,5 часов, а затем прерывают реакцию, выливая смесь на лед (500 мл). Смесь экстрагируют тремя порциями по 150 мл этилацетата. Органические вытяжки объединяют, промывают двумя порциями по 250 мл насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают, получая 41,117 г желтого вещества в оранжевом масле. Перекристаллизовывают из 65 мл метанола и получают 20,664 г целевого продукта в виде кристаллов светло-желтого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками: Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
По методикам, аналогичным приведенным выше, дополнительно получают следующие соединения по настоящему изобретению:
2) 4-Циано-N-[3(R или S)-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-(R или S)-10- пропил-2H-циклоокта [b]пиран-3-ил)метил]фенил] бензолсульфонамид
3) 4-Циано-N-[3(R или S)-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро- (R или S)-10-циклoпpoпилмeтил-4-гидpoкcи-2-oкco-2H-циклooктa[b] пиpaн-3-ил) метил] фенил]бензолсульфонамид
4) 4-Циaнo-N-[3(R или S)-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-(R или S)-10-бензил-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил) метил]фенил]бензолсульфонамид
5) N-[3(R или S)-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро- 4-гидрокси-2-оксо-(R или S)-10-пpoпил-2H-циклooктa[b]-пиран-3-ил) метил]фенил]-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид
6) N-[3(R или S)-[циклoпpoпил(5,6,7,8,9,10-гeкcaгидpo-(R или S)-10-циклопропилметил-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил) метил]фенил] -1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид
7) N-[3(R или S)-[циклoпpoпил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-(R или S)-10-бeнзил-4-гидpoкcи-2-oкco-2H-циклooктa[b] -пиран-3-ил)метил] фенил]-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид
Препарат 6. Фенилметиловый эфир (3-бензальдегид)карбаминовой кислоты (формула B-2). См. Схему B. В колбу, снабженную трубкой для подачи азота, помещают бикарбонат натрия (10,4 г) в 200 мл тетрагидрофурана и 200 мл воды, а затем последовательно добавляют м-аминобензальдегид формулы B-1 (10,0 г) и бензиловый эфир хлормуравьиной кислоты (13,6 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут. Добавляют эфир, органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают, получая масло коричневого цвета. После колоночной хроматографии, используя 300 г силикагеля, получают 16,3 г целевого соединения в виде масла светло-желтого цвета. Образец для анализа перекристаллизовывают из смеси этилацетат - гексан. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Температура плавления 100-104oC. Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. Для прекращения реакции добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и выливают в смесь эфира и воды. Органический слой отделяют, промывают водой и упаривают, получая 5,78 г масла желтого цвета. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетат - гексан и получают 4,13 г целевого соединения в виде кристаллов белого цвета с т.пл. 73-77oC. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Время удерживания для целевого соединения составляет 18,8 минут. Препарат 10. Фенилметиловый эфир (R или S)- [3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3- ил)-3-метилбутил] фенил] карбаминовой кислоты (формула B-5, где R1 обозначает изо-бутил). См. Схему B. Целевой продукт Препарата 8 разделяют в соответствии с методикой, приведенной выше для Препарата 9. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Время удерживания для целевого соединения составляет 22,1 минут. Препарат 11. (R или S)-3-[1-(3-Аминофенил)-3-метилбутил]- 5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b] пиранон (формула B-6, где R1 обозначает изо-бутил). См. Схему B. В колбу, снабженную трубкой для подачи азота, помещают раствор целевого соединения Препарата 9 (0,637 г) в 6 мл этанола. Добавляют циклогексен (6 мл) и 10%-ный палладий на угле (0,16 г) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение двух часов. Смесь затем отфильтровывают через целит и упаривают, получая 0,205 г целевого соединения в виде пенообразного вещества беловатого цвета с т.пл. 158-162oC. Масс-спектр (E1): m/e 355, 312, 299, 161, 106. Масс-спектр высокого разрешения, найдено: 355,2144. Пример 8. (R или S)-N-[3-1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-3- метилбутил]фенил]-1-метил-2H-имидазол-4-сульфонамид (формула B-7, где R1 обозначает изо-бутил, a R2 обозначает 1-метилимидазол). См. Схему B. В колбу, снабженную трубкой для подачи азота, помещают целевое соединение Препарата 11 (0,095 г), 1-метилимидазол-4-сульфонилхлорид (0,048 г) и 5 мл хлористого метила. Добавляют пиридин (0,53 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 18 часов. Образуется осадок, который отфильтровывают и получают 0,097 г твердого вещества белого цвета. Перекристаллизовывают из смеси метанол - хлороформ и получают 0,065 г целевого соединения в виде порошка белого цвета с т.пл. 207-210oC. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Масс-спектр (E1): m/e 355, 312, 299, 161. Масс-спектр высокого разрешения, найдено: 355,2135. Пример 9. (R или S)-N-[3-1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-3- метилбутил]фенил]-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид (формула B-7, где R1 обозначает изо-бутил, a R2 обозначает 1-метилимидазол). См. Схему B. В соответствии с общей методикой, приведенной для Примера 8, и проведя несущественные изменения, заменив однако целевой продукт Препарата 11 на целевой продукт Препарата 12, получают 0,047 г целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Масс-спектр: m/e 418, 416 (М+ для B), 388, 374, 372, (М+ для C1), 337, 246, 233, 220, 207, 195, 179, 153, 143, 129. Препарат 16. 3-[Циклoпpoпил[3-[(фeнилтиo)мeтил]фeнил] мeтил]-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклooктa[b] пиpaн-2-oн (формула С-6). См. Схему С. К раствору 138 мг целевого продукта Препарата 15 в 5 мл дихлорметана последовательно добавляют 0,04 мл тиофенола и 0,17 мл ди-изо-пропилэтиламина. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение часа и оставляют на ночь при комнатной температуре. Раствор выливают в насыщенный раствор соли и добавляют 5%-ный раствор соляной кислоты. Слои разделяют и водную фазу трижды экстрагируют этилацетатом. Органические вытяжки объединяют, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают, получая масло желтого цвета, которое хроматографируют, используя 80 г силикагеля 230-400 меш (элюируют смесью 2:1, гексан : этилацетат), и получают 111 мг целевого сульфида в виде пенообразного вещества с т.пл. 137-139oC. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр: m/e 446 (М+), 418, 337, 295, 233, 220, 207, 185, 145, 128, 109, 91, 79, 55, 40. Пример 10. 3-[Циклoпpoпил[3-[(фeнилcульфoнил)мeтил] фeнил] мeтил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b] пиран-2-он (формула C-7). См. Схему С. К раствору 119 мг целевого продукта Препарата 16 в 5 мл тетрагидрофурана и 5 мл метанола при температуре 0oC добавляют раствор 279 мг оксона в 5 мл воды. Раствор перемешивают в течение 2,5 часов, нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. Раствор отфильтровывают, твердые вещества промывают хлороформом. Фильтрат разбавляют водой и слои разделяют. Водную фазу трижды экстрагируют этилацетатом. Органические вытяжки объединяют, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают, получая прозрачное масло, которое хроматографируют, используя 80 г силикагеля 230-400 меш (элюируют смесью 1: 1 гексан : этилацетат), и получают 78 мг целевого продукта в виде пенообразного вещества с т.пл. 80-85oC. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр: m/e 479 (М+1), 463, 450, 391, 337, 309, 207, 161, 149, 127, 115, 71, 57, 41. Масс-спектр высокого разрешения, найдено: 479,1885. Примеры 11-39
По методикам, аналогичным приведенным выше, получают следующие соединения по настоящему изобретению:
11) 3-[Циклoпpoпил[3-[(4-циaнoфeнилcульфoнил)метил] фенил] метил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H- циклоокта[b]пиран-2-он
Исходный 4-цианобензолтиол получают из 4-цианобензолсульфохлорида в соответствии с общей методикой, приведенной в литературе: A.W. Wagner, Ber. Deutsch. Chem. Ges., 99: 375 (1966). Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Температура плавления 100-105oC. Масс-спектр: m/e 504 (М+1), 337, 247, 207, 143. Масс-спектр высокого разрешения, найдено: 504,1843. 12) 3-[Циклопропил[3-[(4-фторфенилсульфонил)метил] фенил] метил] -5,6,7,8,9,10-гeкcaгидpo-4-гидpoкcи-2H-циклooктa[b]пиран-2-он
Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Температура плавления 95-100oC. Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Температура плавления 100-105oC. Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Температура плавления 90-95oC. Масс-спектр: m/e 523 (М+1), 337, 247, 207, 143. Масс-спектр высокого разрешения, найдено: 523,1785. 15) 3-[Циклопропил[3-[(2-(1-метилимидазоил)сульфонил)метил]фенил]метил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H- циклоокта[b]пиран-2-он
Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Температура плавления 95-103oC. Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
17) 3-[Циклoпpoпил[3-[(2-пиpидинилcульфoнил)метил] фенил] метил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклооктa[b]пиpaн-2-oн
18) 3-[Циклопропил[3-[(1-метил-4-имидазолилсульфонил)метил]фенил]метил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H- циклooктa[b]пиpaн-2-oн
19) 3-[Циклoпpoпил[3-[(5-циaнo-2-пиpидинилcульфoнил) метил]фенил]метил] -5,6,6,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b]пиран -2-он
20) 3-[Циклoпpoпил[3-[(2-бeнзимидaзoлилcульфoнил)метил] фенил]метил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b]пиран-2-он
21) 3-[Циклoпpoпил[3-[(2-xинoлинилcульфoнил)мeтил] фeнил] метил] - 5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b]пиран-2-он
22) 3-[Циклoпpoпил[3-[(4-циaнoфeнилcульфoнил)метил] фенил] метил] -4 - гидроксикумарин
23) 3-[Циклoпpoпил[3-[(2-пиpидинилcульфoнил)метил] фенил]метил] -4-гидроксикумарин
24) 3-[Циклопропил[3-[(1-мeтил-4-имидaзoлилcульфoнил)метил]фенил]метил] -4-гидроксикумарин
25) 3-[Циклопропил[3-[(5-циaнo-2-пиpидинилcульфoнил)метил] фенил]метил] -4-гидроксикумарин
26) 3-[Циклопропил[3-[(2-бeнзимидaзoлилcульфoнил)метил] фенил]метил] -4-гидроксикумарин
27) 3-[Циклопропил[3-[(2-хинолинилсульфонил)метил] фенил]метил]-4-гидроксикумарин
28) 3-[Циклопропил[3-[(4-циaнoфeнилcульфoнил)метил]фенил]мeтил] -4-гидpoкcи-6-[1-(фенилметил)пропил]-2H-пиран-2-он
29) 3-[Циклопропил[3-[(2-пиpидинилcульфoнил)метил] фенил] метил]-4-гидрокси-6-[1-(фенилметил)пропил]-2H-пиран-2-он
30) 3-[Циклопропил[3-[(1-мeтил-4-имидaзoлилcульфoнил)метил]фенил]метил] -4-гидpoкcи-6-[1-(фенилметил)пропил]- 2H-пиран-2-он
31) 3-[Циклопропил[3-[(5-циано-2-пиридинилсульфонил)метил] фенил]метил] -4-гидрокси-6-[1-(фенилметил)пропил]-2H-пиран-2-он
32) 3-[Циклопропил[3-[(2-бензимидазолилсульфонил) метил]фенил]метил]-4-гидрокси-6-[1-(фенилметил)пропил]-2H- пиран-2-он
33) 3-[Циклопропил[3-[(2-хинолинилсульфонил)метил] фенил]метил] -4-гидpoкcи-6-[1-(фенилметил)пропил]-2H-пиран-2-он
34) 3-[Циклопропил[3-[(4-циaнoфeнилcульфoнил)метил]фенил]метил] -4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)-6-(1-пропил)-5,6-дигидро-2H-пиран-2-он
35) 3-[Циклопропил[3-[(2-пиридинилсульфонил)метил] фенил]метил]-4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)-6-(1-пропил)-5,6- дигидро-2H-пиран-2-он
36) 3-[Циклопропил[3-[(1-мeтил-4-имидaзoлилcульфoнил)метил] фенил]метил] -4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)-6-(1-пропил)-5,6-дигидро-2H- пиран-2-он
37) 3-[Циклопропил[3-[(5-циaнo-2-пиpидинилcульфoнил)метил] фенил]метил] -4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)-6-(1-пропил)-5,6-дигидро- 2H-пиран-2-он
38) 3-[Циклопропил[3-[(2-бензимидазолилсульфонил)метил] фенил]метил]-4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)-6-(1-пропил)-5,6-дигидро-2H- пиран-2-он
39) 3-[Циклопропил[3-[(2-xинoлинилcульфoнил)метил] фенил]метил]-4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)-6 (1-пропил)-5,6- дигидро-2H-пиран-2-он
Препарат 17. 5,6-Дигидро-4-гидрокси-6-фенэтил-6-пропил-2H- пиран-2-он (формула D-1: R1 обозначает фенэтил, R2 обозначает пропил). См. Схему D. Метиловый эфир ацетоуксусной кислоты (1,47 мл) добавляют к суспензии гидрида натрия (567 мг, 60%-ная дисперсия в минеральном масле) в тетрагидрофуране (30 мл) при температуре 0oC. Через 15 минут по каплям добавляют н-бутиллитий (8,5 мл, 1,6 М раствор в гексане) и полученную смесь перемешивают в течение 15 минут. Затем с помощью шприца быстро добавляют 1-фенил-3-гексанон (2,0 г). Реакционную смесь перемешивают еще в течение часа и выливают в насыщенный раствор хлорида аммония. Экстрагируют этилацетатом, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученное вещество растворяют в тетрагидрофуране (25 мл) и добавляют 0,1N раствор гидроксида натрия. Перемешивают в течение трех часов и один раз экстрагируют смесь этилацетатом. Доводят pH водного слоя до 3 с помощью соляной кислоты и экстрагируют реакционную смесь хлористым метиленом (3 x 25 мл), сушат над безводным сульфатом магния и упаривают, получая целевой продукт в виде твердого вещества белого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (300 МГц, дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР осложняется присутствием диастереомеров. Спектр ПМР (300 МГц, дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР осложняется присутствием диастереомеров. Спектр ПМР (300 МГц, дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР осложняется присутствием диастереомеров. Спектр ПМР (300 МГц, дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР осложняется присутствием диастереомеров. Спектр ПМР (300 МГц, дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР осложняется присутствием диастереомеров и таутомеризмом. Спектр ПМР (300 МГц, дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР осложняется присутствием диастереомеров и таутомеризмом. Спектр ПМР (300 МГц, дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР осложняется присутствием диастереомеров и таутомеризмом. Спектр ПМР (300 МГц, дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (300 МГц, дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР осложняется присутствием диастереомеров и таутомеризмом. Спектр ПМР (300 МГц, дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР осложняется присутствием диастереомеров и таутомеризмом. Спектр ПМР (300 МГц, дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (300 МГц, дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (300 МГц, дейтероацетон): 0,12, 0,43, 0,68, 0,90-0,97, 1,36, 1,71, 2,60, 3,12, 3,67, 6,88, 7,06, 7,24, 7,51, 7,65 м.д. Масс-спектр высокого разрешения, найдено: 488,2225. Элементный анализ, найдено: С 61,25; H 6,94; N 8,42. Пример 49. N-[3-[1-(4-Гидpoкcи-2-oкco-6,6-дипpoпил-5,6- дигидро-2H-пиран-3-ил)циклопропилметил] фенил] -8-хинолилсульфонамид (формула D-6: R1 обозначает пропил, R2 обозначает пропил, R3 обозначает циклопропил, R4 обозначает хинолин-8-ил). См. Схему D. Целевое соединение получают из амина Препарата 20 (формула D-5: R1 обозначает пропил, R2 обозначает пропил, R3 обозначает циклопропил) и 8-хинолинсульфохлорида формулы D-7, где R4 обозначает хинолин-8-ил, в соответствии с общей методикой сульфонилирования по Примеру 40 и после испарительной хроматографии, элюируя 5%-ным раствором этилацетата в хлористом метилене, выделяют аморфное твердое вещество белого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (300 МГц, дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (300 МГц, дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (300 МГц, дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Было обнаружено, что ПМР-спектры и ТСХ-параметры подвергнутых расщеплению веществ идентичны соответствующим спектрам и параметрам рацемических веществ. Пример 52. (R или S)-N-[3-[1-(4-Гидpoкcи-2-oкco-6,6-дипpoпил- 5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)пропил] фенил] -8-хинолинсульфонамид (формула D-6: R1 обозначает пропил, R2 обозначает пропил, R3 обозначает этил, R4 обозначает хинолин-8-ил). См. Схему D. Целевое соединение получают из амина Препарата 21 (формула D-5: R1 обозначает пропил, R2 обозначает пропил, R3 обозначает этил) и 8-хинолинсульфохлорида формулы D-7, где R4 обозначает хинолин-8-ил, в соответствии с общей методикой сульфонилирования по Примеру 40 и после испарительной хроматографии, элюируя 5%-ным раствором этилацетата в хлористом метилене, выделяют аморфное твердое вещество белого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
ПМР-спектр и поведение при проведении тонкослойной хроматографии идентичны соответствующему спектру и параметрам рацемической смеси. Спектр ПМР (300 МГц, дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
ПМР-спектр и поведение при проведении тонкослойной хроматографии идентичны соответствующему спектру и параметрам рацемической смеси. Спектр ПМР (300 МГц, дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
обозначает этил) и 8-хинолинсульфохлорида формулы D-7, где R4 обозначает хинолин-8-ил, в соответствии с общей методикой сульфонилирования по Примеру 40 и после испарительной хроматографии, элюируя 5%-ным раствором этилацетата в хлористом метилене, выделяют аморфное твердое вещество белого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
ПМР-спектр и поведение при проведении тонкослойной хроматографии идентичны соответствующему спектру и параметрам рацемической смеси. Спектр ПМР (300 МГц, дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
ПМР-спектр и поведение при проведении тонкослойной хроматографии идентичны соответствующему спектру и параметрам рацемической смеси. Спектр ПМР (300 МГц, дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
ПМР-спектр и поведение при проведении тонкослойной хроматографии идентичны соответствующему спектру и параметрам рацемической смеси. Спектр ПМР (300 МГц, дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
ПМР-спектр и поведение при проведении тонкослойной хроматографии идентичны соответствующему спектру и параметрам рацемической смеси. Спектр ПМР (300 МГц, дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (300 МГц, дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР осложняется присутствием диастереомеров. Спектр ПМР (300 МГц, дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР осложняется присутствием диастереомеров. Спектр ПМР (300 МГц, дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР осложняется присутствием диастереомеров. Спектр ПМР (300 МГц, дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (300 МГц, дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (300 МГц, дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (300 МГц, дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Используя общую методику, приведенную в Примере 40, взяв соответствующие исходные соединения, получают следующие соединения по настоящему изобретению. Пример 65. N-[3-[1(R или S)-(6(R или S)-4-Гидрокси-2- оксо-6-фенэтил-6-пропил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)пропил] фенил] - 1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид (формула D-6: R1 обозначает фенэтил, R2 обозначает пропил, R3 обозначает этил, R4 обозначает 1-метилимидазол-4-ил). См. Схему D. Пример 66. N-[3-[1(R или S)-(6(S или R)-4-Гидрокси-2-оксо-6-фенэтил-6- пропил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)пропил] фенил] -1-метил-1H-имидазол-4 -сульфонамид (формула D-6: R1 обозначает фенэтил, R2 обозначает пропил, R3 обозначает этил, R4 обозначает 1-метилимидазол-4-ил). См. Схему D. Пример 67. N-[3-[1(S или R)-(6(R или S)-4-Гидрокси-2- оксо-6-фенэтил-6-пропил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)пропил] фенил] -1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид (формула D-6: R1 обозначает фенэтил, R2 обозначает пропил, R3 обозначает этил, R4 обозначает 1-метилимидазол-4-ил). См. Схему D. Пример 68. N-[3-[1-(S или R)-(6(S или R)-4-Гидрокси-2-оксо-6-фенэтил-6-пропил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)пропил] фенил] -1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид (формула D-6: R1 обозначает фенэтил, R2 обозначает пропил, R3 обозначает этил, R4 обозначает 1-метилимидазол-4-ил). См. Схему D. Пример 69. N-[3-[тpeт-Бутил-(4-гидpoкcи-2-oкco-6- фeнэтил-6-пропил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил) метил] фенил]-1- метил-1H-имидазол-4-сульфонамид (формула D-6: R1 обозначает фенэтил, R2 обозначает пропил, R3 обозначает трет-бутил, R4 обозначает 1-метилимидазол-4-ил). См. Схему D. Пример 70. 4-Циано-N-[3-[трет-бутил-(4-гидрокси-2-оксо-6- фенэтил-6-пропил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид (формула D-6: R1 обозначает фенэтил, R2 обозначает пропил, R3 обозначает трет-бутил, R4 обозначает 4-цианофенил). См. Схему D. Пример 71. 4-Фтop-N-[3-[тpeт-бутил-(4-гидpoкcи-2-oкco- 6-фeнэтил-6-пропил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил] фенил] бензолсульфонамид (формула D-6: R1 обозначает фенэтил, R2 обозначает пропил, R3 обозначает трет-бутил, R4 обозначает 4-фторфенил). См. Схему D. Пример 72. N-[3-[трет-Бутил-(4-гидрокси-2-оксо-6-фенэтил- 6-пропил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил]фенил]-8-хинолинсульфонамид (формула D-6: R1 обозначает фенэтил, R2 обозначает пропил, R3 обозначает трет-бутил, R4 обозначает 8-хинолинил). См. Схему D. Пример 73. N-[3-[1-(6-(2-(1-Meтил-1H-имидaзoл-4- cульфoнaмино)этил)-4-гидрокси-2-оксо-6-пропил-5,6-дигидро-2H- пиран-3-ил)пропил]фенил]-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид (формула D-6: R1 обозначает 2-(1-метилимидазол-4-сульфонамино) этил, R2 обозначает пропил, R3 обозначает этил, R4 обозначает 1-метилимидазол-4-ил). См. Схему D. Пример 74. N-[3-[1-(4-Гидpoкcи-2-oкco-6,6-дифeнэтил- 5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)пропил] фенил] -2-пиридин-сульфонамид (формула D-6: R1 обозначает фенэтил, R2 обозначает фенэтил, R3 обозначает этил, R4 обозначает 2-пиридил). См. Схему D. Пример 75. 4-Циaнo-N-[3-[1-(4-гидpoкcи-2-oкco-6,6-дифeнэтил- 5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)пропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид (формула D-6: R1 обозначает фенэтил, R2 обозначает фенэтил, R3 обозначает этил, R4 обозначает 4-циано-2-пиридил). См. Схему D. Пример 76. N-[3-[1-(4-Гидpoкcи-2-oкco-6,6- дифeнэтил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)пропил] фенил] -2-хинолинсульфонамид (формула D-6: R1 обозначает фенэтил, R2 обозначает фенэтил, R3 обозначает этил, R4 обозначает хинолин-2-ил). См. Схему D. Пример 77. 2-Гидрокси-N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6- дифенэтил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)пропил]фенил] бензолсульфонамид (формула D-6: R1 обозначает фенэтил, R2 обозначает фенэтил, R3 обозначает этил, R4 обозначает 2-гидроксифенил). См. Схему D. Пример 78. N-[3-[1-(4-Гидpoкcи-2-oкco-6,6-дифeнэтил- 5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)пропил] фенил]-2-пиримидинсульфонамид (формула D-6: R1 обозначает фенил, R2 обозначает фенэтил, R3 обозначает этил, R4 обозначает 2-пиримидинил). См. Схему D. Пример 79. N-[3-[1-(4-Гидрокси-2-оксо-6,6-дифенэтил- 5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)пропил] фенил]-2-хинозолинсульфонамид (формула D-6: R1 обозначает фенэтил, R2 обозначает фенэтил, R3 обозначает этил, R4 обозначает хинозолин-2-ил). См. Схему D. Пример 80. N-[3-[1-(4-Гидрокси-2-оксо-6,6-дифенэтил- 5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)пропил] фенил]-7H-пурин-6-сульфонамид (формула D-6: R1 обозначает фенэтил, R2 обозначает фенэтил, R3 обозначает этил, R4 обозначает 7H-пурин-6-ил). См. Схему D. Пример 81. N-[3-[1-(4-Гидpoкcи-2-oкco-6,6-дифeнэтил- 5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)пропил]фенил]-1H-имидазол-2- сульфонамид (формула D-6: R1 обозначает фенэтил, R2 обозначает фенэтил, R3 обозначает этил, R4 обозначает 1-имидазо-2-ил). См. Схему D. Пример 82. N-[3-[1-(4-Гидpoкcи-2-oкco-6,6-дифeнэтил- 5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)пропил] фенил] -1H-бензимидазол-2- сульфонамид (формула D-6: R1 обозначает фенэтил, R2 обозначает фенэтил, R3 обозначает этил, R4 обозначает 1H-бензимидазол-2- ил). См. Схему D. Пример 83. N-[3-[1-(4-Гидрокси-2-оксо-6,6-дифенэтил-5,6- дигидро-2H-пиран-3-ил)пропил]фенил]тиазол-4-сульфонамид (формула D-6: R1 обозначает фенэтил, R2 обозначает фенэтил, R3 обозначает этил, R4 обозначает тиазол-2-ил). См. Схему D. Пример 84. N-[3-[1-(4-Гидpoкcи-2-oкco-6-фeнэтил-6- пpoпил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)пропил] фенил] -2- пиридинсульфонамид (формула D-6: R1 обозначает пропил, R2 обозначает фенэтил, R3 обозначает этил, R4 обозначает 2-пиридил). См. Схему D. Пример 85. 4-Циано-N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6-фенэтил- 6-пропил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)пропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид (формула D-6: R1 обозначает пропил, R2 обозначает фенэтил, R3 обозначает этил, R4 обозначает 4-циано-2-пиридил). См. Схему D. Пример 86. N-[3-[1-(4-Гидpoкcи-2-oкco-6-фeнэтил- 6-пpoпил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)пропил] фенил] -2- хинолинсульфонамид (формула D-6: R1 обозначает пропил, R2 обозначает фенэтил, R3 обозначает этил, R4 обозначает хинолин-2-ил). См. Схему D. Пример 87. 2-Гидpoкcи-N-[3-[1-(4-гидpoкcи-2-oкco-6- фeнэтил-6-пропил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)пропил] фенил] бензолсульфонамид (формула D-6: R1 обозначает пропил, R2 обозначает фенэтил, R3 обозначает этил, R4 обозначает 2-гидроксифенил). См. Схему D. Пример 88. N-[3-[1-(4-Гидpoкcи-2-oкco-6-фeнэтил-6- пpoпил- 5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)пропил] фенил] -2- пиримидинсульфонамид (формула D-6: R1 обозначает пропил, R2 обозначает фенэтил, R3 обозначает этил, R4 обозначает 2-пиримидил). См. Схему D. Пример 89. N-[3-[1-(4-Гидpoкcи-2-oкco-6-фeнэтил-6- пpoпил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)пропил] фенил] -2- хиназолинсульфонамид (формула D-6: R1 обозначает пропил, R2 обозначает фенэтил, R3 обозначает этил, R4 обозначает хиназолин-2-ил). См. Схему D. Пример 90. N-[3-[1-(4-Гидрокси-2-оксо-6-фенэтил-6-пропил- 5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)пропил] фенил]-7H-пурин-6-сульфонамид (формула D-6: R1 обозначает пропил, R2 обозначает фенэтил, R3 обозначает этил, R4 обозначает 7H-пурин-6-ил). См. Схему D. Пример 91. N-[3-[1-(4-Гидpoкcи-2-oкco-6-фeнэтил- 6-пpoпил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)пропил]фенил]-1H-имидазол- 2-сульфонамид (формула D-6: R1 обозначает пропил, R2 обозначает фенэтил, R3 обозначает этил, R4 обозначает 1H-имидазол-2-ил). См. Схему D. Пример 92. N-[3-[1-(4-Гидpoкcи-2-oкco-6-фeнэтил-6- пpoпил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)пропил] фенил]-1H- бензимидазол-2-сульфонамид (формула D-6: R1 обозначает пропил, R2 обозначает фенэтил, R3 обозначает этил, R4 обозначает 1H-бензимидазол-2-ил). См. Схему D. Пример 93. N-[3-[1-(4-Гидpoкcи-2-oкco-6-фeнэтил-6- пpoпил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)пропил]фенил]тиазол-4- сульфонамид (формула D-6: R1 обозначает пропил, R2 обозначает фенэтил, R3 обозначает этил, R4 обозначает тиазол-2-ил). См. Схему D. Пример 93A. 4-Фтop-N-[3-[1-(4-гидpoкcи-2-oкco-6-фeнэтил-6- пропил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)пропил] фенил] бензолсульфонамид (формула D-6: R1 обозначает фенэтил, R2 обозначает пропил, R3 обозначает этил, R4 обозначает 4-фторфенил). См. Схему D. Целевое соединение получают из амина Препарата 20 (формула D-5: R1 обозначает фенэтил, R2 обозначает пропил, R3 обозначает этил) и 4-фторбензолсульфохлорида в соответствии с общей методикой сульфонилирования по Примеру 40 и после испарительной хроматографии, элюируя 5%-ным раствором этилацетата в хлористом метилене, выделяют аморфное твердое вещество беловатого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР осложняется присутствием диастереомеров. Спектр ПМР (300 МГц, дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/218095.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Пример 94. N-(3-[Циклoпpoпил-[6-(2-циклoпpoпил-1- циклoпpoпилметил-этил)-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил] метил] фенил)-4-фторбензолсульфонамид (формула E-6). См. Схему E. К смеси 57 мг целевого продукта Препарата 24 и 24 мкл пиридина в 0,5 мл дихлорметана добавляют 29 мг 4-фторбензолсульфохлорида. Оставляют перемешиваться на ночь, раствор разбавляют этилацетатом и промывают разбавленной соляной кислотой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают методом испарительной хроматографии, используя силикагель 60 (230-400 меш) (элюируют 10%-ным раствором этилацетата в дихлорметане), и получают 56 мг целевого продукта. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
В соответствии с приведенными выше методиками, используя исходные материалы и реагенты, доступные для специалистов в области органического синтеза, дополнительно получают следующие соединения:
Пример 95. 4-Циано-N-(3-{циклопропил-[6-(2- циклопропил-1-циклопропилметилэтил)-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран -3-ил] метил} фенил)бензолсульфонамид (формула E-7). См. Схему E. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ-дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ-дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ-дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
В соответствии с приведенными выше методиками, используя исходные материалы и реагенты, доступные для специалистов в области органического синтеза, дополнительно получают следующие соединения:
Пример 99. N-(3-{ Циклопропил-[6-(2-циклопропил-1- циклопропилметил-этил)-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил] метил} фенил)- 2-пиридинсульфонамид (формула E-12). Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ-дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
TCX: Rf 0,35 (25%-ный раствор этилацетата в дихлорметане). Пример 100. N-(3-[Циклопропил-[6-(2-циклопропил-1- циклопропилметил-этил)-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил] метил} фенил)-1-метил-1H-имидазол-2-сульфонамид (формула E-13). Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ-дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
ТСХ: Rf 0,31 (5%-ный раствор метанола в дихлорметане). Пример 101. N-(3-{Циклопропил-[6-(2-циклопропил-1- циклопропилметил-этил)-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3- ил] метил}фенил)-1H-бензимидазол-2-сульфонамид (формула E-14). Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ-дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ-дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
TCX: Rf 0,25 (5%-ный раствор метанола в дихлорметане). Пример 103. N-(3-[Циклoпpoпил-[6-(2-циклoпpoпил-1- циклoпpoпилметил-этил)-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3- ил] метил} фенил)-2-хинолинсульфонамид (формула E-16). Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ-дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
TCX: Rf 0,53 (5%-ный раствор метанола в дихлорметане). Препарат 25. Циклопропил-мета-нитрофенилкетон (формула F-2). См. Схему F. В трехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную термометром и капельной воронкой, помещают 130 мл "дымящей" азотной кислоты и охлаждают до минус 10oC. При перемешивании добавляют по каплям 21 мл промышленно выпускаемого циклопропилфенилкетона формулы F-1. Добавление реагента осуществляют с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси поддерживалась на уровне минус 10oC. По окончании добавления полученный прозрачный желтый раствор перемешивают при температуре минус 10oC еще в течение 10 минут, а затем выливают на 1 л измельченного льда. Выпавший осадок промывают 700 мл толуола, экстракт дважды промывают 5%-ным раствором гидроксида натрия, один раз насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из метанола при температуре минус 25oC и получают 14,6 г целевого соединения в виде призм бледно-желтого цвета. Маточник содержит значительные количества орто-изомера. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
ТСХ: Rf 0,32 (25%-ный раствор этилацетата в гексане). Препарат 26. мета-Аминофенилциклопропилкетон (формула F-3). См. Схему F. Раствор 5,76 г целевого продукта Препарата 25 получают нагреванием в 100 мл метанола. К нему добавляют 450 мг 5%-ной платины на угле и смесь энергично перемешивают под давлением водорода в одну атмосферу. Через 5 часов смесь отфильтровывают через целит и фильтрат упаривают при пониженном давлении и получают 4,89 г целевого соединения в виде масла зеленоватого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
TCX: Rf 0,45 (5%-ный раствор этилацетата в дихлорметане)
Препарат 28. мета-Бензилоксикарбониламинофенилциклопропилкарбинол (формула F-5). См. Схему F. К охлажденному перемешиваемому раствору 8,74 г соединения F-4 Препарата 27 в 100 мл тетрагидрофурана и 100 мл этанола порциями добавляют 4,5 г боргидрида натрия. Перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов и перед добавлением 100 мл 1N раствора соляной кислоты охлаждают смесь в бане со льдом. Слои разделяют и водную фазу трижды экстрагируют дихлорметаном. Органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении; остаток хроматографируют на силикагеле 60 (230-400 меш) (элюируют 40%-ным раствором этилацетата в гексане), и получают 8,48 г целевого продукта в виде твердого кристаллического вещества белого цвета. Его можно перекристаллизовывать из смеси этилацетат - гексан. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/218096.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
ТСХ: Rf 0,28 (50%-ный раствор этилацетата в дихлорметане). Препарат 31. 3-(альфа-Циклопропил-мета-аминобензил)-4- гидрокси-6-[3-(2-метокси-этокси)пропил]пиран-2-он (формула G-3). См. Схему G. Смесь 124 мг целевого продукта Препарата 30 и 35 мг 5%-ного палладия на угле в 5 мл этанола встряхивают в течение ночи под давлением 50 фунт-сила/квадратный дюйм (344,7 кПа) водорода. Смесь отфильтровывают через целит, промывая фильтр этанолом. Фильтрат объединяют, растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 92 мг целевого продукта. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
ТСХ: Rf 0,12 (этилацетат). Пример 104. N-(3-{Циклопропил-[4-гидрокси-6-(3-{2-метокси-этокси}пропил)-2-оксо-2H- пиран-3-ил] метил} фенил)-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид (формула G-4). См. Схему G. К смеси 37 мг целевого продукта Препарата 31 и 18 мкл пиридина в 0,5 мл дихлорметана добавляют 20 мг 1-метил-имидазол-4-сульфохлорида. Оставляют перемешиваться на ночь, растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток подвергают азеотропной перегонке с толуолом, а затем очищают методом испарительной колоночной хроматографии на силикагеле 60 (230-400 меш) (элюируют 2-8%-ным раствором метанола в дихлорметане) и получают 32 мг целевого соединения. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
TCX: Rf 0,22 (5%-ный раствор метанола в дихлорметане). Препарат 32. 3-(альфа-Циклопропил-мета-(бензилоксикарбониламино) бензил)-4-гидрокси-6-метилпиран-2-он (формула H-1). См. Схему H. Смесь 493 мг промышленно выпускаемого 4-гидрокси-6-метил-2-пирона формулы H-0, 592 мг целевого продукта Препарата 28, полученного как показано на Схеме F, и 56 мг моногидрата п-толуолсульфокислоты в 20 мл дихлорметана кипятят в течение 6 часов с обратным холодильником через капельную воронку, заполненную 3
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/218097.gif)
растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают методом испарительной колоночной хроматографии на силикагеле 60 (230-400 меш) (элюируют 60-100%-ным раствором этилацетата в дихлорметане) и получают 470 мг целевого соединения. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
TCX: Rf 0,52 (этилацетат). Препарат 33. 3-(альфа-Циклопропил-мета-(бензилоксикарбониламино)бензил)-4-гидрокси-6-пропилпиран-2-он (формула H-2). См. Схему H. Колбу высушивают открытым пламенем и в токе аргона помещают в нее 0,45 мл ди-изо-пропиламина и 3,0 мл сухого тетрагидрофурана. Полученный раствор охлаждают до минус 78oC и добавляют 2,0 мл (1,6 М раствора в гексане) н-бутиллития. Раствор в течение 15 минут нагревают до температуры 0oC, а затем вновь охлаждают до минус 78oC. К полученному раствору ди-изо-пропиламида лития добавляют 405 мг целевого продукта Препарата 32 в виде раствора в 4 мл сухого тетрагидрофурана. Перемешивают в течение часа и добавляют 85 мкл бромистого этила. Полученную смесь перемешивают в течение трех часов при температуре минус 78oC и прерывают реакцию, добавляя избыток 1N раствора соляной кислоты. Смесь нагревают и выливают в смесь этилацетата и фосфатного буферного раствора. Водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле 60 (230-400 меш) (элюируют 10-20%-ным раствором этилацетата в дихлорметане) и получают 277 мг целевого соединения. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
TCX: Rf 0,33 (10%-ный раствор этилацетата в дихлорметане). Препарат 34. 3-(альфа-Циклопропил-мета-(бензилоксикарбониламино)бензил)-6-[1-этил-3-(2-метокси-этокси)пропил] -4-гидроксипиран-2-он (формула H-З). См. Схему H. Колбу высушивают открытым пламенем и в токе аргона помещают в нее 0,3 мл ди-изо-пропиламина и 2,0 мл сухого тетрагидрофурана. Полученный раствор охлаждают до минус 78oC и добавляют 1,3 мл (1,6 М раствора в гексане) н-бутиллития. Раствор в течение 15 минут нагревают до температуры 0oC, а затем вновь охлаждают до минус 78oC. К полученному раствору ди-изо-пропиламида лития добавляют 277 мг целевого продукта Препарата 33 в виде раствора в 3 мл сухого тетрагидрофурана. Перемешивают при указанной температуре в течение часа и добавляют 180 мг 2-(2-метокси-этокси)этилиодида в 3 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивают в течение трех часов при температуре минус 78oC и прерывают реакцию, добавляя избыток 1N раствора соляной кислоты. Смесь нагревают и выливают в смесь этилацетата и фосфатного буферного раствора. Водный слой трижды экстрагируют этилацетатом. Органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле 60 (230-400 меш) (элюируют 25-40%-ным раствором этилацетата в дихлорметане) и получают 198 мг целевого соединения. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
TCX: Rf 0,29 (25%-ный раствор этилацетата в дихлорметане). Препарат 35. 3-(альфа-Циклопропил-мета-аминобензил)-6- [1-этил-3-(2-метокси-этокси)пропил]-4-гидрокси-пиран-2-он (формула H-4). См. Схему H. Смесь 180 мг целевого продукта Препарата 34 и 50 мг 5%-ного палладия на активированном угле в 2 мл этанола встряхивают в течение ночи под давлением 50 фунт-сила/квадратный дюйм (344,7 кПа) водорода. Смесь отфильтровывают через целит, промывая фильтр этанолом. Фильтрат объединяют, растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 127 мг целевого продукта. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
TCX: Rf 0,19 (этилацетат). Пример 105. N-(3-{Циклопропил-[6-(1-этил-3-{2-метокси- этокси}пропил)-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил] метил} фенил)-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид (формула H-5). См. Схему H. К смеси 32 мг целевого продукта Препарата 35 и 13 мкл пиридина в 0,8 мл дихлорметана добавляют 14,5 мг 1-метил-имидазол-4-сульфохлорида. Оставляют перемешиваться на ночь, растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток подвергают азеотропной перегонке с толуолом, а затем очищают методом испарительной колоночной хроматографии на силикагеле 60 (230-400 меш) (элюируют 1-4%-ным раствором метанола в дихлорметане) и получают 38 мг целевого соединения. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
TCX: Rf 0,24 (5%-ный раствор метанола в дихлорметане). Пример 106. 4-Циано-N-{3-[циклопропил-[6-(1-этил-3-{2- метокси-этокси} пропил)-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)бензолсульфонамид
Целевое соединение получают по описанной ранее методике, используя исходные материалы и реагенты, доступные для специалистов в области органического синтеза. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
TCX: Rf 0,40 (50%-ный раствор этилацетата в дихлорметане)
Препарат 36. 3-(альфа-Циклопропил-мета-(бензилоксикарбониламино)бензил)-6-(1-этил-3-гидроксипропил)-4-гидроксипиран-2-он (формула I-1). См. Схему I. Колбу высушивают открытым пламенем и в токе аргона помещают в нее 0,46 мл ди-изо-пропиламина и 3,5 мл сухого тетрагидрофурана. Полученный раствор охлаждают до минус 78oC и добавляют 2,0 мл (1,6 М раствора в гексане) н-бутиллития. Раствор в течение 20 минут нагревают до температуры 0oC, а затем вновь охлаждают до минус 78oC. К полученному раствору ди-изо-пропиламида лития добавляют 433 мг целевого продукта Препарата 33 в виде раствора в 4 мл сухого тетрагидрофурана. Перемешивают при указанной температуре в течение часа и в течение 5 минут пропускают ток оксида этилена. Смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре минус 78oC и прерывают реакцию, добавляя избыток 1N раствора соляной кислоты. Смесь нагревают и выливают в смесь этилацетата и фосфатного буферного раствора. Водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Органические вытяжки объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле 60 (230-400 меш) (элюируют 2-8%-ным раствором метанола в дихлорметане) и получают 144 мг целевого соединения. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
TCX: Rf 0,29 (5%-ный раствор метанола в дихлорметане). Препарат 37. 6-(3-Бром-1-этилпропил)-3-(альфа-циклопропил- мета-(бензилоксикарбониламино)бензил)-4-гидрокси-пиран-2-он (формула I-2). См. Схему I. К перемешиваемому раствору 114 мг целевого продукта Препарата 36 в 3 мл тетрагидрофурана добавляют 160 мг трифенилфосфина и 200 мг четырехбромистого углерода. Через 2 часа растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают методом испарительной колоночной хроматографии на силикагеле 60 (230-400 меш) (элюируют 70-100%-ным раствором диэтилового эфира в гексане) и получают 113 мг целевого соединения. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
TCX: Rf 0,29 (75%-ный раствор диэтилового эфира в гексане). Препарат 38. 6-(3-Азидо-1-этилпропил)-3-(альфа-циклопропил- мета-(бензилоксикарбониламино)бензил)-4-гидроксипиран-2-он (формула I-3). См. Схему I. К перемешиваемому раствору 113 мг целевого продукта Препарата 37 в 2,0 мл этанола добавляют 55 мг азида натрия и 0,5 мл воды. Реакционную смесь оставляют при нагревании на ночь, охлаждают, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают методом испарительной колоночной хроматографии на силикагеле 60 (230-400 меш), элюируя диэтиловым эфиром, и получают 89 мг целевого соединения. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
TCX: Rf 0,52 (10%-ный раствор этилацетата в дихлорметане). Препарат 39. 6-(3-Амино-1-этилпропил)-3-(альфа-циклопропил- мета-аминобензил)-4-гидроксипиран-2-он (формула I-4). См. Схему I. Смесь 87 мг целевого продукта Препарата 38 и 35 мг 5%-ного палладия на активированном угле в 4 мл этанола встряхивают в течение 4 часов под давлением 40 фунт-сила/квадратный дюйм (275,8 кПа) водорода. Смесь отфильтровывают через целит, промывая фильтр этанолом. Фильтрат объединяют, растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 70 мг целевого продукта в виде смеси с 6-(3-амино-1-этилпропил)-3- (альфа-циклопропил-мета-(бензилоксикарбониламино)бензил)-4- гидроксипиран-2-оном. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
TCX: Rf 0,05 (5% метанола в дихлорметане). Препарат 40. 3-(Циклопропил-{ 3-[1-метил-1H-имидазол-4- сульфонамино] фенил}метил)-6-(1-этил-3-[1-метил-1H-имидазол-4- сульфонамино]пропил)-2-оксо-2H-пиран-4-ил-1-метил-1H- имидазол-4-сульфонат (формула I-5). См. Схему I. К 70 мг смеси 6-(3-амино-1-этилпропил)-3-(альфа- циклопропил-мета-аминобензил)-4-гидроксипиран-2-она и 6-(З-амино-1-этилпропил)-3-(альфа-циклопропил-мета- (бензилоксикарбониламино)бензил)-4-гидрокси-пиран-2-она, также полученного в Препарате 39, в 1,5 мл дихлорметана добавляют 120 мкл ди-изо-пропилэтиламина и 92 мг 1-метил-имидазол-4-сульфохлорида. Оставляют перемешиваться на ночь, растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток подвергают азеотропной перегонке с толуолом, а затем очищают методом испарительной колоночной хроматографии на силикагеле 60 (230-400 меш) (элюируют 2-6%-ным раствором метанола в дихлорметане) и получают 49 мг целевого соединения. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
TCX: Rf 0,14 (5%-ный раствор метанола в дихлорметане). Пример 107. N-(3-{Циклoпpoпил-[6-(1-этил-3-{1-метил-1H- имидазол-4-сульфонамино} пропил)-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран- 3-ил]метил}фенил-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид (формула I-6). См. Схему I. Раствор 49 мг целевого продукта Препарата 40 в 40 мл метанола, содержащего аммиак, охлаждают до 0oC и обрабатывают газообразным аммиаком. Через 5 минут подачу аммиака прекращают, колбу тщательно закрывают и нагревают до комнатной температуры. Оставляют на ночь, растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают методом испарительной колоночной хроматографии на силикагеле 60 (230-400 меш) (элюируют 3-9%-ным раствором метанола в дихлорметане) и получают 32 мг целевого соединения. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
TCX: Rf 0,33 (5%-ный раствор метанола в дихлорметане). Препарат 41. 3-(альфа-Циклопропил-мета-аминобензил)-6- (1-этил-3-гидроксипропил)-4-гидроксипиран-2-он (формула J-1). См. Схему J. Смесь 477 мг целевого продукта Препарата 36 и 150 мг 5%-ного палладия на активированном угле в 10 мл этанола встряхивают в течение 4 часов под давлением 45 фунт-сила/квадратный дюйм (310,3 кПа) водорода. Смесь отфильтровывают через целит, промывая фильтр этанолом. Фильтрат объединяют, растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 340 мг целевого соединения. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
TCX: Rf 0,10 (5% метанола в дихлорметане). Препарат 42. 6-(3-Бром-1-этилпропил)-3-(альфа-циклопропил- мета-аминобензил)-4-гидроксипиран-2-он (формула J-2). См. Схему J. К перемешиваемому раствору 340 мг целевого продукта Препарата 41 в 7 мл тетрагидрофурана добавляют 525 мг трифенилфосфина и 663 мг четырехбромистого углерода. Через 30 минут растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают методом испарительной колоночной хроматографии на силикагеле 60 (230-400 меш) (элюируют 30-50%-ным раствором этилацетата в дихлорметане) и получают 228 мг целевого соединения. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ-дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
TCX: Rf 0,36 (5%-ный раствор метанола в дихлорметане). Пример 109. N-(3-{ [6-(3-Азидо-1-этилпропил)-4-гидрокси-2- оксо-2H-пиран-3-ил]циклопропилметил}фенил)-1-метил-1H- имидазол-4-сульфонамид (формула J-4). См. Схему J. К перемешиваемому раствору 113 мг целевого соединения Примера 108 в 1,2 мл этанола добавляют 50 мг азида натрия и 0,4 мл воды. Реакционную смесь оставляют при нагревании на ночь, охлаждают, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают методом испарительной колоночной хроматографии на силикагеле 60 (230-400 меш), элюируя 3-6%-ным раствором метанола в дихлорметане, и получают 57 мг целевого соединения. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ-дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
TCX: Rf 0,36 (5%-ный раствор метанола в дихлорметане). Препарат 43. N-(3-{[6-(3-Амино-1-этилпропил)-4-гидрокси-2- оксо-2H-пиран-3-ил]циклопропилметил}фенил)-1-метил-1H- имидазол-4-сульфонамид (формула J-5). См. Схему J. Смесь 104 мг целевого соединения Примера 109 и 30 мг 5%-ного палладия на активированном угле в 22 мл этанола встряхивают в течение ночи под давлением 45 фунт-сила/квадратный дюйм (310,3 кПа) водорода. Смесь отфильтровывают через целит, промывая фильтр метанолом. Фильтрат объединяют, растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 69 мг целевого соединения. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
TCX: Rf 0,05 (5% метанола в дихлорметане). Пример 110. Мононатриевая соль 2-[[8-[[3-[3-[циклопропил [3-[[(1-метил-1H-имидазол-4-ил)сульфонил] амино] фенил]метил]-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-6-ил] пентил] амино] -1,8-диоксооктил] метиламино] этансульфокислоты (формула J-6). См. Схему J. К суспензии 69 мг целевого продукта Препарата 43 в 1,0 мл дихлорметана добавляют 0,22 мл (0,5 М раствор в ацетонитриле) соли сулептановой кислоты с триэтиламином и 25 мкл ди-изо-пропилкарбодиимида. Перемешивают в течение часа и добавляют 0,5 мл диметилформамида. Оставляют перемешиваться на ночь, растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток очищают методом испарительной колоночной хроматографии на силикагеле 60 (230-400 меш), элюируя 10-30%-ным раствором метанола в дихлорметане. Сырой продукт растворяют в насыщенном растворе н-бутанола в воде и добавляют насыщенный водный раствор сульфата натрия. Органический слой отделяют, водную фазу дополнительно дважды экстрагируют насыщенным водным раствором н-бутанола. Бутанольные вытяжки объединяют и фильтруют через слой сульфата натрия и упаривают при пониженном давлении, получая 94 мг целевого соединения. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ-дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
TCX: Rf 0,21 (20%-ный раствор метанола в дихлорметане). Примеры 111-134. В соответствии с приведенными выше методиками, используя исходные материалы и реагенты, доступные для специалистов в области органического синтеза, дополнительно получают следующие соединения:
111) N-(3-{ Циклопропил-[4-гидрокси-6-(3-{[(2-гидрокси-1,1-бис {гидроксиметил} этил)амино] карбонил} аминопропил) -2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)бензолсульфонамид
112) N-(3-{ Циклопропил-[4-гидрокси-6-(3-{[(2-гидрокси-1,1-бис {гидроксиметил} этил)амино] карбонил} аминопропил) -2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-2-пиридинсульфонамид
113) N-(3-{ Циклопропил-[4-гидрокси-6-(3-{[(2-гидрокси-1,1-бис {гидроксиметил} этил)амино] карбонил} аминопропил) -2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-1H-имидазол-2-сульфонамид
114) N-(3-{ Циклопропил-[4-гидрокси-6-(3-{[(2-гидрокси-1,1-бис {гидроксиметил} этил)амино] карбонил} аминопропил) -2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-1H-бензимидазол-2-сульфонамид
115) N-(3-{ Циклопропил-[4-гидрокси-6-(3-{[(2-гидрокси-1,1- бис{гидроксиметил} этил)амино] карбонил} аминопропил)-2-оксо- 2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид
116) N-(3-{ Циклопропил-[4-гидрокси-6-(3-{[(2-гидрокси-1,1-бис {гидроксиметил} этил)амино] карбонил} аминопропил)-2-оксо-2H-пиран-3-ил] метил} фенил)-1-метил-1-имидазол-сульфонамид
117) N-(3-{ Циклопропил-[4-гидрокси-6-(3-{ гамма-L- глютамил}амино-пропил)-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил) бензолсульфонамид
118) N-(3-{Циклопропил-[4-гидрокси-6-(3-{гамма-L-глютамил}амино-пропил) -2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-2-пиридин-сульфонамид
119) N-(3-{ Циклопропил-[4-гидрокси-6-(3-{ гамма-L-глютамил} амино-пропил)-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-1H-имидазолсульфонамид
120) N-(3-{Циклопропил-[4-гидрокси-6-(3-{гамма-L-глютамил}амино-пропил) -2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-1H-бензимидазолсульфонамид
121) N-(3-{Циклопропил-[4-гидрокси-6-(3-{гамма-L-глютамил}амино-пропил) -2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид
122) N-(3-{Циклопропил-[4-гидрокси-6-(3-{гамма-L-глютамил}амино-пропил) -2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-1-метил-1H-имидазол-2-сульфонамид
123) N-(3-{Циклопропил-[4-гидрокси-6-(3-{[пипepaзин-1-ил]карбонил} амино-пропил)-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)бензолсульфонамид
124) N-(3-{Циклопропил-[4-гидрокси-6-(3-{[пипepaзин-1-ил]карбонил} амино-пропил)-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-2-пиридинсульфонамид
125) N-(3-{Циклопропил-[4-гидрокси-6- {[пиперазин-1-ил]карбонил}амино-пропил)-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил} фенил)-1H-имидазол-2-сульфонамид
126) N-(3-{ Циклопропил-[4-гидрокси-(6-{[пиперазин-1-ил]карбонил}амино- пропил)-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-1H- бензимидазол-2-сульфонамид
127) N-(3-{Циклопропил-[4-гидрокси-(6-(3-{[пипepaзин- 1-ил]карбонил}амино-пропил)-2-оксо-2H-пиран-3-ил] метил} фенил)-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид
128) N-(3-{ Циклопропил-[4-гидрокси-5-(3-{ [пипepaзин-1- ил] карбонил} амино-пропил)-2-оксо-2H-пиран-3-ил] метил} фенил)- 1-метил-1H-имидазол-2-сульфонамид
129) Мононатриевая соль 2-[[8-[[3-[3-[циклoпpoпил]3- [[фeнилсульфонил] амино] фенил] метил] -4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-6- ил]пропил]амино]-1,8-диоксооктил/метиламино/этансульфокислоты
130) Мононатриевая соль 2-[[8-[[3-[3-[циклoпpoпил]3-[[(2-пиридил)сульфонил] амино] фенил] метил]-4- гидрокси-2-оксо-2H-пиран-6-ил]пропил] амино]-1,8-диоксооктил[метиламино] этансульфокислоты
131) Мононатриевая соль 2-[[8-[[3-[3-[циклoпpoпил] 3-[[(1H-бензимидазол-2-ил) сульфонил] амино] фенил] метил]-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-6- ил] пропил]амино]-1,8-диоксооктил[метиламино]этансульфокислоты
132) Мононатриевая соль 2-[[8-[[3-[3-[циклoпpoпил]3-[[(1H-имидазол-2-ил)сульфонил] амино] фенил] метил] -4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-6-ил]пропил] амино]-1,8-диоксооктил[метиламино] этансульфокислоты
133) Мононатриевая соль 2-[[8-[[3-[3-[циклoпpoпил]3-[[(1-метил-1H-имидазол-4-ил)сульфонил] амино] фенил]метил]-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-6-ил] пропил]амино]-1,8-диоксооктил[метиламино]этансульфокислоты
134) Мононатриевая соль 2-[[8-[[3-[3-[циклoпpoпил]3-[[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфонил] амино] фенил]метил]-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-6-ил] пропил]амино]-1,8-диоксооктил[ метиламино]этансульфокислоты. Препарат 44. (Тетрагидропиран-4-ил)метанол (формула K-2). См. Схему K. К охлажденному (0oC) раствору 651 мг тетрагидропиран-4- карбоновой кислоты в 2,5 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере аргона добавляют по каплям 10 мл 1,0 М раствора борана в тетрагидрофуране. Перемешивают 18 часов при комнатной температуре, вновь охлаждают раствор до 0oC и разлагают реакционную смесь, добавляя 1 мл 1 М раствора едкого кали. Подкисляют смесь 1 М раствором соляной кислоты и четыре раза экстрагируют дихлорметаном. Органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении, получая 0,72 г целевого спирта в виде бесцветной жидкости. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Препарат 46. (Тетрагидропиран-4-ил)метилиодид (формула K-4). См. Схему K. Раствор 800 мг тозилата, полученного в Препарате 45, и 887 мг иодида натрия в 6 мл ацетона кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение шести часов, выливают в раствор тиосульфата натрия и экстрагируют эфиром. Органические вытяжки объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и осторожно упаривают при пониженном давлении, получая 648 мг иодида в виде бесцветной жидкости. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
TCX: Rf 0,21 (5% уксусной кислоты и 65% этилацетата в дихлорметане). Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Препарат 48. 3-[(3-Бензилоксикарбониламинофенил)циклопропилметил]-6-(1-(тетрагидропиран-4-илметил)пропил)-4-гидрокси-пиран-2-он (формула K-6). См. Схему K. Раствор 549 мг продукта алкилирования Препарата 47, 970 мг 3-бензилоксикарбониламинофенилциклопропилкарбинола и 60 мг моногидрата п-толуолсульфокислоты в 5 мл дихлорметана кипятят с обратным холодильником через 10 мл молекулярных сит 3
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/218098.gif)
TCX: Rf 0,32 (30% этилацетата в дихлорметане). Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Препарат 49. 3-[(3-Аминофенил)циклопропилметил]-6- (1-(тетрагидропиран-4-илметил)пропил)-4-гидроксипиран-2-он (формула K-7). См. Схему K. Смесь 510 мг целевого продукта Препарата 48, 605 мг формиата аммония и 100 мг 5%-ного палладия на угле в 8 мл метанола перемешивают в атмосфере аргона в течение трех часов, отфильтровывают через диатомовую землю, фильтрат упаривают при пониженном давлении и остаток очищают методом колоночной испарительной хроматографии на силикагеле (элюируют 2-4%-ным раствором метанола в дихлорметане) и получают 280 мг целевого амина в виде твердого вещества белого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
TCX: Rf 0,33 (5% метанола в дихлорметане). Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
TCX: Rf 0,24 (5% метанола в дихлорметане). Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
TCX: Rf 0,29 (5% уксусной кислоты и 15% этилацетата в дихлорметане). Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Масс-спектр (FAB): [M+H] = 245,1185
TCX: Rf 0,33 (1% уксусной кислоты и 25% этилацетата в дихлорметане). Препарат 53. 3-(альфа-Циклопропил-мета-(бензилоксикарбониламино)бензил) -6-(альфа-этил-фенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он (формула L-4). См. Схему L. Смесь 181 мг целевого продукта Препарата 52, 220 мг соединения формулы F-5, 28 мг моногидрата п-толуолсульфокислоты и 600 мг молекулярных сит 3
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/218099.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
TCX: Rf 0,27 (5% этилацетата в дихлорметане). Препарат 54. 3-(альфа-Циклопропил-мета-(аминобензил)-6- (альфа-этил-фенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он (формула L-5). См. Схему L. Смесь 146 мг целевого продукта Препарата 53 и 50 мг 5%-ного палладия на угле в 2 мл метанола встряхивают в течение 2 часов под давлением 40 фунт-сила/квадратный дюйм (275,8 кПа) водорода, а затем отфильтровывают через целит. Фильтрат упаривают при пониженном давлении и получают 105 мг (96%) целевого продукта. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
TCX: Rf 0,29 (5% метанола в дихлорметане). Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
137) N-(3-(R или S)-{Циклoпpoпил-[6-(1-(R)-этилфeнэтил) -4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-1-метил-1H- имидазол-4-сульфонамид
Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
TCX: Rf 0,32 (5% метанола в дихлорметане). Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
138) N-(3-(R или S)-{Циклопропил-[6-(1-(R)-этилфенэтил) - 4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-1-метил-1H- имидазол-4-сульфонамид
Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
TCX: Rf 0,30 (5% метанола в дихлорметане). Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
139) N-(3-(R или S)-{Циклопропил-[6-(1-(S)-этилфенэтил) -4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)метил-1H- имидазол-4-сульфонамид
Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
TCX: Rf 0,30 (5% метанола в дихлорметане). Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
140) N-(3-(R или S)-{Циклопропил-[6-(1-(S)-этилфенэтил)-4-гидрокси -2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид
Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
TCX: Rf 0,30 (5% метанола в дихлорметане). Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
141) N-(3-(R или S)-{Циклопропил-[6-(1-(R)-этилфенэтил)-4- гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-2-пиридинсульфонамид
Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
TCX: Rf 0,34 (30% этилацетата в дихлорметане). Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
142) N-(3-(R или S)-{Циклопропил-[6-(1-(R)-этилфенэтил)-4- гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-2-пиридинсульфонамид
Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
TCX: Rf 0,35 (30% этилацетата в дихлорметане). Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
143) N-(3-(R или S)-{Циклопропил-[6-(1-(R)-этилфенэтил)-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил} фенил)-1-метил-1H-имидазол-2-сульфонамид
Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
TCX: Rf 0,34 (5% метанола в дихлорметане). Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
144) N-(3-(R или S)-{Циклoпpoпил-[6-(1-(R)-этилфeнэтил)-4-гидрокси-2- оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-1-метил-1H-имидазол-2-сульфонамид
Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
TCX: Rf 0,34 (5% метанола в дихлорметане). Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
145) N-(3-{Циклопропил-[6-(1-(тетрагидропиран-4-илметил)пропил)-4- гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-1-метил-1H-имидазол-2- сульфонамид
Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
TCX: Rf 0,22 (5% метанола в дихлорметане). Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
145A) N-(3-[Циклопропил[4-гидpoкcи-2-oкco-6-[1-[(тeтрагидро-2H-пиран-3-ил) метил]пропил]-2H-пиран-3-ил]метил]фенил)-8-хинолинсульфонамид
Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Молекулярная масса, найдено: m/z 588. 145B) N-(3-[Циклопропил[4-гидpoкcи-2-oкco-6-[1-[(тeтрагидро-2H-пиран-3-ил) метил] пропил] -2H-пиран-3-ил]метил]фенил)-1-метил-1H-имидазолсульфонамид
Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Молекулярная масса, найдено: m/z 541. 146) N-(3-{ Циклопропил-[6-(1-(R)-этилфенэтил)-4- гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)бензимидазол-2- сульфонамид
Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
TCX: Rf 0,40 (50% этилацетата в дихлорметане). Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
147) N-(3-{Циклопропил-[6-(1-(R)-этилфенэтил)-4-гидрокси
-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-1H-имидазол-2- сульфонамид
Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
TCX: Rf 0,31 (5% метанола в дихлорметане). Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
TCX: Rf 0,47 (20% этилацетата в дихлорметане). Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
149) N-(3-(R или S)-{Циклопропил-[6-(1-(R)-этилфенэтил) -4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-4-циано- бензолсульфонамид
Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
TCX: Rf 0,35 (15% этилацетата в дихлорметане). Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
150) N-(3-{Циклопропил-[6-(1-этилфенэтил) -4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-4-нитробензолсульфонамид
Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
TCX: Rf 0,28 (10% этилацетата в дихлорметане). Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Препарат 55. (2-(2-(2-Метокси-этокси)этокси)этокси)-п- толуолсульфонат (формула M-2). См. Схему M. К перемешиваемой суспензии 19,1 г п-толуолсульфохлорида в 100 мл дихлорметана добавляют смесь 16 мл монометилового эфира триэтиленгликоля и 10 мл пиридина, а затем добавляют 200 мг диметиламинопиридина. Оставляют на три дня, смесь упаривают при пониженном давлении, остаток выливают в разбавленный раствор соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органические вытяжки объединяют, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают методом испарительной хроматографии на силикагеле, элюируя 25%-ным раствором этилацетата в дихлорметане, и получают 18,25 г целевого соединения в виде бесцветной жидкости. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
TCX: Rf 0,27 (20% этилацетата в дихлорметане). Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Препарат 56. 2-Гидрокси-4-(2-(2-(2-метокси-этокси) этокси)этокси)ацетофенон (формула M-3). См. Схему M. Смесь 1,52 г 2,4-дигидроксиацетофенона, 3,82 г тозилата Препарата 55, 3,26 г карбоната цезия и 0,2 г иодида калия в 20 мл диоксана нагревают в течение ночи до температуры 100oC, охлаждают, выливают в разбавленную соляную кислоту и дважды экстрагируют дихлорметаном. Органические вытяжки объединяют, моют водой, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают методом испарительной хроматографии на силикагеле, элюируя 85-100%-ным раствором этилацетата в гексане, и получают 2,91 г целевого соединения в виде почти бесцветной жидкости. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
TCX: Rf 0,35 (80% этилацетата в гексане). Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Препарат 57. Этиловый эфир 3-(2-гидрокси-4-(2-(2-(2- метокси-этокси)этокси)этокси)фенил)-3-оксо-пропионовой кислоты (формула M-4). См. Схему M. К перемешиваемому раствору 1,49 г целевого продукта Препарата 56 в 20 мл диэтилкарбоната добавляют порциями 600 мг 60%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле. Полученную смесь нагревают до температуры 80oC в течение двух часов, охлаждают, выливают в разбавленную соляную кислоту и экстрагируют дихлорметаном. Органические вытяжки сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают методом испарительной хроматографии на силикагеле, элюируя 20-30%-ным раствором этилацетата в дихлорметане, и получают 0,91 г целевого соединения в виде масла желтого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
TCX: Rf 0,44 (3% уксусной кислоты и 30% этилацетата в дихлорметане). Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Препарат 58. 4-Гидрокси-4-(2-(2-(2-метокси-этокси) этокси)этокси)кумарин (формула M-5). См. Схему M. Раствор 789 мг целевого продукта Препарата 57 в 10 мл уксусной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение двух часов и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают методом испарительной хроматографии на силикагеле, элюируя 5-10%-ным раствором уксусной кислоты в этилацетате, и получают 634 мг целевого соединения в виде твердого вещества темно-желтого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
TCX: Rf 0,31 (10% уксусной кислоты в этилацетате). Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Препарат 59. 3-[(3-Бeнзилoкcикapбoнилaминoфeнил)циклoпpoпилметил]-4-гидрокси-7-{ 2-[2- (2-метокси-этокси)этокси] этокси}кумарин (формула М-6). См. Схему М. Смесь 704 мг целевого продукта Препарата 58, 75 мг мета-бензилоксикарбониламинофенилциклопропилкарбинола формулы F-5 и 62 мг моногидрата п-толуолсульфокислоты в 8 мл дихлорметана кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов через слой приблизительно 10 мл молекулярных сит 3
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/218100.gif)
TCX: Rf 0,33 (2% уксусной кислоты и 20% этилацетата в дихлорметане). Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
TCX: Rf 0,29 (5% метанола в дихлорметане). Пример 151. N-(3-{Циклопропил-[7-(2-(2-(2-метокси-этокси)этокси)этокси) -4-гидроксикумарин-3-ил] метил} фенил)-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид (формула М-8). См. Схему М. К перемешиваемому раствору 70 мг целевого продукта Препарата 60 и 24 мкл пиридина в 0,5 мл дихлорметана добавляют 27 мг 1-метил-1H-имидазол-4-сульфохлорида. Через 18 часов продукт очищают методом испарительной хроматографии на силикагеле (элюируют 5-15%-ным раствором метанола в дихлорметане) и получают 76 мг целевого сульфонамида в виде аморфного пенообразного вещества розового цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
TCX: Rf 0,21 (5% метанола в дихлорметане). Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
TCX: Rf 0,29 (5% метанола в дихлорметане). Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
TCX: Rf 0,41 (5% метанола в дихлорметане). Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
TCX: Rf 0,31 (5% метанола в дихлорметане). Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
По методикам, аналогичным приведенным ранее, получают следующие соединения по настоящему изобретению. 155) N-(3-{Циклопропил-[6-(1-(тетрагидропиран-4-илметил)пропил) -4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-2- пиридинсульфонамид
156) N-(3-{Циклопропил-[6-(1-(тетрагидропиран-4-илметил)пропил)- 4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-4- циано-2-пиридинсульфонамид
157) N-(3-{ Циклопропил-[6-(1-(тетрагидропиран-4- илметил)пропил)-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-2- хинолинсульфонамид
158) N-(3-{ Циклопропил-[6-(1-(тетрагидропиран-4- илметил)пропил)-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил) -2-гидроксибензолсульфонамид
159) N-(3-{ Циклопропил-[6-(1-(тетрагидропиран-4- илметил)пропил)-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-2- пиразолсульфонамид
160) N-(3-{ Циклопропил-[6-(1-(тетрагидропиран-4- илметил)пропил)-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)- 2-хинозолинсульфонамид
161) N-(3-{ Циклопропил-[6-(1-(тетрагидропиран-4- илметил)пропил)-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил) -7H-пурин-6-сульфонамид
162) N-(3-{ Циклопропил-[6-(1-(тетрагидропиран-4- илметил)пропил)-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)- 1H-имидазол-2-сульфонамид
163) N-(3-{ Циклопропил-[6-(1-(тетрагидропиран-4- илметил)пропил)-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил) -бензимидазол-2-сульфонамид
164) N-(3-{ Циклопропил-[6-(1-(тетрагидропиран-4- илметил)пропил)-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)- тиазол-4-сульфонамид
165) N-(3-{ Циклопропил-[6-(1-(тетрагидропиран-4- илметил)пропил)-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил] метил} фенил)-4- этоксикарбонил-1H-имидазол-2-сульфонамид
166) N-(3-{ Циклопропил-[6-(1-(тетрагидропиран-4- илметил)пропил)-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-3- гидрокси-2-пиридинсульфонамид
167) N-(3-{Циклопропил-[6-(1-этилфенэтил)-4- гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-2-пиридинсульфонамид
168) N-(3-{Циклопропил-[6-(1-этилфенил)-4-гидрокси-2- оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-4-циано-2-пиридинсульфонамид
169) N-(3-{Циклопропил-[6-(1-этилфенэтил)-4- гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-2-хинолинсульфонамид
170) N-(3-{Циклопропил-[6-(1-этилфенэтил)-4- гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-2- гидроксибензолсульфонамид
171) N-(3-{Циклопропил-[6-(1-этилфенэтил)-4-гидрокси- 2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-2-пиразолсульфонамид
172) N-(3-{Циклопропил-[6-(1-этилфенэтил)-4- гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-2-хиназолинсульфонамид
173) N-(3-{Циклопропил-[6-(1-этилфенэтил)-4- гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-7H-пурин-6-сульфонамид
174) N-(3-{Циклопропил-[6-(1-этилфенэтил)-4- гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-1H-имидазол-2- сульфонамид
175) N-(3-{Циклопропил-[6-(1-этилфенэтил)-4-гидрокси- 2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)бензимидазол-2-сульфонамид
176) N-(3-{Циклопропил-[6-(1-этилфенэтил)-4- гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)тиазол-2-сульфонамид
177) N-(3-{Циклопропил-[6-(1-этилфенэтил)-4- гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-4-этоксикарбонил- 1H-имидазол-2-сульфонамид
178) N-(3-{Циклопропил-[6-(1-этилфенэтил)-4-гидрокси- 2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-3-гидрокси-2-пиридин- сульфонамид
179) N-(3-{ Циклопропил-[4-гидроксикумарин-3-ил] метил} фенил)-2-пиридинсульфонамид
180) N-(3-{ Циклoпpoпил-[4-гидpoкcикумapин-3-ил] мeтил}фенил)-4-циано-2-пиридинсульфонамид
181) N-(3-{ Циклопропил-[4-гидроксикумарин-3-ил] метил} фенил)-2-хинолинсульфонамид
182) N-(3-{ Циклопропил-[4-гидроксикумарин-3-ил]метил} фенил)-2-гидроксибензолсульфонамид
183) N-(3-{ Циклопропил-[4-гидроксикумарин-3-ил] метил}фенил)-2-пиразолсульфонамид
184) N-(3-{ Циклопропил-[4-гидроксикумарин-3-ил] метил}фенил)-2-хиназолинсульфонамид
185) N-(3-{Циклопропил-[4-гидроксикумарин-3-ил] метил}фенил)-7H-пурин-6-сульфонамид
186) N-(3-{ Циклoпpoпил-[4-гидpoкcикумapин-3-ил]мeтил}фенил) -1H-имидазол-2-сульфонамид
187) N-(3-{Циклопропил-[4-гидроксикумарин-3-ил]метил} фенил)бензимидазол-2-сульфонамид
188) N-(3-{Циклопропил-[4-гидроксикумарин-3-ил] метил}фенил)тиазолсульфонамид
189) N-(3-{ Циклопропил-[4-гидроксикумарин-3-ил]метил} фенил)-4-этоксикарбонил-1H-имидазол-2-сульфонамид
190) N-(3-{ Циклопропил-[4-гидроксикумарин-3-ил]метил} фенил)-3-гидрокси-2-пиридинсульфонамид
Препарат 61. Циклопропил-(3-нитрофенил)метанон (формула N-2). См. Схему N. В круглодонную колбу емкостью 1 л, снабженную рубашкой, мешалкой и капельной воронкой, помещают в атмосфере азота 580 мл "дымящей" азотной кислоты и охлаждают до минус 40oC. Медленно в течение 1,5 часов добавляют циклопропилфенилкетон формулы N-1 (100 г), поддерживая температуру ниже минус 35oC. Перемешивают в течение 3 часов, контролируя ход реакции с помощью тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь выливают в 3 кг смеси льда со льдом. Экстрагируют этилацетатом (3 x 500 мл). Органические вытяжки объединяют, дважды промывают по 1,5 литра насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают, получая 138 г продукта. Его растворяют в 270 мл метанола, охлаждают до минус 20oC в течение 18 часов, отфильтровывают, промывают на фильтре холодным метанолом. Продукт сушат при пониженном давлении в течение 72 часов, выделяя 63,86 г. Анализ методом газовой хроматографии (колонка длиной 15 м DB-1, T0 = 100oC, 10oC/мин, время удерживания - 6,0 мин) показывает, что чистота продукта составляет > 98%. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/218101.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Температура плавления 113-115oC (с разложением). Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Препарат 66. 3-[(3-Аминофенил)циклопропилметил] -5,6,7,8,9, 10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b]пиран-2-он (формула N-7). См. Схему N. В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную обратным холодильником и трубкой для подачи азота, помещают 10% палладия на угле (1,0 г) и смесь целевого продукта формулы N-6, полученного в Препарата 65 (1,95 г), в циклогексане (50 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь затем отфильтровывают через целит, промывают хлористым метиленом и упаривают, получая 1,25 г целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета с т.пл. 75-79oC. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
ИК-спектр (вазелиновое масло): 2995, 2951, 2921, 2868, 1660, 1619, 1605, 1590, 1551, 1491, 1460, 1447, 1428, 1404, 1247, 1226, 1202, 1191, 1172, 1126 см-1. Масс-спектр (E1): m/z 339, 310, 213, 187, 159. Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Элементный анализ, найдено: С, 66,76; H, 5,68; N, 5,38; S, 6,30;
Масс-спектр (E1): m/z 504, 463, 338, 309, 233, 220, 207, 195, 186, 153, 144, 130, 117, 102
Масс-спектр высокого разрешения: 504,1710
TCX (силикагель GF): Rf 0,4 (50% этилацетата в гексане). Пример 191. Динатрий-4-циано-N-[3-[циклопропил (5,6,7,8,9,10- гeкcaгидpo-4-гидpoкcи-2-oкco-2H- циклooктa[b] пиран-3-ил)метил] фенил]бензолсульфонамид
К 12,6 г целевого продукта Препарата 67 добавляют 500 мл метанола и, при энергичном перемешивании, 50 мл 1N водного раствора гидроксида натрия. Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение часа и полученный раствор желтого цвета упаривают досуха при температуре 35oC, а полученный аморфный остаток растворяют в абсолютном этаноле и вновь упаривают досуха. Остаток желтого цвета сушат в глубоком вакууме при комнатной температуре в течение 18 часов и получают 14 г аморфного твердого вещества желтого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
TCX (силикагель GF): Rf 0,8 полоса со старта (20% этилацетата в хлористом метилене). Содержание воды: 6,16%
Сольват: 4,2% этанола
Потеря воды при комнатной температуре: 4,99%
Твердый остаток: найдено: 7,83%, вычислено: 7,50% (скорректировано с учетом 6,16% воды и 4,2% этанола). Препарат 68. N-Meтил-3-[(3-aминoфeнил)циклoпpoпилмeтил]- 5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b]пиран-2-он
К 678 мг целевого продукта Препарата 66 добавляют 100 мл абсолютного этанола и 330 мг 10%-ного палладия на угле. Добавляют 183 мкл 35%-ного раствора формальдегида в воде и встряхивают смесь в аппарате Парра под давлением 50 фунт-сила/квадратный дюйм (344,7 кПа) водорода в течение двух часов при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровывают через целит и промывают на фильтре этанолом. Полученный раствор темно-желтого цвета упаривают досуха. Полученный остаток хроматографируют, элюируя 10%-ным раствором этилацетата в хлористом метилене и получают 110 мг целевого продукта. Его используют без дальнейшей очистки в синтезе указанных далее сульфонамидов. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
TCX (силикагель GF): Rf 0,5 (10% этилацетата в хлористом метилене). Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Раствор целевого продукта Препарата 68 (35 мг), пиридина (16 мкл) и 4-цианобензолсульфохлорида (20,1 мг) в дихлорметане (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь хроматографируют на силикагеле, элюируя 10%-ным раствором этилацетата в хлористом метилене, и получают 27 мг целевого соединения в виде аморфного твердого вещества белого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр (E1): 518, 490, 352, 233, 207, 172, 158, 143, 129, 115, 102, 81, 54, 43
TCX (силикагель GF): Rf 0,7 (10% этилацетата в хлористом метилене). Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Раствор целевого продукта Препарата 68 (20 мг), пиридина (11 мкл) и 4-фторбензолсульфохлорида (10,7 мг) в дихлорметане (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь хроматографируют на силикагеле, элюируя 10%-ным раствором этилацетата в хлористом метилене, и получают 19 мг целевого соединения в виде аморфного твердого вещества белого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр (E1): 512, 483, 470, 366, 352, 324, 247, 227, 207, 172, 158, 147, 118, 55
Масс-спектр высокого разрешения: 512,1915
TCX (силикагель GF): Rf 0,7 (10% этилацетата в хлористом метилене). Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Раствор целевого продукта Препарата 68 (33,4 мг), пиридина (16 мкл) и бензолсульфохлорида (16,6 мг) в дихлорметане (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь хроматографируют на силикагеле, элюируя 10%-ным раствором этилацетата в хлористом метилене, и получают 20 мг целевого соединения в виде аморфного твердого вещества белого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
TCX (силикагель GF): Rf 0,7 (10% этилацетата в хлористом метилене). Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Раствор целевого продукта Препарата 68 (33,4 мг), пиридина (16 мкл) и N-метилимидазол-3-сульфохлорида (16 мг) в дихлорметане (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь хроматографируют на силикагеле, элюируя 50%-ным раствором этилацетата в хлористом метилене, и получают 28 мг целевого соединения в виде аморфного твердого вещества белого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
TCX (силикагель GF): Rf 0,5 (50% этилацетата в хлористом метилене). Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
196) 5-Циано-N-[3-[циклопропил (5,6,7,8,9,10-гексагидpo- 4-гидpoкcи-2-oкco-2H-циклooктa[b]пиpaн-3-ил)метил]фенил]- 2-пиридинсульфонамид
197) N-[3-[Циклопропил (5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2- хинолинсульфонамид
198) N-[3-[Циклопропил (5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2- имидазолсульфонамид
199) N- [3-[Циклопропил (5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2- пиримидинсульфонамид
200) N-[3-[Циклопропил (5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2- бензимидазолсульфонамид
201) N-[3-[Циклопропил (5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил] фенил]-2-хиназолинсульфонамид
202) N-[3-[Циклопропил (5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-6- пуринсульфонамид
203) 5-Циано-N-[3-[циклопропил (5,6,7,8,9,10- гексагидpo-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил]метил]фенил] -N метил-2-пиридинсульфонамид
204) N-[3-[Циклопропил (5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил]метил]фенил]-N-метил- 2-хинолинсульфонамид
205) N-[3-[Циклопропил (5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидpoкcи-2-oкco-2H-циклooктa[b]пиpaн-3-ил)метил]фенил]-N-метил-2-имидазолсульфонамид
206) N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-N-метил- 2-пиримидинсульфонамид
207) N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-N-метил-2-бензимидазолсульфонамид
208) N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидpoкcи-2-oкco-2H-циклooктa[b]пиpaн-3-ил)метил]фенил]-N- метил-2-хиназолинсульфонамид
209) N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидpoкcи-2-oкco-2H-циклooктa[b]пиpaн-3-ил)метил]фенил]-N- метил-6-пуринсульфонамид
210) N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро- 4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-N- метил-4-тиазолсульфонамид
211) N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидpoкcи-2-oкco-2H-циклooктa[b]пиpaн-3-ил)метил] фенил]-N-метил-2-пиридинсульфонамид
212) 5-Циано-N-[6-(1'-бензилпропил)-4-гидрокси-3- (1'-циклопропилметилфенил)-2-пирон]-N-метил-2-пиридинсульфонамид
213) N-[6-(1'-Бензилпропил)-4-гидрокси-3-(1'-циклопропилметилфенил) -2-пирон]-N-метил-2-хинолинсульфонамид
214) N-[6-(1'-Бензилпропил)-4-гидрокси-3-(1'-циклопропилметилфенил) -2-пирон]-N-метил-2-имидазолсульфонамид
215) N-[6-(1'-Бензилпропил)-4-гидрокси-3-(1'-циклопропилметилфенил) -2-пирон]-N-метил-2-пиримидинсульфонамид
216) N-[6-(1'-Бензилпропил)-4-гидрокси-3-(1'-циклопропилметилфенил) -2-пирон]-N-метил-2-бензимидазолсульфонамид
217) N-[6-(1'-Бензилпропил)-4-гидрокси-3-(1'-циклопропилметилфенил) -2-пирон]-N-метил-2-хиназолинсульфонамид
218) N-[6-(1'-Бензилпропил)-4-гидрокси-3-(1'-циклопропилметилфенил) -2-пирон]-N-метил-6-пуринсульфонамид
219) N-[6-(1'-Бензилпропил)-4-гидрокси-3-(1'-циклопропилметилфенил) -2-пирон]-N-метил-4-тиазолсульфонамид
220) N-[6-(1'-Бензилпропил)-4-гидрокси-3-(1'-циклопропилметилфенил) -2-пирон]-N-метил-2-пиридинсульфонамид
221) 5-Циано-N-[3-(1'-циклопропилметилфенил)-4- гидроксикумарин]-N-метил-2-пиридинсульфонамид
222) N-[3-(1'-Циклопропилметилфенил)-4-гидроксикумарин] -N-метил-2-хинолинсульфонамид
223) N-[3-(1'-Циклопропилметилфенил)-4-гидроксикумарин]-N-метил-2 -имидазолсульфонамид
224) N-[3-(1'-Циклопропилметилфенил)-4- гидроксикумарин]-N-метил-2-пиримидинсульфонамид
225) N-[3-(1'-Циклопропилметилфенил)-4-гидроксикумарин]-N-метил- 2-бензимидазолсульфонамид
226) N-[3-(1'-Циклопропилметилфенил)-4-гидроксикумарин] -N-метил-2- хинозолинсульфонамид
227) N-[3-(1'-Циклопропилметилфенил)-4-гидроксикумарин]- N-метил-6-пуринсульфонамид
228) N-[3-(1'-Циклопропилметилфенил)-4-гидроксикумарин]-N-метил-4- тиазолсульфонамид
229) N-[3-(1'-Циклопропилметилфенил)-4-гидроксикумарин]-N-метил-2- пиридинсульфонамид
230) 5-Циано-N-[3-[1-(4-Гидрокси-2-оксо-6,6-дифенэтил- 5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)пропил]фенил]-N-метил-2- пиридинсульфонамид
231) N-[3-[1-(4-Гидрокси-2-оксо-6,6-дифенэтил-5,6- дигидро-2H-пиран-3-ил)пропил]фенил]-N-метил-2- хинолинсульфонамид
232) N-[3-[1-(4-Гидрокси-2-оксо-6,6-дифенэтил-5,6- дигидро-2H-пиран-3-ил)пропил]фенил]-N-метил-2- имидазолсульфонамид
233) N-[3-[1-(4-Гидрокси-2-оксо-6,6-дифенэтил-5,6- дигидро-2H-пиран-3-ил)пропил]фенил]-N-метил-2-пиримидинсульфонамид
234) N-[3-[1-(4-Гидрокси-2-оксо-6,6-дифенэтил-5,6- дигидро-2H-пиран-3-ил)пропил]фенил]-N-метил-2-бензимидазолсульфонамид
235) N-[3-[1-[4-Гидрокси-2-оксо-6,6-дифенэтил-5,6- дигидро-2H-пиран-3-ил)пропил]фенил]-N-метил-2-хинозолинсульфонамид
236) N-[3-[1-(4-Гидрокси-2-оксо-6,6-дифенэтил-5,6- дигидро-2H-пиран-3-ил)пропил]фенил]-N-метил-6-пуринсульфонамид
237) N-[3-[1-(4-Гидрокси-2-оксо-6,6-дифенэтил-5,6-дигидро- 2H-пиран-3-ил)пропил]фенил]-N-метил-4-тиазолсульфонамид
238) N-[3-[1-(4-Гидрокси-2-оксо-6,6-дифенэтил-5,6- дигидро-2H-пиран-3-ил)пропил]фенил]-N-метил-2-пиридинсульфонамид
Пример 239. N-[4-[Циклoпpoпил(5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидpoкcи-2-oкco-2H-циклooктa[b] пиpaн-3-ил)метил] фенил]-2-пиридинсульфонамид (формула P-2, R обозначает 2-пиридил). См. Схему Р. 3-[(3-Аминофенил)циклопропилметил] -5,6,7,8,9,10- гексагидpo-4-гидpoкcи-2H-циклooктa[b] пиpaн-2-oн Препарата 66 (100 мг) растворяют в хлористом метилене (3 мл) и добавляют пиридин (70 мкл). Добавляют 2-пиридилсульфохлорид (52 мг) и полученный раствор перемешивают при температуре 25oC в течение двух часов. Добавляют хлороформ (25 мл), промывают 1N (20 мл) раствором соляной кислоты и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют, получая смолу розового цвета, которую очищают методом испарительной колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 60%-ным раствором этилацетата в гексане, и получают целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (80 мг). Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр: m/z 480, 339, 338, 186, 145, 144, 132, 130, 78, 55
Пример 240. N-[4-[Циклопропил (5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил) метил]фенил]-4-пиридилсульфонамид (формула Р-2, R обозначает 4-пиридил). См. Схему Р. Целевое соединение получают по методике, приведенной в Примере 239, в виде твердого вещества белого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр: m/z 480, 338, 207, 186, 145, 144, 117, 79, 78, 55. Пример 241. N-[4-[Циклопропил (5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]-5- цианопиридин-2-ил-сульфонамид (формула Р-2: R обозначает 5-цианопиридин-2-ил). См. Схему Р. Целевое соединение получают по методике, приведенной в Примере 239. Пример 242. N-[4-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро- 4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] -2- пиразинилсульфонамид (формула Р-2: R обозначает 2-пиразинил) См. Схему Р. Целевое соединение получают по методике, приведенной в Примере 239. Пример 243. N-[4-[Циклoпpoпил(5, 6,7,8,9,10-гексагидро-
4-гидpoкcи-2-oкco-2H-циклooктa[b] пиpaн-3-ил)метил] фенил] -2- пиримидинилсульфонамид (формула Р-2: R обозначает 2-пиримидинил). См. Схему Р. Целевое соединение получают по методике, приведенной в Примере 239. Пример 244. N-[4-[Циклопропил (5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] - -4,6-диметилпиримидин-2-ил-сульфонамид (формула Р-2: R обозначает 4,6-диметилпиримидин-2-ил) См. Схему Р. Целевое соединение получают по методике, приведенной в Примере 239. Пример 245. N-[4-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-4- метилпиримидин-3-ил-сульфонамид (формула Р-2: R обозначает 4-метилпиримидин-2-ил) См. Схему Р. Целевое соединение получают по методике, приведенной в Примере 239. Препарат 69. 6,6-Бис-(2-циклопропилэтил)дипидропиран-2,4- дион (формула Q-2) См. Схему Q. К суспензии 150 мг гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) в 4 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере аргона при температуре 0oC по каплям добавляют 0,38 мл метилового эфира ацетоуксусной кислоты. Через 20 минут добавляют 2,3 мл бутиллития (1,6 М раствор в гексане). Еще через 10 минут добавляют раствор 0,48 г соединения формулы Q-1 (получают как описано в Препарате 79 (формула S-4, см. Схему S)) в 3 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение часа и выливают в смесь этилацетата и разбавленной соляной кислоты. Органический слой отделяют, водную фазу дополнительно дважды экстрагируют этилацетатом. Органические вытяжки объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют 5 мл метанола и к полученному раствору добавляют 12 мл воды, а затем 3,0 мл 1 М водного раствора гидроксида натрия. Интенсивно перемешивают в течение двух часов и метанол отгоняют при пониженном давлении. Водную фазу промывают один раз диэтиловым эфиром и эфирный слой декантируют. Водную фазу охлаждают до 0oC и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Полученный осадок экстрагируют четырьмя порциями дихлорметана. Органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в смеси диэтиловый эфир - гексан и раствор охлаждают, получая 0,42 г целевого продукта в виде твердого вещества желтого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
TCX: Rf 0,08 (50% диэтилового эфира в гексане). Пример 246. N-[3-[1-[6,6-Биc-(2-циклoпpoпилэтил)-5,6- дигидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил] пропил]фенил]-1- метил-1H-имидазол-4-сульфонамид (формула Q-5, R1 обозначает 1-метилимидазол-4-ил). См. Схему Q. В колбу, содержащую 57 мг целевого продукта Препарата 71 (формула Q-4) и 24 мкл пиридина в 1,0 мл дихлорметана добавляют 27 мг 1-метил-1H-имидазол-4-сульфохлорида. Через 6 часов реакционную смесь упаривают при пониженном давлении. Пиридин удаляют двоектарной азеотропной перегонкой с толуолом. Остаток очищают методом испарительной колоночной хроматографии (элюируют смесью, содержащей от 2 до 6% метанола в дихлорметане), и получают 51 мг целевого продукта в виде пенообразного вещества белого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Пример 247. N-[3-(1-[6,6-Биc-(2-циклопропилэтил)-5,6- дигидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]пропил)фенил]-5- циано-2-пиридинсульфонамид (формула Q-5, R1 обозначает 5-циано-2-пиридил). См. Схему Q. В соответствии с общей методикой сульфонилирования, описанной в Примере 246, вводят во взаимодействие 57 мг амина Препарата 71 (формулы Q-4) с 30 мг 5-циано-2-пиридин-2-сульфохлорида. Очищают методом испарительной колоночной хроматографии на силикагеле (элюируют смесью, содержащей от 1 до 3% метанола в дихлорметане) и получают 62 мг целевого продукта в виде пенообразного вещества темно-коричневого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Препарат 72. 3-Аминопропиофенон (формула R-2). См. Схему R. К раствору 3-нитропропиофенона (формула R-1) (1,79 г) в диэтиловом эфире добавляют в качестве катализатора 5%-ный палладий на угле (0,29 г). Полученную суспензию помещают в атмосферу водорода и перемешивают в течение 6 часов. Реакционную смесь отфильтровывают через целит и промывают на фильтре дополнительным количеством диэтилового эфира. Фильтраты объединяют и упаривают при пониженном давлении, получая 1,49 г целевого продукта в виде легкоплавкого вещества бледно-желтого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Препарат 74. 6-[3-(Дибензиламино)фенил]дигидропиран-2,4-он (формула R-4). См. Схему R. В соответствии с общей методикой формирования дигидропиранового кольца, описанной в Препарате 69, вводят во взаимодействие 1,96 г соединения формулы R-3 Препарата 73 с дианионом метилового эфира ацетоуксусной кислоты и циклизуют с образованием 0,76 г целевого соединения. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Препарат 75. 6-[3-(Дибeнзилaминo)фeнил] -5,6-дигидpo-6- этил-4-гидрокси-3-[1-(3-нитрофенил)пропил]пиран-2-он (формула R-5). См. Схему R. В соответствии с общей методикой, приведенной для Препарата 70, проводят катализируемую трихлоридом алюминия конденсацию 3-нитробензальдегида с соединением формулы R-4 Препарата 74 (727 мг) с последующим катализируемым мелью сопряженным присоединением триэтилалюминия и получают 800 мг целевого соединения. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Препарат 76. 6-(3-Аминофенил)-3-[1-(3-аминофенил)пропил]- 6-этил-5,6-дигидро-4-гидроксипиран-2-он (формула R-6). См. Схему R. В соответствии с общей методикой, приведенной для Препарата 71, проводят каталитическое гидрирование соединения формулы R-5 Препарата 75 (114 мг) с использованием формиата аммония и палладия на угле и получают 61 мг целевого соединения. В качестве альтернативы соединение формулы R-5 Препарата 75 (114 мг) восстанавливают водородом в присутствии палладия на угле и получают 72 мг целевого соединения. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
N-[3-(1(S)-[5,6-Дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(R)- (2-фенэтил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил) фенил]-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид (формула KK-8, где R4 обозначает 1-метил-1H-имидазол-4-ил). См. Схему KK. N-[3-(1(R)-[5,6-Дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(R)- (2-фенэтил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил)фенил] -1 -метил-1H-имидазол-4-сульфонамид (формула LL-8, где R4 обозначает 1-метил-1H-имидазол-4-ил). См. Схему LL. N-[3-(1(S)-[5,6-Дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(S)- (2-фенэтил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил) фенил]-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид (формула ММ-8, где R4 обозначает 1-метил-1H-имидазол-4-ил). См. Схему ММ. N-[3-(1(R)-[5,6-Дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(S)-(2-фенэтил)-6-пропил- 2H-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил)фенил] -1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид (формула NN-8, где R4 обозначает 1-метил-1H-имидазол-4-ил). См. Схему NN. Пример 251. 5-Циано-N-[3-(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2- оксо-6-(2-фенэтил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил)фенил] -2- пиридинсульфонамид (формула T-5: R1 обозначает 5-циано-2-пиридил). См. Схему T. В соответствии с общей методикой сульфонилирования, описанной в Примере 250, вводят во взаимодействие 42 мг амина Препарата 81 (формула T-4) с 20 мг 5-циано-2-пиридинсульфохлоридом и после очистки методом испарительной колоночной хроматографии на силикагеле (элюируют смесью, содержащей от 1 до 3% метанола в дихлорметане) получают 56 мг целевого продукта в виде пенообразного вещества белого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
TCX Rf 0,45 (50% этилацетата в гексане). Сложный эфир перемешивают в течение 90 минут в 20 мл 1 М раствора гидроксида натрия, 80 мл воды и 40 мл метанола, а затем метанол отгоняют при пониженном давлении. Водную фазу промывают один раз диэтиловым эфиром и эфирный слой декантируют, а водную фазу подкисляют разбавленной соляной кислотой. Полученный осадок экстрагируют четырьмя порциями дихлорметана. Органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в смеси 1:1 диэтиловый эфир - гексан и раствор охлаждают, получая кристаллы, которые отфильтровывают, промывают смесью эфир - гексан и сушат в вакууме, получая 3,24 г целевого соединения с т.пл. 113-114,5oC. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
TCX: Rf 0,44 (5% метанола в дихлорметане). Препарат 85. 3-(1-(3-Бензилоксикарбониламинофенил)-2,2- диметилпропил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-(4-фторфенил) этил)-6-пропил-2H-пиран-2-он (формула U-6: R6 обозначает трет-бутил). См. Схему U). К перемешиваемому раствору 3,06 г целевого продукта Препарата 84 (формула U-4) и 2,81 г целевого продукта Препарата 6 (формула B-2) в 30 мл сухого тетрагидрофурана добавляют 2,93 г трихлорида алюминия в 20 мл тетрагидрофурана. Перемешивают в течение двух часов, добавляют 6,4 г декагидрата карбоната натрия, перемешивают в течение пяти минут и смесь отфильтровывают через целит, промывая на фильтре эфиром. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают промежуточное бензилиденовое производное формулы U-5. К полученному веществу добавляют 1,13 г комплекса бромид меди (1) - диметилсульфид и 30 мл тетрагидрофурана, смесь охлаждают до 0oC и по каплям добавляют 18,1 мл трет-бутилмагнийхлорида (1,0 М раствор в тетрагидрофуране). Перемешивают в течение 10 минут и выливают в смесь диэтилового эфира и разбавленной соляной кислоты. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают методом испарительной колоночной хроматографии (элюируют смесью, содержащей 30-35% этилацетата в гексане) и получают 1,83 г целевого продукта в виде пенообразного вещества. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
TCX: Rf 0,29 (35% этилацетата в гексане). Препарат 86. 3-(1-(3-Аминофенил)-2,2-диметилпропил)-5,6- дигидро-4-гидрокси-6-(2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2H-пиран- 2-он (формула U-7: R1 обозначает трет-бутил). См. Схему U. Смесь 1,83 г целевого продукта Препарата 85 (формула U-6), 2,0 г формиата аммония и 400 мг 10%-ного палладия на угле в 25 мл метанола перемешивают в токе аргона в течение 90 минут, а затем отфильтровывают через целит. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток очищают методом испарительной колоночной хроматографии, элюируя 10%-ным раствором этилацетата в дихлорметане, и получают 1,24 г целевого продукта в виде пенообразного вещества белого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
TCX: Rf 0,28 (10% этилацетата в дихлорметане). Соединение формулы U-7, где R1 обозначает этил, получают из соединения формулы U-4 по методике, аналогичной получению соединения формулы U-7, где R1 обозначает трет-бутил (Препараты 85 и 86). Пример 252. N-[3-{ 1-(4-Гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6- (2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил} фенил] -1-метил-1H- имидазол-4-сульфонамид (формула U-8: R1 обозначает трет-бутил, R2 обозначает 1-метилимидазол-4-ил). См. Схему U. К охлажденному (0oC) раствору 88 мг целевого продукта Препарата 86 (формула U-7) и 32 мкл пиридина в 0,5 мл дихлорметана добавляют 36 мг 1-метил-1H-имидазол-4-сульфохлорида. Через 90 минут реакционную смесь очищают методом испарительной колоночной хроматографии (элюируют смесью, содержащей от 3-4% метанола в дихлорметане), и получают 112 мг целевого продукта в виде пенообразного вещества белого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Элементный анализ, найдено: С, 75,40; H, 4,41. TCX: Rf 0,35 (дихлорметан). Препарат 88. 1,5-Бис-(4-фторфенил)пентан-3-он (формула V-3). См. Схему V. К раствору 5,41 г диенона Препарата 87 (формула V-2) в 10 мл тетрагидрофурана и 50 мл метанола добавляют 2,0 г магниевых стружек. Для поддержания температуры около комнатной применяют водяную баню. После того как весь магний вступит в реакцию, выливают реакционную смесь в разбавленный раствор соляной кислоты и дважды экстрагируют дихлорметаном. Органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают методом испарительной колоночной хроматографии, элюируя 50%-ным раствором дихлорметана в гексане, и получают 3,66 г целевого продукта в виде масла желтого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
TCX: Rf 0,28 (50% дихлорметана в гексане). Препарат 89. 4-Гидрокси-5,6-дигидро-6,6-бис(2- (4-фторфенил)этил)-2H-пиран-2-он (формула V-4). См. Схему V. В соответствии с общей методикой конденсации ацетоуксусного эфира и циклизации, приведенной для Препарата 84 (формула V-4), 3,9 г кетона Препарата 88 (формула V-3) превращают в 2,86 г целевого соединения, которое может быть перекристаллизовано из смеси дихлорметан/гексан. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Элементный анализ, найдено: С, 70,17; H, 5,50. Температура плавления 140-141oC. Препарат 90. 3-[1-(3-Бензилоксикарбониламинофенил)-2,2- диметилпропил] -6,6-бис[2-(4-фторфенил)этил]-4-гидрокси-5,6- дигидро-2H-пиран-2-он (формула V-6: R1 обозначает трет-бутил). См. Схему V. В соответствии с общей методикой бензилиденовой конденсации и присоединения купрата, приведенной для Препарата 85 (формула U-6), 1,075 г дигидропирона Препарата 89 (формула V-4) превращают в 707 мг целевого соединения (через промежуточное соединение формулы V-5), которое очищают испарительной хроматографией на силикагеле, элюируя 40%-ным раствором этилацетата в гексане. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
TCX: Rf 0,25 (40% этилацетата в гексане). Препарат 91. 3-[1-(3-Aминoфeнил)-2,2-димeтилпpoпил] - 6,6-бис[2-(4-фторфенил)этил]-4-гидрокси-5,6-дигидро-2H- пиран-2-он (формула V-7: R1 обозначает трет-бутил). См. Схему V. В соответствии с общей методикой обменного гидрирования, описанной для Препарата 86 (формула V-7), 684 мг карбамата Препарата 90 (формула V-6, где R1 обозначает трет-бутил) превращают в 497 мг целевого соединения, которое очищают испарительной хроматографией на силикагеле, элюируя 5-10%-ным раствором этилацетата в дихлорметане. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
формулы V-7, где R1 обозначает этил, с 1-метил-1H-имидазол-4-сульфохлоридом и после очистки методом испарительной хроматографии на силикагеле (элюируют смесью, содержащей 3-4% метанола в дихлорметане) получают 77 мг целевого продукта в виде аморфного твердого вещества белого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
TCX: Rf 0,37 (15% этилацетата в дихлорметане). Примеры 264-265. Следующие соединения получают в соответствии с общей методикой сульфонилирования, приведенной в Примере 246. Необходимые амины получают аналогично методикам, описанным для Препаратов 80 и 81, из соединения формулы Q-1 (Препарат 69). 264) N-[3-(1-[6,6-Бис-(2-циклопропил этил)-5,6- дигидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил) фенил] -1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид
Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
265) N-[3-(1-[6,6-Бис-(2-циклопропилэтил)-5,6- дигидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил) фенил]-5-цианопиридин-2-сульфонамид
Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Препарат 92. (3(2E),4S)-3-(2-Пентенил)-4-фенил-2- оксазолидинон (формула W-4) См. Схему W. В круглодонную колбу емкостью 1 л, снабженную трубкой для подачи азота и капельной воронкой, помещают 6,92 г (S)-(+)-4-фенил-2-оксазолидинона и 250 мл тетрагидрофурана, а затем охлаждают до минус 78oC. К полученному раствору добавляют 25,6 мл н-бутиллития, при этом из реакционной смеси выпадает твердое вещество W-3 белого цвета. К полученной суспензии добавляют 4,88 г транс-2-пентеноилхлорида формулы W-2 (получают обработкой промышленно выпускаемой транс-2-пентеновой кислоты формул W-1 хлористым оксалилом) в небольшом объеме тетрагидрофурана. Полученному гомогенному раствору бледно-желтого цвета дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 20 минут. Реакционную смесь разлагают, добавив насыщенный раствор хлорида аммония, и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают, получая твердое вещество белого цвета. Целевое соединение в количестве 9,13 г получают перекристаллизацией из горячего гексана; т.пл. 86-88oC. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Элементный анализ, найдено: С 68,59: H 6,25; N 5,70
Препарат 93. (3(R),4S)-3-[3-(3-Аминофенил)-1- оксопентил]-4-фенил-2-оксазолидинон (формула W-5) См. Схему W. В круглодонную колбу емкостью 1 л, снабженную трубкой для подачи азота и капельной воронкой, помещают 8,90 г комплекса бромид меди (1) - диметилсульфид и 125 мл тетрагидрофурана, а затем охлаждают до температуры минус 40oC. К полученной суспензии по каплям в течение 15 минут добавляют 43 мл 1 М раствора 3-[бис-(триметилсилил)амино]фенилмагнийхлорида в тетрагидрофуране. В течение 30 минут нагревают полученную смесь до 0oC и добавляют 25 мл раствора в тетрагидрофуране, содержащего 8,85 г (3(2E),4S)-3-(2-пентенил)-4-фенил-2-оксазолидинона Препарата 92 (формула W-4). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре 0oC, разлагают реакционную смесь, добавляя 1N соляной кислоты, а затем доводят pH смеси до значения 8 с помощью 1N раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь промывают водой, насыщенным раствором соли и органический слой сушат (над сульфатом натрия). Органический растворитель отгоняют в вакууме и остаток хроматографируют, используя 600 г силикагеля (элюируют смесью этилацетат/гексан), и получают 7,91 г целевого продукта с т.пл. 94-95oC. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
[
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Препарат 94. 3-[3-(3-[Бис(фенилметил)амино]фенил)-1- оксопентил]-4-фенил-2-оксазолидинон, (3R) (4S) (формула W-6) См. Схему W. К смеси 25 мл раствора карбоната натрия и 80 мл хлористого метилена добавляют 7,90 г (3(R), 4S)-3-[3-(3-аминофенил)-1- оксопентил]-4-фенил-2-оксазолидинона Препарата 93 (формула W-5), а затем 15,94 г бромистого бензила. Смесь нагревают до 65oC в течение 18 часов, слой хлористого метилена отделяют, сушат (над сульфатом натрия) и растворитель упаривают, получая сырой продукт в виде темного вязкого масла. Это масло хроматографируют, используя 700 г силикагеля (элюируют 25%-ным раствором этилацетата в гексане), и получают 8,55 г целевого соединения с т.пл. 92-93oC. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Препарат 95. (3R)(4S)-3-[3-(3-[Бис(фенилметил)амино] фенил) -2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)-1-оксопентил] -4-фенил-2-оксазолидинон (формула W-8) См. Схему W. К 25 мл хлористого метилена добавляют 2,1 г амида формулы W-6 Препарата 94 и полученный раствор в токе азота охлаждают до минус 78oC. К этому раствору добавляют 872 мкл чистого тетрахлорида титана, а затем добавляют 732 мкл ди-изо-пропилэтиламина. Полученную смесь нагревают в течение 30 минут до температуры 0oC, а затем вновь охлаждают до минус 78oC, добавляют 1,3 г 2-метокси-2-метил-1,3-диоксолана формулы W-7, полученную реакционную смесь нагревают до 0oC и перемешивают в течение часа, а затем разлагают насыщенным раствором хлорида аммония. Экстрагируют хлористым метиленом, органические вытяжки сушат (над сульфатом натрия) и растворитель упаривают в вакууме, получая сырой продукт. Его хроматографируют, используя 100 г носителя (элюируют 10%-ным раствором гексана в хлористом метилене), и получают 1,76 г целевого продукта. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Препарат 96. (3R)(4S)-3-[2-Aцeтил-3-[3-(бис(фенилметил)амино)фенил] -1-оксопентил]-4-фенил-2-оксазолидинон (формула W-9) См. Схему W. К 25 мл тетрагидрофурана и 10 мл 30%-ного раствора хлорной кислоты добавляют 5,0 г целевого продукта Препарата 95 (формула W-8) и полученный раствор перемешивают в течение 3 часов при температуре 40oC. Реакционную смесь нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия до достижения pH 8 и экстрагируют 400 мл эфира. Эфирный слой отделяют, промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат (над сульфатом натрия) и растворитель упаривают в вакууме, получая масло. Его хроматографируют, используя 300 г силикагеля (элюируют 15%-ным раствором ацетона в гексане), и получают 4,12 г целевого продукта. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Препарат 97. (3R)(4S)-3-[2-[1-(3-[Бис(фенилметил)амино]фенил) пропил]-5-гидрокси-1,3-диоксо-5-пропилоктил] -4-фенил-2-оксазолидинон (формула W-10) См. Схему W. К 25 мл хлористого метилена добавляют 1,32 г соединения Препарата 96 (формула W-9) и полученный раствор в токе азота охлаждают до минус 78oC. К этому раствору добавляют 279 мкл чистого тетрахлорида титана и 450 мкл ди-изо-пропилэтиламина и перемешивают в течение часа. К полученному раствору добавляют 689 мкл гептанона и полученную реакционную смесь в течение 1,5 часов нагревают до 0oC. Разлагают реакционную смесь насыщенным раствором хлорида аммония, экстрагируют хлористым метиленом, органические вытяжки промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат (над сульфатом натрия) и растворитель упаривают в вакууме, получая сырой продукт. Его хроматографируют, используя 100 г силикагеля (элюируют 5%-ным раствором гексана в хлористом метилене), и получают 1,16 г целевого продукта. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Препарат 98. (3R)-3-[1-(3-[Бис(фенилметил)-амино)фенил) пропил]-6,6-дипропил-5,6-дигидро-4-гидрокси-2H-пиран-2-он (формула W-11) См. Схему W. К 10 мл сухого тетрагидрофурана добавляют 770 мг целевого продукта Препарата 97 (формула W-10) и полученный раствор охлаждают до 0oC в токе азота. К полученному раствору добавляют 150 мг гидрида натрия в виде 60%-ной дисперсии в масле, реакционную смесь нагревают до 20oC и перемешивают еще в течение 16 часов. Реакцию прерывают, добавив насыщенный раствор хлорида аммония, и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат и упаривают в вакууме, получая сырой продукт. Его хроматографируют на 100 г силикагеля, элюируя 15%-ным раствором этилацетата в гексане, и получают 560 мг целевого продукта. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Препарат 99. (3S)-3-[1-(3-Aминoфeнил)пpoпил] -6,6- дипpoпил-5,6-дигидро-4-гидрокси-2H-пиран-2-он (формула W-12) См. Схему W. Целевое соединение Препарата 98 (формула W-11) ((3S)-3-[1-(3-бисбензиламинофенил)пропил] -6,6-бис-пропил-5,6- дигидро-4-гидрокси-пиран-2-он) в количестве 110 мг растворяют в 20 мл этилацетата. К полученному раствору добавляют 50 мг 10%-ного палладия на угле и полученную смесь гидрируют под давлением 50 фунт-сила/квадратный дюйм (344,7 кПа) водорода в течение 6 часов. Реакционную смесь отфильтровывают через целит и получают 83 мг целевого соединения. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
ИК спектр: 2957, 2922, 2855, 2871, 2854, 1378, 1605, 1459, 1617, 1262, 1319, 1251, 1282, 1107 см-1. [
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Препарат 100. (4R)3-(1-оксо-2-пентенил)-4-фенил-2- оксазолидинон (формула X-4) См. Схему X. В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 2 л, снабженную трубкой для подачи азота и капельной воронкой, помещают (R)-(-)-4-фенил-2-оксазолидинон (31,2 г) и тетрагидрофуран (1,2 л) и охлаждают до минус 78oC. В капельную воронку помещают н-бутиллитий (1,6 М раствор в гексане, 117 мл), который по каплям в течение 20 минут добавляют к реакционной смеси. Образуется белый осадок соединения X-3. Реакционную смесь дополнительно перемешивают при температуре минус 78oC еще в течение 30 минут. В капельную воронку помещают транс-2-пентеноилхлорид формулы X-2, полученный из кислоты формулы X-1 (24,4 г), и тетрагидрофуран (50 мл) и полученный раствор добавляют по каплям в течение 10 минут к реакционной смеси. Полученному гомогенному раствору бледно-желтого цвета дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 30 минут. Разлагают реакционную смесь добавлением насыщенного раствора хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом (2500 мл). Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают, получая 48 г твердого вещества белого цвета. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата (100 мл) и гексана (200 мл) и выделяют 38,0 г целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета с т.пл. 86-88oC. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Препарат 101. (3(3S),4R)-3-[3-(3-Аминофенил)-1-оксопентил]-4- фенил-2-оксазолилинон (формула X-5) См. Схему X. В круглодонную колбу емкостью 2 л, снабженную трубкой для подачи азота и капельной воронкой, помещают 25,1 г комплекса бромид меди (1) - диметилсульфид и 250 мл тетрагидрофурана, а затем охлаждают до температуры минус 40oC. В капельную воронку помещают 122 мл 1 М раствора 3-[бис-(триметилсилил)амино] фенилмагнийхлорида в тетрагидрофуране, который по каплям в течение 20 минут добавляют к реакционной смеси, дают реакционной смеси в течение 20 минут нагреться от минус 40oC до минус 20oC. В капельную воронку помещают 25 г целевого продукта Препарата 100 (формула X-4) и тетрагидрофуран (100 мл) и полученный раствор добавляют в течение 30 минут при температуре 0oC к реакционной смеси и перемешивают еще в течение 15 минут при температуре 0oC, а затем разлагают смесь, добавляя насыщенный раствор хлорида аммония (доводят pH смеси до значения 8 с помощью раствора гидроксида аммония). Реакционную смесь выливают в эфир (2 л) и промывают раствором хлорида аммония до тех пор, пока не пропадет голубой цвет. Органический слой отделяют, промывают водой и сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают, получая 58 г масла желтого цвета. Сырой продукт перемешивают в течение часа при комнатной температуре с суспензией силикагеля (75 г) и хлористого метилена (100 мл). Смесь отфильтровывают, промывают метанолом и упаривают, получая 49 г масла. После хроматографии с использованием 300 г силикагеля (элюируют 10%-75%-ным раствором этилацетата в гексане и 100%-ным этилацетатом) получают 30,9 г масла желтого цвета. Масло перекристаллизовывают из этилацетата (75 мл) и гексана (150 мл) и получают 21,4 г целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета с т.пл. 94-97oC. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Препарат 102. (3(3S),4R)-3-[3-(3-бис-бензиламинофенил) пентаноил]-4-фенил-2-оксазолидинон (формула X-6) См. Схему X. К смеси 80 мл раствора карбоната натрия и 280 мл хлористого метилена добавляют 21,0 г (3(3S),4R)-3-[3-(3-аминофенил)-1-оксопентил]-4-фенил-2-оксазолидинона (формула X-5) Препарата 101, а затем 23,4 г бромистого бензила. Смесь нагревают до 65oC в течение 18 часов, слой хлористого метилена отделяют, сушат (над сульфатом натрия) и растворитель упаривают, получая сырой продукт в виде темного вязкого масла. Это масло хроматографируют, используя 700 г силикагеля (элюируют 25%-ным раствором этилацетата в гексане), и получают 31,42 г целевого соединения с т.пл. 91,8-93,5oC. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
ИК спектр (вазелиновое масло): 2920, 2954, 2854, 2870, 1776, 1376, 1453, 1196, 699 см-1. Элементный анализ, найдено: С 75,27; H 6,68; N 4,55. Препарат 104. (3S)(4R)-3-[2-Ацетил-3-[3-(бис(фенилметил)амино]фенил] -1-оксопентил]-4-фенил-2-оксазолидинон (формула X-9) См. Схему X. К 15 мл тетрагидрофурана добавляют 960 мг (3(3S),4R)-3- [2-(2-метил-1,3-диоксан-2-ил)-3-(3-бисбензиламинофенил) пентаноил] -4-фенил-2-оксазолидинона (формула X-8) Препарата 103. К полученному раствору добавляют 4 мл 30%-ного раствора хлорной кислоты и полученный раствор перемешивают в течение 2 часов при температуре 40oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разлагают избытком насыщенного раствора бикарбоната натрия. Экстрагируют 200 мл эфира, эфирный слой отделяют, сушат (над сульфатом натрия) и растворитель упаривают в вакууме, получая 981 мг сырого продукта. Его хроматографируют, используя 100 г силикагеля (элюируют 10%-ным раствором пентана в хлористом метилене), и получают 854 мг целевого соединения. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Элементный анализ, найдено: С 76,81; H 6,59; N 4,84. Препарат 105. (3S)(4R)-3-[2-[1-[3-[Бис(фенилметил)амино] фенил]пропил] -5-гидрокси-1,3-диоксо-5-пропилоктил]-4-фенил-2-оксазолидинон (формула X-10) См. Схему X. К 8 мл хлористого метилена в токе азота добавляют 440 мг (3-(3S)(4R)-3-[2-(ацетил)-3-(3-бисбензиламинофенил)пентаноил] -4- фенил-2-оксазолидинона (формула X-9) Препарата 104 и полученный раствор охлаждают до минус 78oC. К этому раствору добавляют 90 мкл чистого тетрахлорида титана, а затем 143 мкл ди-изо-пропилэтиламина. Раствор в течение 40 минут нагревают до 0oC, а затем вновь охлаждают до минус 78oC, добавляют 126 мл гептанона и полученную реакционную смесь в течение 1,5 часов нагревают до 0oC. Разлагают реакционную смесь насыщенным раствором хлорида аммония, экстрагируют хлористым метиленом (3 x 60 мл), органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом натрия и растворитель упаривают в вакууме, получая сырой продукт в виде масла. Его хроматографируют, используя 100 г силикагеля (элюируют 10%-ным раствором пентана в хлористом метилене), и получают 293 мг целевого соединения. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
ИК спектр (минеральное масло): 2929, 2931, 2873, 1636, 1599, 1451, 1465, 1386, 1363, 1328, 1249, 1260, 696 см-1. Масс-спектр (E1): /М+/ = 511. Препарат 107. (3R)-3-[1-[3-[Амино]фенил]пропил]-5,6-дигидро-4- гидрокси-6,6-дипропил-2H-пиран-2-он (формула X-12) См. Схему X. Дигидропирон формулы X-11 ((3R)-3-[1-(3-бисбензиламинофенил)пропил]-6,6-дипропил-5,6-дигидро-4- гидроксипиран-2-он) Препарата 106 в количестве 110 мг растворяют в 20 мл этилацетата. К полученному раствору добавляют 50 мг 10%-ного палладия на угле и полученную смесь гидрируют под давлением 50 фунт-сила/квадратный дюйм (344,7 кПа) водорода в течение 6 часов. Реакционную смесь отфильтровывают через целит и получают 83 мг целевого соединения. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
ИК спектр (минеральное масло): 2961, 2932, 2873, 1682, 1623, 1604, 1458, 1384, 1369, 1319, 1282, 1259, 1150, 1108 см-1. Масс-спектр (E1): [M+] = 331. Препарат 108. 2-Фенэтил-2-пропен-1-ол (формула BB-2) См. Схему BB. К охлажденному (минус 10oC) раствору N,N,N,N-тетраметил-1,2- этилендиамина (24,1 мл) в гексане медленно добавляют бутиллитий (100 мл 1,6 М раствора в гексане). Перемешивают в течение 45 минут при температуре минус 10oC, смесь охлаждают до минус 78oC и по каплям добавляют 2-метил-2- пропен-1-ол (BB-1, 6,41 мл). Дают реакционной смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 72 часов. Охлаждают смесь до минус 78oC и медленно добавляют раствор бромистого бензола (8,6 мл) в безводном тетрагидрофуране (10 мл). Смесь перемешивают при температуре минус 78oC в течение часа, а затем медленно нагревают до комнатной температуры. Перемешивают два часа и реакционную смесь разлагают, добавляя насыщенный водный раствор хлорида аммония. Органический слой отделяют, разбавляют диэтиловым эфиром и промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают в вакууме. Очищают испарительной хроматографией, элюируя смесью хлористый метилен/этилацетат/гексан (1:1:6), и получают целевое соединение (3,5 г) в виде масла. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/218102.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
соли, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Очищают методом испарительной хроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат (15-25%), и получают 15,1 г целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Масс-спектр высокого разрешения: 248,1652. Препарат 116. [1R*-[1R*(R*)2S*] ] -3-Амино-бета-этил-N-(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил) -N-метилбензолпропанамид (формула NNN-4) См. Схему NNN. В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 50 мл, снабженную трубкой для подачи азота, помещают целевой продукт Препарата 115 (0,247 г) и 5 мл трет-бутилметилового эфира и охлаждают до 0oC. По каплям добавляют пропилмагнийхлорид (0,55 мл 2,0 М раствора в эфире) и реакционную смесь перемешивают еще в течение 15 минут. По каплям добавляют 3-[бис(триметилсилил)-амино] фенилмагнийхлорида (2,0 мл 1,0 М раствора в тетрагидрофуране, 2,0 ммол) и полученную смесь перемешивают при температуре 0oC еще в течение двух часов. Прерывают реакцию, добавив раствор хлорида аммония (pH доводят до величины 8 с помощью гидроксида аммония) и выливают в смесь 100 мл эфира и 5 мл воды. Органический слой отделяют, дополнительно промывают раствором хлорида аммония и водой и упаривают в вакууме, получая 0,72 г масла желтого цвета. Сырое масло растворяют в хлороформе и добавляют к образовавшемуся раствору силикагель. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов, отфильтровывают через целит, промывают фильтр метанолом и упаривают в вакууме, получая 0,38 г масла желтого цвета. После колоночной хроматографии, используя 50 г силикагеля (элюируют 20-100% смесью этилацетат/гексан), и получают 0,174 г целевого соединения в виде масла. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр высокого разрешения: 340,2162. Препарат 117. [1R*-[1R*(R*)2S*]]-3- бис(фенилметил)амино]-бета-этил-N-(2-гидрокси-1-метил-2- фенилэтил)-N-метилбензолпропанамид (формула NNN-5) См. Схему NNN. В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 50 мл, снабженную обратным холодильником с трубкой для подачи азота, помещают целевой продукт Препарата 116 (0,548 г) в 8 мл ацетонитрила. Добавляют карбонат натрия (0,375 г) и бромистый бензил (0,42 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь упаривают в вакууме и выливают в 100 мл этилацетата и 10 мл воды. Органический слой отделяют, дополнительно промывают 10 мл воды и упаривают в вакууме, получая 1,0 г масла желтого цвета. После колоночной хроматографии, используя 65 г силикагеля (элюируют смесями 20-100% этилацетат/гексан и 5% метанол/хлористый метилен), получают 0,447 г целевого соединения в виде масла бледно-желтого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр высокого разрешения: 520,3102. Препарат 118. 1-Фенил-6,6,6-трифтор-3-гексанол (формула РРР-2) См. Схему PPP. К перемешиваемому раствору 4,0 г 4,4,4-трифторбутирата формулы РРР-1 в 25 мл тетрагидрофурана при температуре минус 78oС по каплям добавляют 24 мл DiBAL-H (1 М раствор в толуоле) и полученный раствор перемешивают в течение 90 минут. В отдельной колбе, содержащей 680 мг магниевых стружек и 5 мл тетрагидрофурана, добавляют 1-фенил-2-бромэтан в 20 мл тетрагидрофурана так, чтобы смесь равномерно кипела. Кипятят с обратным холодильником еще в течение часа, охлаждают до комнатной температуры и с помощью канюли добавляют к полученной ранее реакционной смеси, содержащей DiBAL-H. Полученную суспензию белого цвета перемешивают 30 минут при температуре минус 70oC и дают ей нагреться до комнатной температуры. Разлагают реакционную смесь, добавив насыщенный раствор хлорида аммония, разбавляют 1N раствором соляной кислоты, чтобы растворить осадок солей, и экстрагируют этилацетатом. Органические вытяжки объединяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают методом испарительной хроматографии на силикагеле (элюируют смесями 20%-ным раствором этилацетата в гексане) и получают 2,0 г целевого соединения в виде бесцветного масла. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр высокого разрешения: 232,1088. ИК спектр (чистая жидкость): 3385, 2950, 1455, 1255, 1140, 700 см-1. Препарат 119. 1-Фенил-6,6,6-трифтор-3-гексанон (формула РРР-3) См. Схему PPP. К раствору 0,48 мл хлористого оксалила в 10 мл дихлорметана при температуре минус 60oC по каплям добавляют 0,81 мл диметилсульфоксида. Полученный раствор перемешивают в течение 5 минут и добавляют 860 мг 1-фенил-6,6,6-трифтор-3-гексанола (формула РРР-2) Препарата 118 в 5 мл дихлорметана и перемешивают 15 минут. Добавляют триэтиламин (1,5 мл), дают смеси нагреться до комнатной температуры, разбавляют водой и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дихлорметаном, органические вытяжки объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают. Полученное масло очищают методом испарительной хроматографии на силикагеле и получают 600 мг целевого соединения в виде масла. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Элементный анализ, найдено: С, 61,14; H, 5,45. Препарат 121. Фенилметиловый эфир [3-[1-[5,6-Дигидpo- 4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-(3,3,3-трифторпропил)- 2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил] фенилкарбаминовой кислоты (формула QQQ-3, где R1 обозначает трет-бутил) См. Схему QQQ. К целевому соединению Препарата 120 (850 мг) в 25 мл тетрагидрофурана при 0oC добавляют 750 мг трихлорида алюминия, перемешивают в течение 15 минут, а затем добавляют 700 мг 3-бензилоксикарбониламинобензальдегида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем добавляют 2 г моногидрата карбоната натрия и 0,1 мл воды, перемешивают в течение 30 минут и отфильтровывают через целит, промывая на фильтре тетрагидрофураном. Фильтрат упаривают и остаток растворяют в 25 мл тетрагидрофурана, добавляют 285 мг комплекса бромид меди (1) - диметилсульфид и смесь перемешивают в течение 15 минут, а затем в течение 15-20 минут по каплям добавляют 11 мл 1 М раствора трет-бутилмагнийбромида в тетрагидрофуране. Полученную смесь коричневого цвета перемешивают еще 15 минут, охлаждают до 0oC и разлагают, добавив 50 мл воды. Слои разделяют и водный слой подкисляют соляной кислотой, чтобы растворить неорганические соли, а затем экстрагируют этилацетатом. Органические вытяжки объединяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают. Очищают методом испарительной хроматографии на силикагеле, элюируя раствором этилацетата в гексане, и получают 1,19 г целевого соединения в виде пенообразного вещества темно-желтого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/8800.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/8800.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/8800.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/8800.gif)
Спектр ПМР (дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Масс-спектр высокого разрешения: 642,2267. Пример 267. N-[3(R или S)-[1-[5,6-Дигидpo-4-гидpoкcи- 2-oксо-6-(R или S)-(2-фенэтил)-6-(3,3,3-трифторпропил) -2H-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил]-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид (формула QQQ-13: R1 обозначает трет-бутил, R2 обозначает 1-метил-4-имидазолил) См. Схему QQQ. Целевое соединение получают по методике, приведенной в Примере 266, заменив 5-цианопиридин-2-сульфохлорид на 1-метилимидазол-4-сульфохлорид. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр высокого разрешения: 619,2298. Пример 268. 5-Амино-N-[3(R или S)-[1-[5,6-дигидро-4- гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-(R или S)-(3,3,3- трифторпропил)-2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил] фенил] -2- пиридинсульфонамид (формула QQQ-13: R1 обозначает трет-бутил, R2 обозначает 5-амино-2-пиридинил) См. Схему QQQ. Раствор целевого продукта Препарата 123 (50 мг), пиридина (30 мл) и 5-цианопиридин-2-сульфохлорида (30 мг) в дихлорметане перемешивают при температуре 0oC в течение двух часов. Сырую реакционную смесь хроматографируют на силикагеле и получают сульфонамид в виде аморфного твердого вещества белого цвета. Его растворяют в 4 мл метанола, добавляют 25 мг формиата аммония и 5 мг 10%-ного палладия на угле, перемешивают 1 час при комнатной температуре, разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном, сушат над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают в вакууме, получая целевое соединение в виде твердого аморфного вещества беловатого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр высокого разрешения: 632,2393. Препарат 124. 3(R или S)-[1-(3-Аминофенил)-2,2- диметилпропил]-4-гидрокси-5,6-дигидро-6(R или S)-фенэтил-6- (3',3',3'-трифторпропил)-2H-пиран-2-он (формула QQQ-9, где R1 обозначает трет-бутил) См. Схему QQQ. Целевое соединение получают в соответствии с методикой, приведенной в Препарате 123, взяв в качестве исходного соединения, выделенное в виде пика 2 в Препарате 122, и используя материалы и реагенты, известные или доступные специалистам в области органического синтеза. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Раствор целевого продукта Препарата 124 (50 мг), пиридина (30 мл) и 5-цианопиридин-2-сульфохлорида (30 мг) в дихлорметане перемешивают при температуре 0oC в течение двух часов. Сырую реакционную смесь хроматографируют на силикагеле и получают целевое соединение в виде аморфного твердого вещества белого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр высокого разрешения: 642,2260. Пример 270. N-[3(R или S)-[1-[5,6-Дигидpo-4-гидpoкси- 2-оксо-6-(R или S)-(2-фенэтил)-6-(3,3,3-трифторпропил)-2H- пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил] -1-метил-1H-имидазол-4- сульфонамид (формула QQQ-14: R1 обозначает трет-бутил, R2 обозначает 1-метил-4-имидазолил) См. Схему QQQ. Целевое соединение получают по методике, приведенной в Примере 266, заменив 5-цианопиридин-2-сульфохлорид на 1-метилимидазол-4-сульфохлорид. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр высокого разрешения: 619,2362. Пример 271. 5-Амино-N-[3(R или S)-[1-[5,6-дигидpo-4- гидpoкси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-(R или S)-(3,3,3- трифторпропил)-2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид (формула QQQ-14: R1 обозначает трет-бутил, R2 обозначает 5-амино-2-пиридинил) См. Схему QQQ. Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной в Примере 268. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр высокого разрешения: 632,2387. Препарат 125. 3(S или R)-[1-(3-Аминофенил)-2,2- диметилпропил]-4-гидрокси-5,6-дигидро-6-(R или S)-фенэтил-6-(R или S) -(3',3',3'-трифторпропил)-2H-пиран-2-он (формула QQQ-10, где R обозначает трет-бутил) См. Схему QQQ. Целевое соединение получают в соответствии с методикой, приведенной в Препарате 123, взяв в качестве исходного соединение, выделенное в виде пика 3 в Препарате 122, и используя материалы и реагенты, известные или доступные специалистам в области органического синтеза. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Масс-спектр высокого разрешения: 642,2254. Пример 273. N-[3(R или S)-[1-[5,6-Дигидро-4- гидрокси-2-оксо-6-(R или S)-(2-фенэтил)-6-(3,3,3-трифторпропил)-2H- пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил] -1-метил-1H-имидазол -4-сульфонамид (формула QQQ-15: R1 обозначает трет-бутил, R2 обозначает 1-метил-4-имидазолил) См. Схему QQQ. Целевое соединение получают по методике, приведенной в Примере 266, заменив 5-цианопиридин-2-сульфохлорид на 1-метилимидазол-4-сульфохлорид. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр высокого разрешения: 642,2397. Пример 274. 5-Амино-N-[3(R или S)-[1-[5,6-дигидро-4- гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-(R или S)-(3,3,3-трифторпропил)-2H- пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил] фенил]-2-пиридинсульфонамид (формула QQQ-15: R1 обозначает трет-бутил, R2 обозначает 5-амино-2-пиридинил) См. Схему QQQ. Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной в Примере 268. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр высокого разрешения: 632,2393. Препарат 126. 3(S или R)-[1-(3-Аминофенил)-2,2- диметилпропил]-4-гидрокси-5,6-дигидро-6-(S или R)-фенэтил-6- (3',3',3'-трифторпропил)-2H-пиран-2-он (формула QQQ-11, где R1 обозначает трет-бутил) См. Схему QQQ. Целевое соединение получают в соответствии с методикой, приведенной в Препарате 123, взяв в качестве исходного соединения, выделенное в виде пика 4 в Препарате 122, и используя материала и реагенты, известные или доступные специалистам в области органического синтеза. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Масс-спектр высокого разрешения: 642,2248. Пример 276. N-[3(R или S)-[1-[5,6-Дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6- (R или S)-(2-фенэтил)-6-(3,3,3-трифторпропил)-2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил]фенил] -1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид (формула QQQ-16: R1 обозначает трет-бутил, R2 обозначает 1-метил-4-имидазол) См. Схему QQQ. Целевое соединение получают по методике, приведенной в Примере 266, заменив 5-цианопиридин-2-сульфохлорид на 1-метилимидазол-4-сульфохлорид. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр высокого разрешения: 620,2403. Пример 277. 5-Амино-N-[3(R или S)-[1-[5,6-дигидpo-4- гидpoкси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-(R или S)-(3,3,3- трифторпропил)-2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил] фенил] -2- пиридинсульфонамид (формула QQQ-16: R1 обозначает трет-бутил, R2 обозначает 5-амино-2-пиридинил) См. Схему QQQ. Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной в Примере 268. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр высокого разрешения: 632,2406. Пример 278. N-[3 (R или S)-[1-[5,6-Дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6- (2-фенэтил)-[6-(R или S)-пропил]-2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил] фенил]-2-пиридинсульфонамид
Целевое соединение получают аналогично приведенным ранее методикам, используя изомер 2 Препарата 143. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр высокого разрешения: 562,2527. Пример 279. N-[3(R или S)-[1-[5,6-Дигидpo-4-гидpoкси-2-оксо-6- (2-фенэтил)-6-(R или S)-пропил-2H-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил]-2-пиридинсульфонамид
Целевое соединение получают аналогично приведенным ранее методикам, используя изомер 1 Препарата 143. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр высокого разрешения: 562,2528. Препарат 127. 2-Меркапто-4-трифторметилпиридин
К 1,0 г 2-хлор-4-трифторметилпиридина (от компании "Lancaster Chemical Co. ") добавляют 10 мл абсолютного этанола и 417 г тиомочевины. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов, а затем добавляют 1,25 мл раствора 7,44 г гидроксида калия в 20 мл воды. Кипятят смесь с обратным холодильником еще в течение часа, охлаждают и выливают в 100 мл 1,0 N раствора гидроксида натрия. Полученный раствор трижды экстрагируют по 100 мл хлористым метиленом, а водную фазу подкисляют до pH = 4 с помощью ледяной уксусной кислоты и трижды экстрагируют по 100 мл хлористым метиленом. Органические вытяжки объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают досуха, получая 501 мг кристаллического вещества желтого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Элементный анализ, найдено: С 40,22; H 2,33; N 8,07; S 17,59. Масс-спектр высокого разрешения: 179,0019. Препарат 128. 2-Хлорсульфонил-4-трифторметилпиридин
К 425 мг 2-меркапто-4-трифторметилпиридина Препарата 127 добавляют 10 мл 1N водного раствора соляной кислоты. Охлаждают реакционную смесь до 0oC и через охлажденную смесь в течение 15 минут пропускают газообразный хлор. Реакционную смесь отфильтровывают и полученное твердое вещество тщательно промывают водой. Полученное твердое вещество белого цвета растворяют в хлористом метилене и дважды промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой. Сушат органический раствор над сульфатом натрия (безводным), отфильтровывают и упаривают досуха, получая 300 мг 2-хлорсульфонил-4-трифторметилпиридина, который используют без дальнейшей очистки и хранят до момента использования при температуре минус 78oC. Препарат 129. 2-Хлорсульфонил-5-трифторметилпиридин
Заменив при проведении реакции, описанной ранее в Препарате 128, 2-меркапто-4-трифторметилпиридин на 2-меркапто-5- трифторметилпиридин, получают 2-хлорсульфонил-5- трифторметилпиридин в виде бесцветного масла, которое медленно кристаллизуется. Полученное вещество используют без дальнейшей очистки и хранят до момента использования при температуре минус 78oC. Препарат 130. 3-[1-[5,6-Дигидpo-4-гидpoкcи-2-oксо-6,6- ди-н-пропил-2H-пиран-3-ил] пропил] фенилкарбаминовая кислота (формула SSS-1: R1 обозначает этил) См. Схему SSS. К 7,2 г трихлорида алюминия при температуре минус 70oC в токе азота добавляют 180 мл тетрагидрофурана. Смеси дают нагреться до температуры 0oC и перемешивают в течение 15 минут, а затем добавляют 5,38 г соединения формулы SSS-A. (См. Схему SSS), полученного по методике, аналогичной приведенной для Препарата 17. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут и добавляют 6,88 г 3-аминоCbz-бензальдегида (формула SSS-B, см. Схему SSS). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0oC, а затем 3 часа при комнатной температуре. Охлаждают реакционную смесь до 0oC и при энергичном перемешивании добавляют 35 г моногидрата карбоната натрия, а затем 1,6 мл воды. Перемешивают при температуре 0oC еще в течение 15 минут, добавляют 120 мл тетрагидрофурана и смесь отфильтровывают через целит. Целит тщательно промывают тетрагидрофураном и полученный раствор в тетрагидрофуране упаривают досуха в вакууме и получают смолу янтарного цвета. Остаток растворяют в 180 мл тетрагидрофурана, раствор охлаждают до минус 5oC и добавляют 3,2 г комплекса бромид меди (1) - диметилсульфид. Смесь перемешивают в течение 15 минут и по каплям, так чтобы температура не поднималась выше 0oC, добавляют 65 мл 2 М раствора этилмагний-хлорида в тетрагидрофуране. Перемешивают смесь еще в течение 15 минут, осторожно добавляют 9 мл воды, а затем 45 мл 1N раствора соляной кислоты. Все операции проводят при температуре 0oC. Полученную смесь выливают в 2 л этилового эфира и добавляют 200 мл воды. Водный слой отделяют, а органическую фазу дополнительно трижды промывают 10%-ным водным раствором карбоната аммония, а затем один раз водой. Органические вытяжки сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают досуха, получая 10,2 г сырого продукта в виде пенообразного вещества. Полученное вещество хроматографируют на силикагеле, элюируя 2%-ным этилацетатом в хлористом метилене, и получают 4,74 г 3-[1-[5,6- дигидpo-4-гидpoкcи-2-oкco-6,6-ди-н-пропил-2H-пиран-3- ил]пропил]фенил-карбаминовой кислоты. Препарат 130А. 3-[1-[5,6-Дигидpo-4-гидpoкcи-2-oкco-6- фенэтил-6-пропил-2H-пиран-3-ил]пропил]фенил-карбаминовая кислота (формула RRR-1: R1 обозначает этил) См. Схему RRR. Целевое соединение получают по методике, приведенной для Препарата 130, взяв в качестве исходного соединение по Препарату 17. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Препаративным хиральным расщеплением 3-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6,6-ди-н-пропил-2H-пиран-3- ил] пропил] фенил-карбаминовой кислоты (формула SSS-1: R1 обозначает этил; см. Схему SSS) получают два изомера 3(R или S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6,6-ди-н-пропил-2H-пиран-3- ил] пропил] фенил-карбаминовой кислоты (формулы SSS-3 и SSS-4: R1 обозначает этил; см. Схему SSS). Образцы целевого соединения Препарата 130 инжектируют в колонку 2,1 x 25 см Chiracel OD и элюируют 20%-ным раствором (об/об) изо-пропанола в гексане со скоростью подачи 10 мл/мин. Вещество, которое элюируется со временем приблизительно 19,1 минуты, представляет собой 3(R или S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6,6-ди-н-пропил-2H- пиран-3-ил] пропил]фенил-карбаминовую кислоту. [
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Масс-спектр (E1): 131
[
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Масс-спектр (E1): 331
[
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Масс-спектр (E1): 540, 497, 411, 401, 383, 342, 331, 197, 174, 146, 133. Масс-спектр высокого разрешения: 540,1938. TCX: Rf 0,6 (10% этилацетата в хлористом метилене). Спектр ПМР (дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Масс-спектр (E1): 540, 497, 411, 401, 383, 342, 331, 197, 174, 146, 133. TCX: Rf 0,6 (10 этилацетата в хлористом метилене). Спектр ПМР (дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Масс-спектр (E1): 540, 497, 411, 401, 383, 342, 331, 197, 174, 146, 133. TCX: Rf 0,6 (10% этилацетата в хлористом метилене). Спектр ПМР (дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Масс-спектр (E1): 146, 145, 139, 133, 71, 57, 55, 43, 41
Масс-спектр высокого разрешения: 540,1902. Пример 284. 4-Трифторметил-N-[3(R или S)-[1-[4- гидрокси-2-оксо-6,6-ди-н-пропил-5,6-дигидро-2H-пиран-3- ил] пропил] фенил]-2-пиридинсульфонамид (формула SSS-8: R1 обозначает этил, R2 обозначает 4-трифторметилпиридин) См. Схему SSS. 4-Трифторметил-N-3(R или S)-[1-[4-гидpoкcи-2-oкco-6,6- ди-н-пропил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил] -пропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид получают в виде аморфного пенообразного вещества по методике, приведенной в Примере 282, заменив пиридинсульфохлорид на продукт Препарата 128. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр (E1): 146, 145, 139, 133, 71, 57, 55, 43, 41. Масс-спектр высокого разрешения: 540,1896. Пример 285. 5-Tpифтopмeтил-N-[3(R или S)-[1-[4- гидpoкcи-2-оксо-6,6-ди-н-пропил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил] - 2,2-диметилпропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид (формула TTT-6: R1 обозначает трет-бутил, R2 обозначает пропил, R3 обозначает 5-трифторметил-2-пиридинил). См. Схему TTT. 5-Трифторметил-N-3(R или S)-[1-[4-гидрокси-2-оксо-6,6- ди-н-пропил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил]-2-пиридинсульфонамид получают в виде аморфного твердого вещества по методике, приведенной в Примере 281, используя изомер 1 Препарата 144 (формула ТТТ-4; Схема ТТТ; R1 обозначает трет-бутил, R2 обозначает н-пропил). Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр (E1): 163, 147, 146,69, 57, 56, 43, 41. Масс-спектр высокого разрешения; 568,2213. Пример 286. 5-Трифторметил-N-[3(R или S)-[1-[4- гидpoкcи-2-оксо-6,6-ди-н-пропил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил]-2-пиридинсульфонамид (формула ТТТ-7: R1 обозначает трет-бутил, R2 обозначает н-пропил, R3 обозначает 5-трифторметилпиридин) См. Схему ТТТ. 5-Трифторметил-N-[3(R или S)-[1-[4-гидpoкcи-2-oкco- 6,6-ди-н-пропил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил] -2- пиридинсульфонамид получают в виде аморфного твердого вещества по методике, приведенной в Примере 281, используя изомер 2 Препарата 144 (формула ТТТ-5; Схема ТТТ; R1 обозначает трет-бутил, R2 обозначает н-пропил). Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр высокого разрешения: 568,2237. Пример 287. 5-Tpифтopмeтил-N-[3(R или S)-[1-[4-гидрокси-2- оксо-6,6-дифенэтил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил] пропил] фенил] -2- пиридинсульфонамид (формула TTT-6: R1 обозначает этил, R2 обозначает фенил, R3 обозначает 5-трифторметилпиридин) См. Схему TTT. Целевой продукт получают в виде аморфного твердого вещества по методике, приведенной в Примере 281, используя изомер 1 Препарата 145 (формула TTT-4; Схема TTT; R1 обозначает этил, R2 обозначает фенил). Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр (E1): 665, 647, 456, 455, 333, 134, 117, 105, 91. Пример 288. 5-Tpифтopмeтил-N-[3(R или S)-[1-[4- гидpoкcи-2-оксо-6,6-дифенэтил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил] пропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид (формула TTT-7: R1 обозначает этил, R2 обозначает фенил, R3 обозначает 5-трифторметилпиридин) См. Схему TTT. Целевой продукт получают в виде аморфного твердого вещества по методике, приведенной в Примере 281, используя изомер 2 Препарата 145 (формула TTT-5; Схема TTT; R1 обозначает этил, R2 обозначает фенил). Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр высокого разрешения: 665,2300. Масс-спектр (E1): 665, 647, 456, 455, 333, 134, 133, 117, 105, 91. Пример 289. 4-Трифторметил-N-[3(R или S)[1-[4-гидрокси-2- оксо-6,6-дифенэтил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил] - пропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид (формула TTT-6: R1 обозначает этил, R2 обозначает фенил, R3 обозначает 4-трифторметилпиридин) См. Схему TTT. Целевой продукт получают в виде аморфного твердого вещества по методике, приведенной в Примере 281, используя изомер 1 Препарата 145 (формула TTT-4; Схема TTT; R1 обозначает этил, R2 обозначает фенил). Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр (E1): 665, 665, 647, 134, 133, 117, 105, 91. Масс-спектр высокого разрешения: 665,2306. Пример 290. 4-Tpифтopмeтил-N-[3(R или S)-[1-[4- гидpoкcи-2-оксо-6,6-дифенэтил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил] пропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид (формула TTT-7: R1 обозначает этил, R2 обозначает фенил, R3 обозначает 4-трифторметилпиридин) См. Схему TTT. Целевой продукт получают в виде аморфного твердого вещества по методике, приведенной в Примере 281, используя изомер 2 Препарата 145 (формула TTT-5; Схема TTT; R1 обозначает этил, R2 обозначает фенил). Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр высокого разрешения: 665,2306. Масс-спектр (E1): 665, 665, 647, 134, 133, 117, 105, 91. Пример 291. 4-Трифторметил-N-[3-(R или S)-[1-[4- гидрокси-2-оксо-6,6-ди-н-пропил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил] - 2,2-диметилпропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид (формула TTT-6: R1 обозначает трет-бутил, R2 обозначает метил, R3 обозначает 4-трифторметилпиридин) См. Схему TTT. 4-Трифторметил-N-3(R или S)-[1-[4-гидpoкcи-2-oкco- 6,6-ди-н-пропил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил] -2,2- диметилпропил] фенил]-2-пиридинсульфонамид получают в виде аморфного твердого вещества по методике, приведенной в Примере 283, используя изомер 1 Препарата 144 (формула TTT-4; Схема TTT; R1 обозначает трет-бутил, R2 обозначает метил). Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр (E1): 525, 512, 428, 411, 302, 284, 258, 146, 57. Масс-спектр высокого разрешения: 568,2209. Пример 292. 4-Трифторметил-N-[3(R или S)-[1-[4-гидрокси-2- оксо-6,6-ди-н-пропил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил] -2,2- диметилпропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид (формула TTT-7: R1 обозначает трет-бутил, R2 обозначает метил, R3 обозначает 4- трифторметилпиридин) См. Схему TTT. 4-Трифторметил-N-[3(R или S)-[1-[4-гидрокси-2-оксо-6,6- ди-н-пропил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид получают в виде аморфного твердого вещества по методике, приведенной в Примере 283, используя изомер 2 Препарата 144 (формула TTT-5; Схема TTT; R1 обозначает трет-бутил, R2 обозначает метил). Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр (E1): 569, 551, 511, 493, 439, 371, 360, 303, 284, 161, 139. Масс-спектр высокого разрешения: 569,2297 (M1+H+)
Препарат 134. Фенилметиловый эфиp N-[3-[1-[5,6-дигидpo-4- гидрокси-2-оксо-6-(1-фенэтил)-6-н-пропил-2H-пиран-3-ил] - 2,2-диметилпропил]фенил]карбаминовой кислоты (формула RRR-1: R1 обозначает трет-бутил) См. Схему RR. К 4,8 г трихлорида алюминия в токе азота при температуре минус 70oC добавляют 120 мл тетрагидрофурана. Смеси дают нагреться до температуры 0oC и перемешивают в течение 15 минут, а затем добавляют 4,68 г соединения формулы RRR-A Препарата 17. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут и добавляют 4,69 г 3-аминоCbz-бензальдегида (формула RRR-B). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0oC, а затем 3 часа при комнатной температуре. Охлаждают реакционную смесь до 0oC и при энергичном перемешивании добавляют 26 г моногидрата карбоната натрия (0,21 М) затем 1,08 мл воды. Перемешивают при температуре 0oC еще в течение 15 минут, добавляют 120 мл тетрагидрофурана и смесь отфильтровывают через целит. Целит тщательно промывают тетрагидрофураном, полученный раствор в тетрагидрофуране упаривают досуха в вакууме и получают смолу янтарного цвета. Остаток вновь растворяют в 120 мл тетрагидрофурана, раствор охлаждают до минус 5oC и добавляют 2,1 г комплекса бромид меди (1) - диметилсульфид. Смесь перемешивают в течение 15 минут и по каплям, так чтобы температура не поднималась выше 0oC, добавляют 65 мл 1 М раствора трет-бутилмагнийхлорида в тетрагидрофуране. Перемешивают смесь при температуре 0oC еще в течение 15 минут, осторожно добавляют 6 мл воды, а затем 30 мл 1N раствора соляной кислоты. Полученную смесь выливают в 1,3 л этилового эфира. Водный слой отделяют, а органическую фазу дополнительно трижды промывают 10%-ным водным раствором карбоната аммония, а затем один раз водой. Органический раствор сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают досуха, получая сырой продукт в виде пенообразного вещества. Полученное вещество хроматографируют на силикагеле, элюируя 30-%ным раствором этилацетата в хлористом метилене, и получают 6,15 г целевого продукта. Препарат 135. Препаративное расщепление фенилметилового эфира N-3-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-н- пропил-2H-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил] карбаминовой кислоты (формула RRR-1: R1 обозначает трет-бутил) на 4 изомера фенилметилового эфира 3(R или S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6- (R или S)-(2-фенэтил)-6-(R или S)-н-пропил-2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил]фенил] карбаминовой кислоты (формулы RRR-3-6, где R1 обозначает трет-бутил) См. Схему RRR. Четырьмя вставляющими энантиомерами являются (в порядке элюирования из системы A) изомер 1 (формула RRR-4; см. Схему RRR), изомер 2 (формула RRR-3; см. Схему RRR), изомер 3 (формула RRR-5; см. Схему RRR) и изомер 4 (формула RRR-6; см. Схему RRR). Система A включает колонку 0,46 x 25 см Chiralcel OD-H, которую элюируют смесью, содержащей 20% изо-пропанола и 0,1% трифторуксусной кислоты в гексане, со скоростью подачи 0,5 мл/мин. (Chiralcel OD-H является торговым знаком компании "Chiral Technologies, Inc", Exton, PA 19341). Первую фазу расщепления проводят на колонке 2,1 х 25 см (R,R)Whelk-O 1, элюируя 20%-ным (об/об) раствором изо-пропанола в гексане со скоростью подачи 12 мл/мин. ((R,R)Whelk-0 1 является товарным знаком компании "Regis Technologies, Inc. ", Morton Grove, IL 60053). Пики, которые элюируются со временем приблизительно 35 и 41 минут, представляют собой, соответственно, смесь изомеров 3 и 4 и смесь изомеров 1 и 2, в соответствии с указанной системой A. Обе смеси подвергают дальнейшей обработке, как указано ниже. При проведении второй фазы расщепления смесь, которая элюируется со временем приблизительно 41 минута, инжектируют в колонку 2,1 x 25 см Chiralcel OD (от компании "Chiral Technologies, Inc. ") и элюируют смесью, содержащей 15% (об/об) изо-пропанола и 0,05% трифторуксусной кислоты в гексане, со скоростью подачи 9 мл/мин. Пики, которые элюируются со временами приблизительно 11,0 и 22,0 минут, представляют собой, в соответствии с системой A, пики 1 и 2, соответственно. При проведении финальной фазы расщепления смесь, которая элюируется из колонки Whelk-O со временем приблизительно 35 минут, инжектируют в колонку 2,2 x 25 см Chiralcel OD и элюируют смесью, содержащей 35% (об/об) изо-пропанола и 0,1% трифторуксусной кислоты в гексане, со скоростью подачи 9 мл/мин. Изомер, который элюируется со временем удерживания приблизительно 9,7 минут, обозначают как пик 3, а изомер, который элюируется со временем удерживания приблизительно 16,6 минут, обозначают как пик 4. Препарат 136. 3-[1-(3-Aминoфeнил)-2,2-димeтилпpoпил] -5,6- дигидро-4-гидрокси-6-фенэтил-6-н-пропилпиран-2-он (формула RRR-2) См. Схему RRR. К 590 мг 3-[1-[5,6-дигидpo-4-гидpoкcи-2-oкco-6-(2- фeнэтил)-6-н-пропил-2H-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил- карбаминовой кислоты Препарата 134 добавляют 10 мл метанола и 660 мг формиата аммония. Когда все вещества растворятся, добавляют 140 мг 10%-ного палладия на угле и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 минут. Реакционную смесь отфильтровывают (через целит), тщательно промывают фильтр метанолом и метанольный раствор упаривают в вакууме, получая сырой продукт в виде твердого вещества. Его помещают в смесь хлористого метилена и воды, органический слой отделяют, дважды промывают водой и сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха, получая 372 мг 3-[1-(3-амино-фенил)-2,2-диметилпропил]-5,6-дигидро-4- гидрокси-6-фенэтил- 6-н-пропил-2H-пиран-2-он. Полученное вещество идентично описанному ранее (формула Т-4: см. Схему Т). Препарат 137. 3(R или S)-[1-(3-Aминoфeнил)-2,2- димeтилпpoпил]-5,6-дигидро-4-гидрокси-6(R или S)-фенэтил-6 (R или S)-пропилпиран-2-он (формула RRR-7: R1 обозначает трет-бутил) См. Схему RR. 3(R или S)-[1-(3-Аминофенил)-2, 2-диметилпропил]-5,6- дигидро-4-гидрокси-6(R или S)-фeнэтил-6(R или S)-пропилпиран- 2-он получают в виде аморфного пенообразного вещества по методике, приведенной для Препарата 136, заменив соединение Препарата 134 на соединение Препарата 135, обозначенное как пик 2. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр (E1): 421, 365, 164, 163, 147, 146, 118, 107, 91, 57. Масс-спектр высокого разрешения: 421,2617. Препарат 138. 3(R или S)-[1-(3-Аминофенил)-2,2- диметилпропил]-5,6-дигидро-4-гидрокси-6(R или S)-фенэтил-6(R или S)- пропилпиран-2-он (формула RRR-8: R1 обозначает трет-бутил) См. Схему RRR. 3(R или S)-[1-(3-Аминофенил)-2,2-диметилпропил]-5,6- дигидро-4-гидрокси-6(R или S)-фенэтил-6(R или S)-пропилпиран-2- он получают в виде аморфного пенообразного вещества по методике, приведенной для Препарата 136, заменив соединение Препарата 134 на соединение Препарата 135, обозначенное как пик 1. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр (E1): 421, 365, 164, 163, 147, 146, 118, 107, 91, 57. Пример 293. 5-Tpифтopмeтил-N-[3-[1-[5,6-дигидpo-4- гидpoкси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-н-пропил-2H-пиран-3-ил] -2,2- диметилпропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид (формула RRR-15: R1 обозначает трет-бутил, R2 обозначает 5-трифторметил) См. Схему RRR. 5-Tpифтopмeтил-N-[3-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2- оксо-6-(2-фенэтил)-6-н-пропил-2H-пиран-3-ил]-2,2- диметилпропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид получают в виде аморфного пенообразного вещества по методике, приведенной в Примере 281, заменив продукт Препарата 132 на продукт Препарата 136. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр (E1): 497, 411, 401, 383, 343, 331, 197,174, 146, 133. Масс-спектр высокого разрешения: 540,1938. Пример 294. 5-Tpифтopмeтил-N-[3(R или S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2- оксо-6(R или S)-(2-фенэтил) -6(R или S)-н-пропил-2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид (формула RRR-11: R1 обозначает трет-бутил, R2 обозначает 5-трифторметил) См. Схему RRR. 5-Tpифтopмeтил-N-[3(R или S)-[1-[5,6-дигидро-4- гидрокси-2-оксо-6(R или S)-(2-фенэтил)-6 (R или S)-н-пропил- 2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил]фенил] -2-пиридинсульфонамид получают в виде аморфного пенообразного вещества по методике, приведенной в Примере 281, заменив продукт Препарата 132 на продукт Препарата 137. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр (E1): 373, 355, 201, 146, 145, 118, 117, 91, 57. Масс-спектр высокого разрешения: 630,2394. Пример 295. 5-Трифторметил-N-[3(R или S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2- оксо-6(R или S)-(2-фенэтил)-6(R или S)-н-пропил-2H-пиран-3-ил]-2, 2-диметилпропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид (формула RRR-12: R1 обозначает трет-бутил, R2 обозначает 5-трифторметил) См. Схему RRR. 5-Трифторметил-N-[3(R или S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(R или S)-(2-фенэтил)-6(R или S)-н-пропил-2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил]фенил] -2- пиридинсульфонамид получают в виде аморфного пенообразного вещества по методике, приведенной в Примере 281, заменив продукт Препарата 132 на продукт Препарата 138. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр (E1): 373, 355, 201, 146, 145, 118, 117, 91, 57. Масс-спектр высокого разрешения: 630,2379. Пример 296. 4-Трифторметил-N-[3(R или S)-[1-[5,6- дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(R или S)-(2-фенэтил)-6(R или S) -н-пропил-2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил] фенил]-2- пиридинсульфонамид (формула RRR-11: R1 обозначает трет-бутил, R2 обозначает 4-трифторметил) См. Схему RRR. 4-Трифторметил-N-[3-(R или S]-[1-[5,6-дигидpo-4-гидpoкси-2-оксо-6 (R или S)-(2-фенэтил)-6(R или S)-н-пропил-2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил]фенил] -2-пиридинсульфонамид получают в виде аморфного пенообразного вещества по методике, приведенной в Примере 294, заменив продукт Препарата 129 на продукт Препарата 128. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр (E1): 633, 632, 631, 614, 613, 346, 201, 146, 91, 57. Масс-спектр высокого разрешения: 631,2444. Пример 297. 4-Tpифтopмeтил-N-[3-(R или S)-[1-[5,6-дигидро- 4-гидрокси-2-оксо-6(R или S)-(2-фенэтил)-6(R или S)-н-пропил-2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил] фенил] -2- пиридинсульфонамид (формула RRR-12: R1 обозначает трет-бутил, R2 обозначает 5-трифторметил) См. Схему RRR. 4-Tpифтopмeтил-N-[3(R или S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(R или S)-(2-фенэтил)-6 (R или S)-н-пропил- 2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил]фенил] -2-пиридинсульфонамид получают в виде аморфного пенообразного вещества по методике, приведенной в Примере 295, заменив продукт Препарата 129 на продукт Препарата 128. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр (E1): 633, 632, 631, 614, 613, 346, 201, 146, 91, 57. Масс-спектр высокого разрешения: 631,2450. Пример 298. 5-Трифторметил-N-[3(R или S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2- оксо-6(R или S)-(2-фенэтил)-6(R или S)-н-пропил-2H-пиран-3-ил]пропил]фенил] -2-пиридинсульфонамид (формула RRR-11: R1 обозначает этил, R2 обозначает 5-трифторметил) См. Схему RRR. 5-Трифторметил-N-[3(R или S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(R или S)-(2-фенэтил)-6(R или S)-н-пропил-2H-пиран-3-ил]пропил]фенил]-2- пиридинсульфонамид получают в виде аморфного пенообразного вещества по методике, приведенной в Примере 294, взяв в качестве исходного продукт Препарата 147A. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр (E1): 605, 604, 603, 602, 586, 585, 393, 201, 133, 91. Масс-спектр высокого разрешения: 630,2153. Пример 298A. 5-Трифторметил-N-[3(R или S)-[1-[5,6- дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(R или S)-(2-фенэтил)-6(R или S) -н-пропил-2H-пиран-3-ил]пропил]фенил] -2- пиридинсульфонамид (формула RRR-12: R1 обозначает этил, R2 обозначает 5-трифторметил) См. Схему RRR. Целевое соединение получают в виде аморфного пенообразного вещества по методике, приведенной в Примере 294, взяв в качестве исходного амин, полученный из изомера 1 Препарата 147 (получают по методике, приведенной для Препарата 147A). Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ-дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ-дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ-дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
В соответствии с приведенными выше методиками, используя исходные материалы и реагенты, известные и доступные для специалистов в области органического синтеза, из соединений, выделяемых из следующих синтезов, дополнительно получают соединения по настоящему изобретению, приведенные в Таблице 3. Препарат 143. Препаративное разделение фенилметилового эфира N-3-[1-[5,6-дигидpo-4-гидpoкcи-2-oксо-6-(2-фенэтил)-6-н- пропил-2H-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил]фенилкарбаминовой кислоты на 4 изомера. Целевое соединение Препарата 134 разделяют на четыре составляющих стереоизомера, которыми являются (в порядке элюирования из системы A) 4 изомера: изомер 1, изомер 2, изомер 3, изомер 4 со средними временами удерживания, составляющими, соответственно, 10,5, 14,9, 21,4 и 65,2 минут. Система A включает колонку 0,46 x 25 см Chiralcel OD-H, которую элюируют смесью, содержащей 20% изо-пропанола и 0,1% трифторуксусной кислоты в гексане, со скоростью подачи 0,5 мл/мин. (Chiralcel OD-H является торговым знаком компании "Chiral Technologies, Inc", Exton, PA 19341). Первую фазу расщепления проводят на колонке 2,1 x 25 см (R,R)Whelk-O 1, элюируя 20%-ным (об/об) раствором изо-пропанола в гексане со скоростью подачи 12 мл/мин. ((R,R)Whelk-O 1 является товарным знаком компании "Regis Technologies, Inc", Morton Grove, IL 60053). Пики, которые элюируются со временем приблизительно 35 и 41 минут, представляют собой, соответственно, смесь изомеров 3 и 4 и смесь изомеров 1 и 2, в соответствии с указанной системой A. Обе смеси подвергают дальнейшей обработке, как указано ниже. При проведении второй фазы расщепления смесь, которая элюируется со временем приблизительно 41 минуты, инжектируют в колонку 2,1 x 25 см Chiralcel OD(от компании "Chiral Technologies, Inc") и элюируют смесью, содержащей 15% (об/об) изо-пропанола и 0,05% трифторуксусной кислоты в гексане, со скоростью подачи 9 мл/мин. Пики, которые элюируются со временами удерживания приблизительно 11,0 и 22,0 минут, представляют собой, в соответствии с системой А, изомер 1 и изомер 2, соответственно. При проведении финальной фазы расщепления смесь, которая элюируется из колонки Whelk-O со временем приблизительно 35 минут, инжектируют в колонку 2,2 x 25 см Chiralcel OD и элюируют смесью, содержащей 35% (об/об) изо-пропанола и 0,1% трифторуксусной кислоты в гексане, со скоростью подачи 9 мл/мин. Изомер, который элюируются со временем удерживания приблизительно 9,7 минут, обозначают как изомер 3, а изомер, который элюируется со временем удерживания приблизительно 16,6 минут, обозначают как изомер 4. При осуществлении обеих стадий разделения изомеров, соответствующие фракции после анализа в Системе A объединяют и упаривают досуха на ротационном испарителе. Препарат 144. Расщепление фенилметилового эфира N-[3- (1-[5,6-дигидро-6,6-дипропил-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил] - 2,2-диметилпропил)фенил] карбаминовой кислоты на 2 изомера. Образцы исходного соединения (до 1,0 г в каждой загрузке) помещают в колонку 5,1 x 25 см Chiralcel OD (от компании "Chiral Technologies, Inc."). Энантиомеры элюируются со временем удерживания приблизительно 23 минуты (это соответствует содержащему защитную бензилоксикарбонильную группу аналогу амина (изомер 1) (масс-спектр высокого разрешения (E1): 359 /М+/; спектр ПМР (дейтерохлороформ-дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Образцы исходного соединения (до 1,3 г в каждой загрузке) помещают в колонку 5,1 x 25 см Chiralcel OD (от компании "Chiral Technologies, Inc."). Энантиомеры элюируют смесью, содержащей 20% изо-пропилового спирта и 0,025% уксусной кислоты в гексане (об/об) со скоростью подачи 60 мл/мин до тех пор, пока не начнет элюироваться первый из изомеров. После этого (приблизительно через 120 минут) скорость подачи увеличивают до 90 мл/мин, чтобы ускорить элюирование второго энантиомера. Энантиомеры элюируются со временем удерживания приблизительно 91,2 минуты (это соответствует содержащему защитную бензилоксикарбонильную группу аналогу амина (изомер 1)) и приблизительно 132 минуты (это соответствует содержащему защитную бензилоксикарбонильную группу аналогу амина (изомер 2)). Чистоту оценивают на колонке 0,46 x 25 см Chiralcel OD-H. Мобильной фазой является 30%-ный раствор изо-пропанола в гексане (об/об), скорость подачи составляет 0,5 мл/мин. Пример 146. 5-Карбамоилпиридин-2-сульфохлорид (формула VVV-2) См. Схему VVV. Через охлажденную (0oC) суспензию 400 мг 2-меркапто 5-карбамоилпиридина формулы VVV-1 в 7,5 мл 1N раствора соляной кислоты пропускают сильный поток газообразного хлора. Через 10 минут подачу хлора прекращают, суспензию фильтруют и полученное твердое вещество промывают водой и сушат в вакууме. Получают 517 мг целевого продукта в виде практически белого твердого вещества. Пример 328. N-[3-{ 1-(4-Гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6- (2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил)-2,2- диметилпропил} фенил]-4-цианобензолсульфонамид (формула U-8: R1 обозначает трет-бутил, R2 обозначает 4-цианофенил) См. Схему U. В соответствии с общей методикой сульфонилирования, приведенной в Примере 252, вводят во взаимодействие 88 мг амина Препарата 86 (формула U-7, R1 обозначает трет-бутил) с 4-цианобензолсульфохлоридом. После очистки методом испарительной хроматографии на силикагеле, элюируя 10%-ным раствором этилацетата в дихлорметане, получают 117 мг целевого соединения в виде аморфного вещества белого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Пример 335. N-[3-{ 1(R или S)-(4-Гидрокси-5,6-дигидро-2- оксо-6(R или S)-фенэтил-6-пропил-2H-пиран-3-ил)- пропил} фенил]-5-цианопиридин-2-сульфонамид (формула WWW-4: R1 обозначает фенэтил, R2 обозначает пропил, R3 обозначает этил, R4 обозначает 5-цианопиридин-2-ил) /Изомер 1/ См. Схему WWW. Целевое соединение получают в соответствии с общей методикой сульфонилирования, приведенной в Примере 252, используя амин формулы WWW-3, где R1 обозначает фенэтил, R2 обозначает пропил, R3 обозначает этил). Амин получают из первого стереоизомера формулы WWW-2, который элюируется из колонки Chiralcel OD при проведении хиральной жидкостной хроматографии высокого разрешения Препарата 147. Целевое соединение выделяют в виде аморфного вещества после очистки методом испарительной хроматографии на силикагеле, элюируя 10%-ным раствором этилацетата в дихлорметане. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
ТСХ: Rf 0,25 (5% этилацетата в дихлорметане). Препарат 149. 3-[(3-Aминoфeнил)метил] -6,6-дифeнэтил-4- гидрокси-5,6-дигидро-2H-пиран-2-он (формула ХХХ-4) См. Схему XXX. Смесь 211 мг продукта Препарата 148 (формула ХХХ-3) и 50 мг 10%-ного палладия на угле в 5 мл метанола перемешивают при комнатной температуре под давлением водорода 1 атмосфера. Через два часа смесь фильтруют через целит и упаривают при пониженном давлении. Целевое соединение в количестве 133,6 мг выделяют после очистки остатка методом испарительной хроматографии на силикагеле, элюируя 25%-ным раствором этилацетата в дихлорметане. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
ТСХ: Rf 0,33 (5% этилацетата в дихлорметане). Пример 343. N-[3-{ 1-(4-Гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо- 6,6-бис(2-фенэтил)-2H-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил} фенил] - 1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид (формула YYY-5) R1 и R2 обозначают фенэтил, R3 обозначает 1-метилимидазол-4-ил) См. Схему YYY. В соответствии с общей методикой сульфонилирования, приведенной в Примере 252, вводят во взаимодействие 77 мг амина формулы YYY-4 (R1 и R2 обозначают фенэтил) с 1-метил-имидазол-4-сульфохлоридом. После очистки методом испарительной хроматографии на силикагеле, элюируя 3%-ным раствором метанола в дихлорметане, получают 90,7 мг целевого соединения в виде аморфного вещества белого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/177.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Температура плавления 86-91oC. ИК-спектр (минеральное масло): 3085, 1635, 1569, 1528, 1448, 1394, 1365, 1349, 1325, 1307, 1288, 1270, 1251, 1244 см-1. Пример 370. 5-Циaнo-N-[3-1-(4a,5,6,7,8,8a-гeкcaгидpo-4- гидрокси-2-оксо-2H-1-бензопиран-3-ил)пропил]фенил]-2- пиридинсульфонамид (формула DDDD-7, где n равно 1, R1 обозначает этил, а R2 обозначает 5-циано-2-пиридил) См. Схему DDDD. Раствор 0,63 г целевого соединения Препарата 155 в 50 мл этанола и 0,3 г 10%-ного палладия на угле помещают на 3 часа в аппарат Парра для гидрирования с начальным давлением водорода 50 фунт-сила/кв. дюйм (344,7 кПа). Затем реакционную смесь фильтруют через целит и упаривают в вакууме, получая 0,519 г промежуточного соединения. 0,25 г указанного промежуточного соединения немедленно растворяют в 5 мл хлористого метилена и к полученному раствору добавляют 0,168 г 5-циано-2-пиридинсульфохлорида и 0,134 мл пиридина. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь затем очищают методом испарительной колоночной хроматографии на силикагеле 60 (230-400 меш), элюируя 0-2,5%-ным раствором метанола в хлороформе, и получают 0,164 г целевого соединения в виде пенообразного вещества белого цвета с т.пл. 122-125oC. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр высокого разрешения: 468,1611. Пример 371. 4-Циано-N-[3-1-(4a,5,6,7,8,8а-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-1-бензопиран-3-ил)пропил]фенил] бензолсульфонамид (формула DDDD-7, где n равно 1, R1 обозначает этил, а R2 обозначает 4-цианофенил) См. Схему DDDD. В соответствии с общей методикой, описанной в Примере 370, и проводят несущественные изменения, получают, заменив 5-циано-2-пиридинсульфохлорид на 4-цианобензолсульфохлорид, 0,236 г целевого соединения в виде пенообразного вещества белого цвета с т.пл. 127-130oC. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр высокого разрешения: 466,1583. Препарат 156. 4-Гeкcaгидpoциклoгeптa[b]пиpaн-2,4(3H,4aH)- дион (формула DDDD-2, где n равно 2) См. Схему DDDD. В соответствии с общей методикой, описанной для Препарата 154, и проводят несущественные изменения, получают, заменив циклогексилпиранон формулы DDDD-1, где n равно 1, на циклогептилпиранон формулы DDDD-1, где n равно 2, 0,337 г целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
ИК-спектр (минеральное масло): 3071, 2667, 1638, 1528, 1395, 1350, 1305, 1276, 1250, 1143, 1130, 1120, 1100, 1066, 782, 764, 741, 697, 685 см-1. Масс-спектр высокого разрешения, найдено: 345,1590. Элементный анализ, найдено: С, 58,74; H, 5,63; N,3,48. Пример 372. 5-Циано-N-[3-[1-(2,4а,5,6,7,8,9,9a-октагидрo- 4-гидpoкcи-2-oкcoциклoгeптa[b] пиpaн-3-ил)пропил] фенил]-2- пиридинсульфонамид (формула DDDD-7, где n равно 2, R1 обозначает этил, а R2 обозначает 5-циано-2-пиридил) См. Схему DDDD. В соответствии с общей методикой, описанной в Примере 370, и проводят несущественные изменения, получают, заменив целевой продукт Препарата 155 на целевой продукт Препарата 157, 0,206 г целевого соединения в виде пенообразного вещества белого цвета с т.пл. 163-166oC. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
ИК-спектр (минеральное масло): 3352, 3128, 3100, 3073, 3029, 1760, 1726, 1641, 1608, 1593, 1584, 1411, 1397, 1355, 1295, 1282, 1242, 1207, 1173, 1125, 1106, 1086, 1074, 1028, 974, 967, 721, 701, 645, 638 см-1. Масс-спектр высокого разрешения, найдено: 481,1693. Препарат 158. Октагидро-2H-циклоокта[b] пиран-2,4(3H)-дион (формула DDDD-2, где n равно 3). См. Схему DDDD. В соответствии с общей методикой, описанной для Препарата 154, и проводя несущественные изменения, получают, заменив циклогептилпиранон формулы DDDD-1, где n равно 2, на циклооктилпиранон формулы DDDD-1, где n равно 3, 1,72 г целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
ИК-спектр (минеральное масло): 3077, 2646, 1632, 1599, 1529, 1477, 1450, 1396, 1357, 1349, 1334, 1317, 1283, 1273, 1252, 1232, 1217, 1205, 1181 см-1. Пример 373. 5-Циaнo-N-[3-[2,2-димeтил-1-(4a, 5,6,7,8,9,10,10a-октагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)пропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид (формула DDDD-7, где n равно 2, R1 обозначает этил, а R2 обозначает 5-циано-2-пиридил) См. Схему DDDD. В соответствии с общей методикой, описанной в Примере 370, и проводя несущественные изменения, получают, заменив целевой продукт Препарата 157 на целевой продукт Препарата 159, 0,034 г целевого соединения в виде кристаллического вещества белого цвета с т.пл. 182-185oC. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
ИК-спектр (минеральное мало): 3246, 3121, 3098, 2615, 1655, 1633, 1607, 1585, 1575, 1491, 1411, 1395, 1354, 1335, 1322, 1311, 1298, 1281, 1275, 1262, 1255, 1233, 1206, 1178, 1121, 1109, 1028, 977, 702, 657, 646, 635, 605 см-1. Масс-спектр высокого разрешения, найдено: 524,2216. Элементный анализ, найдено: С, 63,86; H, 6,41; N, 7,82. Препарат 160. (3(3R),4S)-3-[2-[1-[3-[бис(фенилметил) амино]фенил]пропил] -5-гидрокси-1,3-диоксо-5-(2-фенилэтил) октил] -4-фенил-2-оксазолидинон (формула W-10, где R1 обозначает 2-фенилэтил) См. Схему W. К 100 мл хлористого метилена добавляют 5,0 г целевого соединения Препарата 95 (формула W-8) и полученный раствор в токе азота охлаждают до минус 78oC. К этому раствору добавляют 1,0 мл чистого тетрахлорида титана и 1,63 мл ди-изо-пропилэтиламина и перемешивают в течение часа. К полученному раствору добавляют 3,30 г 1-фенил-3-гексанона и полученной реакционной смеси в течение 2,5 часов дают нагреться до температуры 0oC. Разлагают реакционную смесь насыщенным раствором хлорида аммония, экстрагируют хлористым метиленом, органические вытяжки промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и упаривают в вакууме, получая 9,7 г масла желтого цвета. Его хроматографируют, используя 900 г силикагеля (элюируют 10%-ным раствором гексана в хлористом метилене и 100%-ным хлористым метиленом), и получают 3,30 г целевого продукта в виде пенообразного вещества желтого цвета с т.пл. 121-126oC. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Препарат 162. (3S)-3-[1-(3-Аминофенил)пропил]-5,6- дигидро-4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)-6-пропилпиран-2-он (формула W-12, где R1 обозначает 2-фенилэтил) См. Схему W. 0,63 г целевого продукта Препарата 161 растворяют в 45 мл этилацетата и 15 мл метанола. К полученному раствору добавляют 0,47 г 10%-ного палладия на угле и полученную смесь гидрируют в течение 2,5 часов под давлением водорода 50 фунт-сила/кв. дюйм (344,7 кПа). Затем реакционную смесь фильтруют через целит и упаривают в вакууме, получая 0,466 г пенообразного вещества беловатого цвета. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией, используя 80 г силикагеля (элюируют 20-50%-ным раствором этилацетата в гексане), и получают 0,389 г целевого соединения в виде твердого вещества беловатого цвета с т.пл. 155-159oC. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Пример 374. N-[3-[1-(S)-[5,6-Дигидpo-4-гидpoкcи-2- oксо -6-(2-фенилэтил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил]пропил]фенил]-5-(трифторметил) -2-пиридинсульфонамид (формула W-13, где R1 обозначает 2-фенилэтил) См. Схему W. К раствору 0,200 г целевого продукта Препарата 162 в 5 мл хлористого метилена добавляют 0,12 мл пиридина. Полученную смесь охлаждают до 0oC и добавляют 0,132 г 5-трифторметилпиридин-2- сульфохлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов, упаривают в вакууме, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, упаривают в вакууме и получают 0,39 г масла розового цвета. Его очищают колоночной хроматографией, используя 50 г силикагеля (элюируют 20-50%-ным раствором этилацетатом в гексане), и получают 0,252 г целевого соединения в виде пенообразного вещества белого цвета с т.пл. 170-173oC. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Препарат 163. (3S, 6R)-3-[1-[3-Биc(фенилметил) амино]фенил]-пропил]-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-фенилэтил) - 6-пропилпиран-2-он (формула FFF-2) См. Схему FFF. Целевое соединение Препарата 161 хроматографируют на колонке 5,1 x 30 см Cyclobond I 2000, охлаждаемой в бане со льдом, инжектируя по 90 мг вещества с помощью автоматической хроматографической системы; в качестве подвижной фазы используют ацетонитрил, содержащий 0,1% диэтиламина и 0,05% ледяной уксусной кислоты (об/об). Элюируемое вещество контролируют на длине волны 260 нм, скорость подачи реагентов составляет 45 мл/мин. Соответствующие фракции после повторных инжекций объединяют и упаривают в вакууме, получая 0,300 г темного масла. Его выливают в смесь этилового эфира и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой отделяют и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией, используя 50 г силикагеля (элюируют 10-20%-ным раствором ацетона в гексане), и получают 0,22 г целевого соединения в виде бесцветного масла. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Время удерживания целевого соединения составляет 57 минут. Препарат 164. (3S,6S)-3-[1-[3-Бис(фенилметил)амино] фенил]пропил]-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)-6- пропилпиран-2-он (формула FFF-3) См. Схему FFF. Целевое соединение Препарата 161 разделяют как описано выше для Препарата 163. После дальнейшей очистки, как описано для Препарата 163, получают 0,117 г целевого соединения в виде бесцветного масла. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Время удерживания целевого соединения составляет 66 минут. Препарат 165. (3S, 6R)-3-[1-(3-(Аминофенил)пропил]-5,6- дигидро-4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)-6-пропилпиран- 2-он (формула FFF-4) См. Схему FFF. В соответствии с общей методикой, описанной для Препарата 162, и проводя несущественные изменения, получают, заменив целевой продукт Препарата 161 на целевой Продукт Препарата 163, 0,022 г целевого соединения. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр ПМР (дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/956.gif)
Элементный анализ, найдено: С, 57,80; H, 5,95; N, 5,05; S, 5,64. [
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Пример 377. (3R)-N-[3-[1-(5,6-Дигидpo-4-гидpoкcи-2- oксо-6,6-дипропил-2H-пиран-3-ил)пропил] фенил]-5- (трифторметил)-2-пиридинсульфонамид (формула Х-13) См. Схему X. К раствору 170 мг целевого продукта Препарата 107 (формула Х-12) в 5 мл хлористого метилена добавляют 136 мкл пиридина. Полученную смесь охлаждают до 0oC и добавляют 132 г 5-трифторметилпиридин-2-сульфохлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут и хлористый метилен упаривают в вакууме. Остаток разбавляют этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Растворитель упаривают и получают сырой продукт. Его очищают колоночной хроматографией, используя 50 г силикагеля (элюируют 50%-ным раствором этилацетата в гексане), и получают 225 мг целевого соединения в виде пенообразного вещества белого цвета. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
[
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
ИК-спектр (минеральное масло): 2956, 2926, 2854, 1777, 1600, 1494, 1452, 698 см-1. [
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Масс-спектр: молекулярный ион 736. Элементный анализ, найдено: С, 78,00; H, 7,14; N, 3,61. Препарат 167. (3R)-3-[1-[3-[Бис(фeнилмeтил)амино] фенил]пропил]- 5,6-дигидро-4-гидрокси-6-фенэтил-6-пропилпиран-2-он (формула Х-11, где R1 обозначает фенэтил) См. Схему X. К целевому соединению Препарата 166 (750 мг) добавляют 5 мл сухого тетрагидрофурана трет-бутоксид калия (1,0 М раствор в тетрагидрофуране). Реакционную смесь перемешивают при температуре 20oC в течение 30 минут и разлагают, добавляя насыщенный раствор хлорида аммония. Экстрагируют этилацетатом, органические вытяжки объединяют, промывают водой и насыщенным раствором соли и, наконец, упаривают, получая сырой продукт. Его хроматографируют, используя 100 г силикагеля (элюируют 15%-ным раствором этилацетата в гексане), и получают 511 мг целевого соединения. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
ИК-спектр (минеральное масло): 2956, 2855, 1628, 1599, 1577, 1494, 1385, 1364, 697 см-1. Элементный анализ, найдено: С, 81,30; H, 7,68; N, 2,30. Масс-спектр: молекулярный ион 573. [
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Препарат 168. (3R)-3-[1-[3-Аминофенил]пропил]-5,6- дигидро-4-гидрокси-6-фенэтил-6-пропилпиран-2-он (формула Х-12, где R1 обозначает фенэтил) См. Схему X. Целевой продукт Препарата 167 (370 мг) растворяют в 35 мл этилацетата и 6 мл метанола. К полученному раствору добавляют 200 мг 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора и полученную смесь гидрируют в течение 2 часов под давлением водорода 50 фунт-сила/кв. дюйм (344,7 кПа). Затем реакционную смесь упаривают и очищают колоночной хроматографией, используя 60 г силикагеля, и получают 244 мг целевого соединения. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
ИК-спектр (минеральное масло): 3025, 2954, 2871, 2854, 1635, 1619, 1604, 1494, 1456, 1383, 1378, 1256 см-1. [
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Масс-спектр: молекулярный ион 393. Элементный анализ, найдено: С, 75,79; H, 8,05; N, 3,27. Пример 378. (3R)-N-[3-[1-(5,6-Дигидро-4-гидрокси-2-оксо- 6-пропил-6-фенэтил-2H-пиран-3-ил)пропил] фенил] -5-(трифторметил)-2- пиридинсульфонамид (формула X-13, где R1 обозначает фенэтил) См. Схему X. К продукту Препарата 168 (156 мг) добавляют 5 мл хлористого метилена. К полученному раствору добавляют 96 мкл пиридина и охлаждают до 0oC. Затем добавляют 102 мг 5-трифторметилпиридин-2- сульфохлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение часа, а затем выливают в этилацетат, промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Растворитель упаривают в вакууме и остаток хроматографируют, используя 100 г силикагеля (элюируют 50%-ным раствором этилацетата в гексане), и получают 200 мг целевого соединения. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Масс-спектр: молекулярный ион 602. ИК-спектр (минеральное масло): 2953, 2922, 2870, 2853, 1642, 1605, 1459, 1457, 1326, 1259, 1180, 1171, 1141 см-1. УФ спектр (этанол)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/955.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/949.gif)
Элементный анализ, найдено: С, 57,53; H, 5,98; N, 4,84. Пример 379. (3R,6S)-N-[3-[1-(5,6-Дигидро-4-гидрокси-2- оксо-6-пропил-6-фенэтил-2H-пиран-3-ил-пропил]фенил]-5- (трифторметил)-2-пиридинсульфонамид (формула X-13, где R1 обозначает фенэтил) См. Схему X. Целевое соединение Примера 378 растворяют в изо-пропаноле и инжектируют в колонку 0,46 x 25 см Cyclobond I 2000 (от фирмы "Advanced Separations Technologies, Inc. ", Уиппани, штат Hью-Джерси), охлаждаемой в бане со льдом. Образец элюируют ацетонитрилом, содержащим 0,1% диэтиламина и 0,6% ледяной уксусной кислоты (об/об), со скоростью 1,0 мл/мин. Элюируемое вещество контролируют на длине волны 250 нм. Первый из элюирующихся диастереомеров идентичен соединению Примера 298. Второй из элюирующихся диастереомеров очищают колоночной хроматографией, используя 60 г силикагеля (элюируют 40%-ным раствором этилацетата в гексане), и получают 13 мг целевого соединения. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Стереохимическая конфигурация при С-6 противоположна стереохимической конфигурации соединения по Примеру 298. Спектр ПМР (дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
ИК-спектр (минеральное масло): 3450, 3369, 2924, 1771, 1678, 1620, 1462, 1392, 1357, 1347, 1214 см-1. [
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Препарат 172. Амид-N-[(3S)-4-бензил-2-оксазолидинон]-3-(бис (фенилметил)аминокоричной кислоты (формула HHH-5) См. Схему HHH. Амид формулы HHH-4 Препарата 172 (10,13 г), 10,48 г карбоната калия, 8,3 мл бромистого бензила и 100 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органические вытяжки объединяют, сушат (над сульфатом натрия), отфильтровывают и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 25%-ным раствором этилацетата в гексане, и получают 8,87 г целевого соединения. Вещество обладает следующими физическими характеристиками:
Спектр 13C-ЯMP (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Спектр ПМР (дейтероацетон):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
5-циано-N-[3-(R)-[1-[5, -дигидро-4-гидрокси-2-оксо- 6-(2-фенэтил)-6-(R)-(3,3,3-трифторпропил)-2H-пиран-3-ил]- 2,2-диметилпропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид,
5-циано-N-[3-(S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил) -6-(3)-(3,3,3-трифторпропил)-2H-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил]-2- пиридинсульфонамид,
5-циано-N-[3-(R)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил) -6-(S)-(3,3,3-трифторпропил)-2H-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил]-2- пиридинсульфонамид,
5-циaнo-N-[3-(S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6- (2-фенэтил)-6-(R)-(3,3,3-трифторпропил)-2H-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил[-2-пиридинсульфонамид,
N-[3-(R)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(R)-(2-фенэтил)-6- (3,3,3-трифторпропил)-2H-пиран-3-ил]-2,2-диметил-
пропил]фенил]-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид,
N-[3-(S) -[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(S)-(2-фенэтил)-6-(3,3, 3-трифторпропил)-2H-пиран-3-ил] -2, 2-диметил-пропил]фенил]-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид,
N-[3-(R) -[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(S)-(2-фенэтил)-6-(3,3, 3-трифторпропил)-2H-пиран-3-ил] -2, 2-диметилпропил]фенил]-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид,
N-[3-(S)-[1-[5, 6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(R)-(2-фенэтил)-6-(3,3, 3-трифторпропил)-2H-пиран-3-ил] -2,2-диметил- пропил]фенил]-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид,
5-амино-N-3-(R)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-(R) -(3,3,3-трифторпропил)-2H-пиран-3-ил] -2,2- диметилпропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид,
5-амино-N-[3-(R)- [1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-(S)- (3,3,3-трифторпропил)-2H-пиран-3-ил]-2,2- диметилпропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид,
5-амино-N-[3-(S) -[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-(R)-(3, 3,3-трифторпропил)-2H-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил]-2- пиридинсульфонамид,
5-aмино-N-[3-(S)-[1-[5,6-дигидро-4- гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-(S)-(3,3,3-трифторпропил)- 2H-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид,
N-[3-(R)-[1-5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6- (R)-пропил-2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил]фенил]-2- пиридинсульфонамид,
N-[3-(R)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси- 2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-(S)-пропил-2H-пиран-3-ил]-2,2- диметилпропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид,
N-[3-(S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2- оксо-6-(2-фенэтил)-6-(R)-пропил-2H-пиран-3-ил]-2,2- диметилпропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид,
N-[3-(S)-[1- [5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-(S)- пропил-2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил]фенил]-2- пиридинсульфонамид,
5-тpифтopмeтил-N-[3-(R)-[1-[4- гидpoкcи-2-oкco-6,6-ди-н-пропил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]пропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид,
5-трифторметил-N-[3- (S)-[1-[4-гидpoкcи-2-oкco-6,6-ди-н-пропил-5,6-дигидро-2H- пиран-3-ил]пропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид,
4-трифторметил-N -[3-(R)-[1-[4-гидpoкcи-2-oкco-6,6-ди-н-пропил-5,6- дигидро-2H-пиран-3-ил]пропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид,
4-трифторметил-N-[3-(S)-[1-[4-гидpoкcи-2-oкco-6,6-ди-н- пропил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]пропил]фенил]-2- пиридинсульфонамид,
5-тpифтopмeтил-N-[3-(R)-[1-[4- гидpoкcи-2-oкco-6,6-ди-н-пропил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]-2, 2-диметилпропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид,
5-тpифтopмeтил-N- [3-(S)-[1-[4-гидpoкcи-2-oкco-6,6-ди-н-пропил-5,6- дигидро-2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил]фенил]-2- пиридинсульфонамид,
5-трифторметил-N-[3-(R)-[1-[4- гидpoкcи-2-oкco-6,6-ди-фенэтил-5,6-дигидро-2H-пиран-3- ил]пропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид,
3-трифторметил-N-[3-(S) -[1-[4-гидpoкcи-2-oкco-6,6- ди-фенэтил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]пропил]фенил]- 2-пиридинсульфонамид,
4-трифторметил-N-[3-(R)-[1-[4- гидpокcи-2-oкco-6,6-ди-фенэтил-5,6-дигидро-2H-пиран-3- ил]пропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид,
4-трифторметил-N-[3- (S)-[1-[4-гидpoкcи-2-oкco-6,6-ди-фенэтил-5,6-дигидро-2H- пиран-3-ил]пропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид,
4-тpифтopмeтил- N-[3-(R)-[1-[4-гидрокси-2-оксо-6,6-ди-н-пропил-5,6- дигидро-2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил]фенил]-2- пиридинсульфонамид,
4-трифторметил-N-[3-(S)-[1-[4- гидpoкcи-2-oкco-6,6-ди-н-пропил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]-2, 2-диметилпропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид,
5-трифторметил- N-[3-(R)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(R)-(2- фенэтил)-6(R)-н-пропил-2H-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид,
5-трифторметил-N-[3-(R)- [1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(S)-(2-фенэтил)-6(S)- н-пропил-2H-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил] -2- пиридинсульфонамид,
5-трифторметил-N-[3-(S)-[1-[5,6- дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(R)-(2-фенэтил)-6(R)-н-пропил- 2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид,
5-трифторметил-N-[3-(S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо- 6(S)-(2-фенэтил)-6(S)-н-пропил-2H-пиран-3-ил]-2,2- диметил-пропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид,
4-тpифтopмeтил-N- [3-(R)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(R)-(2- фенэтил)-6(R)-н-пропил-2H-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид,
4-тpифтopмeтил- N-[3-(R)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(S)- (2-фенэтил)-6(S)-н-пропил-2H-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид,
4-тpифтopмeтил-N-[3-(S) -[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(R)-(2-фенэтил)-6(R) -н-пропил-2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил]фенил]-2- пиридинсульфонамид,
4-трифторметил-N-[3-(S)-[1-[5,6- дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(S)-(2-фенэтил)-6(S)-н-пропил- 2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид,
5-трифторметил-N-[3-(R)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2- оксо-6(R)-(2-фенэтил)-6(R)-н-пропил-2H-пиран-3-ил]пропил] фенил]-2-пиридинсульфонамид,
5-трифторметил-N-[3-(R)-[1- [5, 6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(S)-(2-фенэтил)-6(S)- н-пропил-2H-пиран-3-ил]пропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид,
5-трифторметил-N-[3-(S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2- оксо-6(R)-(2-фенэтил)-6(R)-н-пропил-2H-пиран-3- ил]пропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид,
5-трифторметил-N-[3- (S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(S)-(2-фенэтил)-6 (S)-н-пропил-2H-пиран-3-ил]пропил]фенил]-2- пиридинсульфонамид,
5-циано-N-[3-(R)-(1-[5,6-дигидро-4- гидрокси-2-оксо-6(R)-(2-фенилэтил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил]-2, 2-диметилпропил)фенил]-2-пиридинсульфонамид,
5-циано-N-[3- (R)-(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(S)-(2-фенилэтил)-6- пропил-2H-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил]фенил]-2- пиридинсульфонамид,
5-циано-N-[3-(S)-(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2- оксо-6(R)-(2-фенилэтил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил]-2,2- диметилпропил)фенил]-2-пиридинсульфонамид,
5-циано-N-[3-(S) -(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(S)-(2-фенилэтил)-6- пропил-2H-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил]фенил]-2- пиридинсульфонамид,
N-[3(R)-[1-(5,6-дигидро-4-гидрокси-2- оксо-6(R)-[2-фенилэтил] -6-пропил-2H-пиран-3-ил)-2,2- диметилпропил] фенил]-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид,
N-[3 (R)-[1-(5, 6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(S)-[2-фенилэтил]- 6-пропил-2H-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил] фенил] -1-метил- 1H-имидазол-4-сульфонамид,
N-[3(S)-[1-(5,6-дигидро-4- гидрокси-2-оксо-6(R)-[2-фенилэтил] -6-пропил-2H-пиран-3-ил)-2, 2-диметилпропил]фенил]-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид,
N-[3(S)-[1-(5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(S)-[2-фенилэтил] -6-пропил-2H-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил]фенил]-2-мeтил- 1H-имидазол-4-сульфонамид,
5-амино-N-[3-(R)-(1-[5,6- дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(S)-(2-фенилэтил)-6-пропил-2H- пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил)фенил]-2-пиридинсульфонамид,
5-амино-N-[3-(S)-(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-(6R)-(2- фенилэтил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил)фенил]-2- пиридинсульфонамид,
5-амино-N-[3-(S)-(1-[5,6-дигидро-4- гидрокси-2-оксо-6(S)-(2-фенилэтил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил]- 2,2-диметилпропил)фенил]-2-пиридинсульфонамид,
5-амино-N-[3- (R)-(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо- 6(R)-(2-фенилэтил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил]-2,2- диметилпропил)фенил]-2-пиридинсульфонамид,
5-амино-N-[3-(R) -(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(R)-(2-фенилэтил)-6- пропил-2H-пиран-3-ил]пропил)фенил]-2-пиридинсульфонамид,
5-амино- N-[3-(R)-(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(S)-(2- фенилэтил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил]пропил]фенил]-2- пиридинсульфонамид,
5-амино-N-[3-(S)-(1-[5,6-дигидро-4- гидрокси-2-оксо-6(R)-(2-фенилэтил)-6-пропил-2H-пиран-3- ил]пропил)фенил]-2-пиридинсульфонамид,
5-амино-N-[3-(S)- (1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(S)-(2-фенилэтил)-6- пропил-2H-пиран-3-ил]пропил)фенил]-2-пиридинсульфонамид,
5-амино-N-[3-(R)-(1-[6(R)-(2-[4-фторфенил] этил)-5,6- дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-пропил-2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил) фенил]-2-пиридинсульфонамид,
5-амино-N-[3(R)-(1-[6 (S)-(2-[4-фтopфeнил] этил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6- пропил-2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил)фенил]-2- пиридинсульфонамид,
5-амино-N-[3(S)-(1-[6(R)-(2- [4-фтopфeнил] этил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-пропил-2H- пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил)фенил]-2-пиридинсульфонамид,
5-амино-N-[3(S)-(1-[6(S)-(2-[4-фтopфeнил] этил)-5,6- дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-пропил-2H-пиран-3-ил]-2,2- диметилпропил)фенил]-2-пиридинсульфонамид,
N-[3 (R)-(1-[5, 6-дигидро-6,6-дипропил-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил] -2,2- диметилпропил)фенил]-1-метил-1H-имидазол- 4-сульфонамид,
N-[3(S)-(1-[5,6-дигидро-6, 6-дипропил-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил] -2,2- диметилпропил)фенил]-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид,
5-амино- N-[3(R)-(1-[5,6-дигидро-6,6-дипропил-4-гидрокси-2-оксо- 2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил)фенил]-2-пиридин-сульфонамид,
5-aминo-N-[3(S)-(1-[5,6-дигидро-6,6-дипропил-4-гидрокси- 2-оксо-2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил)фенил]-2-пиридинсульфонамид,
5-циано-N-[3(R)-(1-[5,6-дигидро-6,6- дипропил-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил) фенил]-2-пиридинсульфонамид,
5-циано-N-[3(S)-(1-[5,6- дигидро-6,6-дипропил-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]-2,2- диметилпропил)фенил]-2-пиридин-сульфонамид,
N-[3(R)-(1-[6, 6-бис(2-фенилэтил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3 -ил]пропил)фенил]-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид,
N-[3 (S)-(1-[6,6-бис(2-фенилэтил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-2- оксо-2H-пиран-3-ил]пропил)фенил]-1-метил-1H-имидазол-4- сульфонамид,
N-[3(R)-(1-[6,6-бис(2-фенилэтил)-5,6-дигидро- 4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]пропил)фенил]-5-циано-2- пиридинсульфонамид,
N-[3(S)-(1-[6,6-бис(2-фенилэтил)-5, 6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]пропил)фенил]-5- циано-2-пиридинсульфонамид,
N-[3-{ 1(R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6 (R)-фенэтил-6-пропил-2H-пиран-3-ил)пропил}фенил]-5-циано-2- пиридинсульфонамид,
N-[3-{ 1(R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2- оксо-6(S)-фенэтил-6-пропил-2H-пиран-3-ил)пропил}фенил]-5- циано-2-пиридин-сульфонамид,
N-[3-{ 1(S)-(4-гидрокси-5,6- дигидро-2-оксо-6(R)-фенэтил-6-пропил-2H-пиран-3-ил)пропил} фенил]-5-циано-2-пиридин-сульфонамид,
N-[3-{ 1(S)-(4- гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(S)-фенэтил-6-пропил-2H-пиран-3- ил)пропил}фенил]-5-циано-2-пиридинсульфонамид,
N-[3-{ 1(R) -(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R)-фенэтил-6-пропил-2H- пиран-3-ил)пропил}фенил]-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид,
N-[3-{ 1(R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(S)-фенэтил-6- пропил-2H-пиран-3-ил)пропил}фенил]-1-метил-1H-имидазол-4- сульфонамид,
N-[3-{ 1(S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R) -фенэтил-6-пропил-2H-пиран-3-ил)пропил}фенил]-1-метил-1H- имидазол-4-сульфонамид,
N-[3-{ 1(S)-(4-гидрокси-5,6- дигидро-2-оксо-6(S)-фенэтил-6-пропил-2H-пиран-3-ил)пропил} фенил]-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид,
N-[3-{1(R)- (4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R)-(2-(4-фторфенил)этил)-6- пропил-2H-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил} фенил] -5- цианопиридин-2-сульфонамид,
N-[3-{1(R)-(4-гидрокси-5,6- дигидро-2-оксо-6(S)-(2- (4-фторфенил)этил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил)-2,2- диметилпропил} фенил] -5-циано-2-пиридинсульфонамид,
N-[3-{ 1 (S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R)-(2-(4-фторфенил) этил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил} фенил] -5- циано-2-пиридинсульфонамид,
N-[3-{ 1(S)-(4-гидрокси-5,6- дигидро-2-оксо-6(S)-(2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2H-пиран- 3-ил)-2,2-диметилпропил} фенил]-5-циано-2-пиридинсульфонамид,
N-[3-{ 1(R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R)-(2-(4- фторфенил)этил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил} фенил] -1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид,
N-[3-{1(R)- (4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(S)-(2-(4-фторфенил)этил)-6- пропил-2H-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил} фенил]-1-метил-1H- имидазол-4-сульфонамид,
N-[3-{ 1(S)-(4-гидрокси-5,6- дигидро-2-оксо-6(R)-(2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2H-пиран- 3-ил)-2,2-диметилпропил}фенил]-1-метил-1H-имидазол-4- сульфонамид,
N-[3-{ 1(S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6 (S)-(2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил)-2,2- диметилпропил} фенил] -1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид,
N-[3-{ 1(R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-бис(2- фенилэтил)-2H-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил}фенил]-5-амино- 2-пиридинсульфонамид,
N-[3-{ 1(S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро- 2-оксо-6,6-бис(2-фенилэтил)-2H-пиран-3-ил)-2,2- диметилпропил}фенил]-5-амино-2-пиридинсульфонамид,
N-[3-{ 1 (R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-бис(2-фенилэтил)-2H- пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил}фенил]-1-метил- 1H-имидазол-4-сульфонамид,
N-[3-{ 1(S)-(4- гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-бис(2-фенилэтил)-2H-пиран-3-ил) -2,2-диметилпропил}фенил]-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид,
N-[3-{ 1(R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-бис(2- фенилэтил)-2H-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил}фенил]-5-циано-2- пиридинсульфонамид,
N-[3-{ 1(S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2- оксо-6,6-бис(2-фенилэтил)-2H-пиран-3-ил)-2,2- диметилпропил}фенил]-5-циано-2-пиридинсульфонамид,
N-[3-{ 1(R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-дипропил-2H-пиран- 3-ил)пропил}фенил]-5-циано-2-пиридинсульфонамид,
N-[3-{ 1(S)-(4- гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-дипропил-2H-пиран-3-ил)пропил} фенил]-5-циано-2-пиридинсульфонамид,
N-[3-{ 1(R)-(4- гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-дипропил-2H-пиран-3-ил)пропил} фенил]-5-амино-2-пиридинсульфонамид,
N-[3-{ 1(S)-(4- гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-дипропил-2H-пиран-3-ил)пропил} фенил]-5-амино-2-пиридинсульфонамид,
N-3-{ 1(R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R)-(2-(4-фторфенил)этил) -6-пропил-2H-пиран-3-ил)пропил}фенил]-5-циано-2- пиридинсульфонамид,
N-[3-{ 1(S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2- оксо-6(R)-(2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил) пропил}фенил]-5-циано-2-пиридинсульфонамид,
N-[3-{1(R)- (4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(S)-(2-(4-фторфенил)этил)-6- пропил-2H-пиран-3-ил)пропил}фенил]-5-циано-2- пиридинсульфонамид,
N-[3-{ 1(S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(S)- (2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил)пропил]фенил]- 5-циано-2-пиридинсульфонамид,
N-[3-{ 1(R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R)- (2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил)пропил]фенил]-1 -метил-1H-имидазол-4-сульфонамид,
N-[3-{ 1(S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(S)-(2-(4- фторфенил)этил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил)пропил]фенил]-1- метил-1H-имидазол-4-сульфонамид,
N-[3-{1(R)-(4-гидрокси- 5,6-дигидро-2-оксо-6(S)- (2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил)пропил} фенил] -1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид,
N-[3-{ 1(S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R)-(2-(4- фторфенил)этил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил)пропил}фенил]-1-метил- 1H-имидазол-4-сульфонамид,
N-[3-{ 1(R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R) -(2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил)пропил} фенил]-5-амино-2-пиридинсульфонамид,
N-[3-{ 1(S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(S)-(2- (4-фторфенил)этил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил)пропил} фенил]-5-амино-2-пиридинсульфонамид,
N-[3-{ 1(R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(S)-(2- (4-фторфенил)этил)-6-пропил-2H-пиран-3-ил)пропил} фенил]-5-амино-2-пиридинсульфонамид,
N-[3-{ 1(S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R)-(2-(4-фторфенил)этил)-6- пропил-2H-пиран-3-ил)пропил}фенил]-5-амино-2-пиридинсульфонамид.
Формула изобретения
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/218103.gif)
где R1 обозначает атом водорода;
R2 обозначает (a) (С3-С5)алкил; (b) фенил-(СН2)2-; (с) гет -SО2NН-(СН2)2-; (d) циклопропил-(СН2)2-; (е) фторфенил-(СН2)2-; (f) гет-SО2NН-фенил-; или (g) трифторметил-(СН2)2-; или R1 и R2, вместе образуют двойную связь;
R3 обозначает фрагмент формулы Х
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/218104.gif)
R4 обозначает (а) фенил; (b) гет; (с) циклопропил; (d) H3C-[O(CH2)2]2-; (e) гет-SO2NH-; (f) бром-; (g) азидо-; или (h) HO2S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-;
R5 обозначает атом водорода;
R6 обозначает (a) R4-(CH2)n -CH(R8)-; (b) Н3С-[O(СН2)2]2-СН2-; (c) (C3-C5) алкил; (d) фенил-(CH2)2-; (e) гет-SO2NH-(CH2)2-; (f) (HOCH2)3C-NH-C(O)-NH-(CH2)3-; (g) (HO2C)(H2N)CH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)3-; (h) пиперазин-1-ил-С(O)-NН-(СН2)3-; (i) HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-(CH2)3-;
(j) циклопропил-(СН2)2-; (к) фторфенил-(СН2)2-; (l) гет-SО2NН-фенил или (m) F3C-(CH2)2-; n обозначает ноль (0), один (1) или два (2); R7 обозначает (а) циклопропил; (b) этил или (с) трет-бутил; R8 обозначает (а) этил или (b) -СН2-циклопропил; R9 обозначает (a) -NR12SO2-гет; (b) -NR12SO2-фенил, незамещенный или замещенный одним R11; (с) -СН2-SO2-фенил, незамещенный или замещенный одним R11, или (d) -СН2-SО2-гет; где гет представляет 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного (1) до трех (3) гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и включащее любую бициклическую группу, в которой любое из указанных выше гетероциклических колец сконденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом, незамещенное или замещенное одним R10; где R10 обозначает (а) метил; (b) циано; (с) гидрокси; (d) этоксикарбонил; (е) трифторметил; (f) амино; или (g) -C(O)-NH2; R11 обозначает (а) циано; (b) атом фтора; (с) гидрокси или (d) нитро; R12 обозначает (а) атом водорода или (b) метил;
или его фармацевтически приемлемая соль. 2. Соединение по п.1 формулы I
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/218105.gif)
где R1 обозначает атом водорода;
R2 обозначает (а) (С3-С5)алкил; (b) фенил-(СН2)2- или (с) гет-SО2NН-(СН2)2-, или R1 и R2 вместе образуют двойную связь;
R3 обозначает фрагмент формулы Х
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/218106.gif)
R4 обозначает (а) фенил; (b) гет; (с) циклопропил; (d) Н3С-[O(СН2)2]2-; (e) гет-SО2NН-; (f) атом брома; (g) азидо; или (h) HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-;
R5 обозначает атом водорода; R6 обозначает (а) R4-(CH2)n-CH(R8)-; (b) Н3С-[O(СН2)2] 2-СН2-; (c) (C3-C5) алкил; (d) фенил-(CH2)2-; (е) гет-SО2NН-(СН2)2-; (f) (HOCH2)3C-NH-C(O)-NH-(CH2)3-; (g) (HO2C)(H2N)CH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)3-; (h) пиперазин-1-ил-С(O)-NН-(СН2)3-; или (i) HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-(CH2)3-; n обозначает ноль (0), один (1) или два (2); R7 обозначает (а) циклопропил; (b) этил или (с) трет-бутил; R8 обозначает (а) этил или (b) -СН2-циклопропил; R9 обозначает (a) -NR12SO2-гет; (b) -NR12SO2-фенил, незамещенный или замещенный одним R11; (с) -СН2-SО2-фенил, незамещенный или замещенный одним R11 или (d) -CН2-SО2-гет, где гет обозначает 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного (1) до трех (3) гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и включающее любую бициклическую группу, в которой любое из указанных выше гетероциклических колец сконденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом; незамещенное или замещенное одним R10; где R10 обозначает (а) метил; (b) циано; (с) гидрокси или (d) этоксикарбонил; R11 обозначает (а) циано; (b) атом фтора; (с) гидрокси или (d) нитро; R12 обозначает (а) атом водорода или (b) метил;
или его фармацевтически приемлемая соль. 3. Соединение по п.2, в котором гет представляет следующие группы, незамещенные или замещенные одним (1) R10: (а) 2-пиридинил; (b) имидазол-2-ил; (с) имидазол-4-ил; (d)бензимидазол-2-ил; (е) хинолин-8-ил; (f) хинолин-2-ил; (q) пиримидин-2-ил; (h) хиназолин-2-ил; (i) пурин-6-ил; (j) тиазол-2-ил; (k) тиазол-4-ил; (l) 2-пиразолил; (m) 2-пиразинил; (n) тетрагидропиран-4-ил или (о) тетрагидропиран-3-ил. 4. Соединение по п.3 формулы I
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/218107.gif)
где R1 обозначает атом водорода;
R2 обозначает (а) пропил; (b) фенил-(СН2)2-; (с) (СН3)2СН-СН2 или (d) пентил; или R1 и R2 вместе образуют двойную связь;
R3 обозначает фрагмент формулы X
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/218108.gif)
R4 обозначает (а) фенил; (b) гет; (с) циклопропил; (d) H3C-[O(CH2)2]2-; (e) гет-SО2NН-; (f) атом брома; (q) азидо или (h) HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-; R5 обозначает атом водорода; R6 обозначает (a) R4-(CH2)n-CH(R8)-; (b) H3C-[O(CH2)2] 2CH2-; (с) пропил; (d) фенил-(CH2)2-; (e) (CH3)2CH-CH2- или (f) пентил; n обозначает ноль (0), один (1) или два (2); R7 обозначает (а) циклопропил или (в) этил; R8 обозначает (а) этил или (b) -СH2-циклопропил; R9 обозначает (а) -NНSO2-гет или (b) -NНSО2-фенил, незамещенный или замещенный одним R11, где гет представляет следующие группы, незамещенные или замещенные одним R10: (а) 2-пиридинил; (b) имидазол-2-ил; (с) имидазол-4-ил; (d) хинолин-8-ил; (е) тетрагидропиран-4-ил; (f) тетрагидропиран-3-ил или (g) бензимидазол-2-ил; R10 обозначает (а) мeтил; R11 обозначает (а) циано; (b) атом фтора или (с) нитро;
или его фармацевтически приемлемая соль. 5. Соединение по п.4 формулы I
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/218109.gif)
где R2 обозначает (а) пропил; (b) фенил-(СН2)2-; (с) (СН3)2СН-СН2 или (d) пентил;
R3 обозначает фрагмент формулы Х
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/218110.gif)
R6 обозначает (а) пропил; (b) фенил-(СН2)2-; (с) (СН3)2СН-СН3 или (d) пентил;
R7 обозначает (а) этил или (b) циклопропил;
R9 обозначает (а) -NНSО2-фенил, замещенный одним R11; или (b) -NНSО2-гет, где гет представляет следующие группы, незамещенные или замещенные одним R10: (а) имидазол-4-ил или (b) хинолин-8-ил; R10 обозначает метил; R11 обозначает (а) циано или (b) атом фтора. 6. Соединение по п.4 формулы VII
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/218111.gif)
где R3 обозначает фрагмент формулы Х
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/218112.gif)
R4 обозначает (а) фенил; (b) гет; (с) циклопропил; (d) Н3С-[O(СН2)2]2-; (е) гет-SO2NH-; (f) атом брома; (g) азидо или (h) HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-;
R6 обозначает (a) R4-(CH2)n-CH(R8)- или (b) H3C-[O(CH2)2]2-CH2-;
R7 обозначает циклопропил;
R8 обозначает (а) этил или (b) -СН2-циклопропил;
R9 обозначает (а) -NНSО2-гет или (b) -NНSО2-фенил, замещенный одним R11; n обозначает ноль (0), один (1) или два (2); гет обозначает следующие группы, незамещенные или замещенные одним R10; (а) имидазол-4-ил; (b) имидaзoл-2-ил; (с) хинолин-8-ил; (d) тетрагидропиран-3-ил; (е) тетрагидропиран-4-ил; (f) 2-пиридинил или (g) бензимидазол-2-ил; R10 обозначает метил; где R11 обозначает (а) нитро; (b) атом фтора или (с) циано;
или его фармацевтически приемлемая соль. 7. Соединение по п.2, выбранное из группы, включающей: 3-[циклопропил[3-[(4-цианофенилсульфонил)метил] фенил] метил]-4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)-6-(1-пропил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он; 3-[циклопропил[3-[(2-пиридилсульфонил)метил] фенил] метил] -4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)-6-(1-пропил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он; 3-[циклoпpoпил[3-[(1-мeтил-4-имидaзoлилcульфoнил)мeтил] фенил]метил]-4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)-6-(1-пропил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он; 3-[циклопропил[3-[(5-циано-2-пиридинилсульфонил)метил] фенил] метил] -4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)-6-(1-пропил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он; 3-[циклопропил[3-[(2-бензимидазолилсульфонил)метил] фенил] метил]-4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)-6-(1-пропил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он; 3-[циклопропил[3-[(2-хинолинилсульфонил)метил]фенил] метил]-4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)-6-(1-пропил)-5,6-дигидро-2Н-пиpaн-2-oн; 4-циано-N[[3[1-(4-гидрокси-2-оксо-6-фенэтил-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] бензолсульфонамид; N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6-фенэтил-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфoнaмид; N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6-фенэтил-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -8-хинолинсульфонамид; N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дипропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -8-хинолинсульфонамид; N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дипропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -1-мeтил-1H-имидaзoл-4-cульфoнaмид; 4-фтор-N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дипропил-5,6-дигидpo-2H-пиpaн-3-ил)пpoпил] фенил] бeнзoлcульфoнaмид; 4-циано-N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дипропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] бензолсульфонамид; N-[3-[1-(4-гидрокси-6,6-ди-изо-бутил-2-оксо-5,6-дигидро -2Н-пиран-3-ил)пропил]фенил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дипропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)циклопропилметил]фенил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дипропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)циклопропилметил]фенил] -8-хинолинсульфонамид; 4-циано-N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дипропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)циклопропилметил] фенил]-бензолсульфонамид; 4-фтор-N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дипропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)циклопропилметил] фенил] -бензолсульфонамид; (R или S)-N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дипропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -8-хинолинсульфонамид; (R или S)-N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дипропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; (S или R)-N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дипропил-5,6-дигидpo-2H-пиpaн-3-ил)пpoпил] фeнил] -8-xинoлинcульфoнaмид; (S или R)-N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дипропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; (R или S)-N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дипропил-5,6- дигидро-2Н-пиран-3-ил)циклопропилметил] фенил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; (S или R)-N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дипропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)циклопропилметил] фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; 4-циано-N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6-фенэтил-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)циклопропилметил] фенил] -бензолсульфонамид; 4-фтор-N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6-фенэтил-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)циклопропилметил] фенил] -бензолсульфонамид; N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6-фенэтил-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)циклопропилметил] фенил]-8-хинолинсульфонамид; N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6-фенэтил-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)циклопропилметил] фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дифенэтил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)циклопропилметил] фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дипентил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; 4-циано-N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дипентил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил]фенил]-бензолсульфонамид; N-[3-[1(R или S)-(6(R или S)- 4-гидрокси -2-оксо-6-фенэтил-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил) пропил]фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-3-[1(R или S)-(6(S или R)-4-гидрокси-2-оксо-6- фенэтил-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-[1(S или R)-(6(R или S)-4-гидрокси-2-оксо-6-фенэтил-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-[1(S или R)-(6(S или R)-4-гидрокси-2-оксо-6-фенэтил-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил)фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-[трет-бутил-(4-гидрокси-2-оксо-6-фенэтил-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)метил] фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-cульфoнaмид; 4-циано-N-[3-[трет-бутил-(4-гидрокси-2-оксо-6-фенэтил-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)метил] фенил] бензолсульфонамид; 4-фтор-N-[3-[трет-бутил-(4-гидрокси-2-оксо-6-фенэтил-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)метил] фенил] бензолсульфонамид; N-[3-[трет-бутил-(4-гидрокси-2-оксо-6-фенэтил-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)метил] фенил] -8-хинолинсульфонамид; N-[3-[1-(6-(2-(1-метил-1Н-имидазол-4-сульфониламино)этил)-4-гидрокси-2-оксо-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дифенэтил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид; 4-циано-N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дифенэтил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид; N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дифенэтил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -2-хинолинсульфонамид; 2-гидрокси-N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дифенэтил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил]бензолсульфонамид; N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дифенэтил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил]-2-пиримидинсульфонамид; N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дифенэтил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -2-хиназолинсульфонамид; N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дифенэтил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -7Н-пурин-6-сульфонамид; N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дифенэтил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -1Н-имидазол-2-сульфонамид; N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дифенэтил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -1Н-бензимидазол-2-сульфонамид; N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дифенэтил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -тиазол-4-сульфонамид; N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6-фенэтил-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид; 4-циано-N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6-фенэтил-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил]-2-пиридинсульфонамид; N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6-фенэтил-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -2-хинолинсульфонамид; 2-гидрокси-N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6-фенэтил-6-пропил-5, 6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил]фенил]бензолсульфонамид; N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6-фенэтил-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -2-пиримидинсульфонамид; N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6-фенэтил-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -2-хиназолинсульфонамид; N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6-фенэтил-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -7Н-пурин-6-сульфонамид; N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6-фенэтил-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -1H-имидазол-2-сульфонамид; N- [3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6-фенэтил-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фeнил] -1Н-бензимидазол-2-сульфонамид; N-[3-[l-(4-гидрокси-2-оксо-6-фенэтил-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -тиазол-4-сульфонамид; 4-фтор-N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6-фенэтил-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] бензолсульфонамид; 5-циано-N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дифенэтил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил]-N-метил-2-пиридинсульфонамид; N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дифенэтил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -N-метил-2-хинолин-сульфонамид; N- [3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дифенэтил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -N-метил-2-имидазолсульфонамид; N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дифенэтил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -N-метил-2-пиримидинсульфонамид; N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дифенэтил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил]-N-метил-2-бензимидазолсульфонамид; N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дифенэтил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -N-метил-2-хиназолинсульфонамид; N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дифенэтил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -N-метил-6-пуринсульфонамид; N-[3-[l-(4-гидрокси-2-оксо-6,6-дифенэтил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил]-N-метил-4-тиазолсульфонамид; N- [3- [1-(4-гидрокси-2-оксо-6 ,6-дифенэтил-5,6-дигидро- 2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -N-метил-2-пиридинсульфонамид, N-[3-(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил)фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-(1(S)-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(R)-(2-фенэтил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил)фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-(1(R)-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(R)-(2-фенэтил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил)фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3(1(S)-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(S)-(2-фенэтил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил)фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-(1(R)-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(S)-(2-фенэтил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил)фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-{1-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-дипропил-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил} фенил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-{ 1-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-дипропил-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил} фенил] -5-цианопиридин-2-сульфонамид; 5-циано-N-[3-(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил)фенил] -2-пиридинсульфонамид; N-[3-{ 1-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6-фенэтил-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)пропил} фенил] -5-цианопиридин-2-сульфонамид и N-[3-{1-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-дипропил-2Н-пиран-3-ил)пропил} фенил] -5-цианопиридин-2-сульфонамид. 8. Соединение по п.2, выбранное из группы, включающей: 3-[циклопропил[3-[(4-цианофенилсульфонил)метил] фенил]метил]-4-гидрокси-6-[1-(фенилметил)пропил] -2Н-пиран-2-он; 3-[циклопропил[3-[(2-пиридинилсульфонил)метил] фенил] метил] -4-гидрокси-6-[1(фенилметил)пропил] -2Н-пиран-2-он; 3-[циклопропил[3-[(1-метил-4-имидазолилсульфонил)метил] фенил]метил]-4-гидрокси-6-[1-(фенилметил)пропил] -2Н-пиран-2-он; 3-[циклопропил[3-[(5-циано-2-пиридинилсульфонил)метил] фенил]метил]-4-гидрокси-6-[1-(фенилметил)пропил] -2Н-пиран-2-он; 3-[циклoпpoпил[3-[(2-бeнзимидaзoлилcульфoнил)мeтил] фeнил] метил-4-гидрокси-6-[1-(фенилметил)пропил] -2Н-пиран-2-он; 3-[циклопропил[3-[(2-хинолинилсульфонил)метил]фенил]метил]-4-гидрокси-6-[1-(фенилметил)пропил] -2Н-пиран-2-он; N-(3-{циклопропил-[6-(2-циклопропил-1-циклопропилметил-этил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-4-фтор-бензолсульфонамид; 4-циано-N-(3-{циклопропил-[6-(2-циклопропил-1-циклопропилметил-этил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил]метил}фенил)бензолсульфонамид; N-(3-{ циклопропил-[6-(2-циклопропил-1-циклопропилметил-этил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-8-хинолинсульфонамид; N-(3-{ циклопропил-[6-(2-циклопропил-1-циклопропилметил-этил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; (R или S)-N-(3-{циклопропил-[6-(2-циклопропил-1-циклопропилметил-этил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-(3-{ циклопропил-[6-(2-циклопропил-1-циклопропилметил-этил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил}фенил)-2-пиридинсульфонамид; N-(3-{циклопропил-[6-(2-циклопропил-1-циклопропилметил-этил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-сульфонамид; N-(3-{циклопропил-[6-(2-циклопропил-1-циклопропилметил-этил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-1Н-бензимидазол-2-сульфонамид; N-(3-{циклопропил-[6-(2-циклопропил-1-циклопропилметил-этил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-1H-имидазол-2-сульфонамид; N-3-{ циклопропил-[6-(2-циклопропил-1-циклопропилметил-этил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-2-хинолинсульфонамид; N-(3-{циклопропил-[4-гидрокси-6-(3-[2-метокси-этокси} пропил)-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-(3-{ циклопропил-[6-(1-этил-3-{ 2-метокси-этокси}пропил) -4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; 4-циано-N-(3-{ циклопропил-[6-(1-этил-3-{ 2-метокси-этокси} пропил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-бензолсульфонамид; N-(3-{циклопропил-[6-(1-этил-3-{ 1-метил-1Н-имидазол-4-сульфониламино}пропил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил]метил} фенил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-(3{[6-(3-бром-1-этилпропил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] -циклопропилметил}фенил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-(3-{[6-(3-азидо-1-этилпропил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] -циклопропилметил} фенил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; мононатриевая соль 2-[[8-[[3-[3-[циклопропил[3-[[(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил] амино]фенил]метил]-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-6-ил] пентил] амино] -1,8-диоксооктил]метиламино] этансульфокислоты; N-(3-{циклопропил-[4-гидрокси-6-(3-{ [(2-гидрокси-1,1-бис {гидроксиметил}этил)амино]карбонил} аминопропил)-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил}фенил)бензолсульфонамид; N-(3-{ циклопропил-[4-гидрокси-6-(3-{ [(2-гидрокси-1,1-бис { гидроксиметил} этил)амино]карбонил}аминопропил)-2-оксо-2Н-пиран-3-ил]метил}фенил)-2-пиридинсульфонамид; N-(3-{циклопропил-[4-гидрокси-6-(3-{[(2-гидрокси-1,1-бис {гидроксиметил} этил)амино]карбонил}аминопропил)-2-оксо-2Н-пиран-3-ил]метил}фенил)-1Н-имидазол-2-сульфонамид; N-(3-{ циклопропил-[4-гидрокси-6-(3-{[(2-гидрокси-1,1-бис { гидроксиметил} этил)амино]карбонил}аминопропил)-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-1Н-бензоимидазол-2-сульфонамид; N-(3-{циклопропил-[4-гидрокси-6-(3-{[(2-гидрокси-1,1-бис {гидроксиметил}этил)амино]карбонил} аминопропил)-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-(3-{ циклопропил-[4-гидрокси-6-(3-{ [(2-гидрокси-1,1-бис (гидроксиметил} этил)амино]карбонил}аминопропил)-2-оксо-2Н-пиран-3-ил]метил} фенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-сульфонамид; N-3-{циклопропил-[4-гидрокси-6-(3-{гамма-L-глютамил}аминопропил)-2-оксо-2Н-пиран-3-ил]метил}фенил)бензолсульфонамид; N-(3-{циклопропил-[4-гидрокси-6-(3-{гамма-L-глютамил} аминопропил)-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил}фенил)-2-пиридинсульфонамид; N-(3-{ циклопропил-[4-гидрокси-6-(3-{ гамма-L-глютамил} аминопропил)-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-1Н-имидазолсульфонамид; N-(3-{циклoпpoпил-[4-гидрокси-6-(3-{ гaммa-L-глютaмил} аминопропил)-2-оксо-2Н-пиран-3-ил]метил}фенил)-1Н-бензоимидазол-сульфонамид; N-(3-{циклопропил-[4-гидрокси-6-(3-{гамма-L-глитамил} аминопропил)-2-оксо-2Н-пиран-3-ил]метил}фенил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-(3-{циклопропил-[4-гидрокси-6-(3-{гамма-L-глютамил} аминопропил)-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-сульфонамид; N-(3-{ циклопропил-[4-гидрокси-6-(3-{ [пиперазин-1-ил] карбонил}аминопропил)-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)бензолсульфонамид; N-(3-{циклопропил-[4-гидрокси-6-(3-{ [пиперазин-1-ил] карбонил} аминопропил)-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-2-пиридинсульфонамид; N-(3-{циклопропил-[4-гидрокси-6-(3-{[пиперазин-1-ил]карбонил} аминопропил)-2-оксо-2Н-пиран-3-ил]метил} фенил)-1Н-имидазол-2-сульфонамид; N-(3-{циклопропил-[4-гидрокси-6-(3-{ [пиперазин-1-ил] карбонил} аминопропил)-2-оксо-2Н-пиран-3-ил]метил}фенил)-1Н-бензоимидазол-2-сульфонамид; N-(3-{ циклопропил-[4-гидрокси-6-(3-{ [пиперазин-1-ил] карбонил} аминопропил)-2-оксо-2Н-пиран-3-ил]метил}фенил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-(3-{ циклопропил-[4-гидрокси-6-(3-{ [пиперазин-1-ил] карбонил}аминопропил)-2-оксо-2Н-пиран-3-ил]метил}фенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-сульфонамид; мононатриевая соль 2-[[8-[[3-[3-[циклопропил[3-[[фенил-сульфонил] амино] фенил]метил]-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-6-ил]пропил]амино]-1,8-диоксооктил]метиламино]этансульфокислоты; мононатриевая соль 2-[[8-[[3-[3-[циклопропил[3-[[(2-пиридил) сульфонил]амино]фенил] метил] -4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-6-ил] пропил]амино]-1,8-диоксооктил] метиламино]этансульфокислоты; мононатриевая соль 2-[[8-[[3-[3-[циклопропил[3-[[(1H-бензимидазол-2-ил)сульфонил] амино] фенил]метил]-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-6-ил] пропил]амино]-1,8-диоксооктил]метиламино]этансульфокислоты; мононатриевая соль 2-[[8-[[3-[3-[циклопропил[3-[[(1Н-имидазол-2-ил)сульфонил] амино] фенил]метил]-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-6-ил]пропил] амино]-1,8-диоксооктил]метиламино]этансульфокислоты; мононатриевая соль 2-[[8-[[3-[3-[циклопропил[3-[[(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]амино]фенил]метил]-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-6-ил]пропил]амино]-1,8-диоксооктил]метиламино] этансульфокислоты; мононатриевая соль 2-[[8-[[3-[3-[циклопропил[3-[[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)сульфонил] амино] фенил] метил]-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-6-ил]пропил]амино]-1,8-диоксооктил]метиламино]этансульфокислоты; N-(3-{ циклопропил-[6-(1-(тетрагидропиран-4-илметил)пропил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-1-метил-1Н-имидaзoл-4-cульфoнaмид; N-(3-{ циклопропил-[6-(1-этилфенэтил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-(3-(R или S)-{циклопропил-[6-(1-(R)-этилфенэтил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-(3-(R или S)-{циклопропил-[6-(1-(S)-этилфенэтил) -4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} -фенил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-(3-(R или S)-{циклопропил[6-(1-(R)-этилфенэтил) -4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-2-пиридинсульфонамид; N-(3-(R или S)-{циклопропил-[6-(1-(R)-этилфенэтил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-1-метил-1H-имидaзoл-2-cульфoнaмид; N-(3-{циклопропил-[6-(1-(тетрагидропиран-4-илметил)пропил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-сульфонамид; N-(3-[циклопропил[4-гидрокси-2-оксо-6-[1-[(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил] пропил] -2Н-пиран-3-ил]метил]фенил] -8-хинолинсульфонамид; N-(3-[циклопропил[4-гидрокси-2-оксо-6-[1-[(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил] пропил] -2Н-пиран-3-ил] метил]фенил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-(3-{циклопропил-[6-(1-(R)-этилфенэтил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил]метил}фенил)бензимидазол-2-сульфонамид; N-(3-{ циклопропил-[6-(1-(R)-этилфенэтил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-1Н-имидазол-2-сульфонамид; N-(3-(R или S)-{циклопропил-[6-(1-(R)-этилфенэтил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-4-цианобензолсульфонамид; N-(3-{ циклопропил-[6-(1-этилфенэтил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} -фенил)-4-нитробензолсульфонамид; N-(3-{циклопропил-[6-(1-(тетрагидропиран-4-илметил)пропил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-2-пиридинсульфонамид; N-(3-{циклопропил-[6-(1-(тетрагидропиран-4-илметил)пропил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-4-циано-2-пиридинсульфонамид; N-(3-{циклопропил-[6-(1-(тетрагидропиран-4-илметил)пропил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-2-хинолинсульфонамид; N-(3-{ циклопропил-[6-(1-(тетрагидропиран-4-илметил)пропил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил}фенил)-2-гидроксибeнзoлcульфoнaмид; N-(3-{ циклопропил-[6-(1-(тетрагидропиран-4-илметил)пропил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-2-пиразолcульфoнaмид; N-(3-{ циклопропил-[6-(1-(тетрагидропиран-4-илметил)пропил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-2-хиназолинсульфонамид; N-(3-{циклопропил-[6-(1-(тетрагидропиран-4-илметил)пропил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-7Н-пурин-6-сульфонамид; N-(3-{циклопропил-[6-(1-(тетрагидропиран-4-илметил)пропил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил]метил}фенил)-1Н-имидазол-2-сульфонамид; N-(3-{ циклопропил-[6-(1-(тетрагидропиран-4-илметил)пропил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)бензимидазол-2-сульфонамид; N-(3-{циклопропил-[6-(1-(тетрагидропиран-4-илметил)пропил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил]метил} фенил)тиазол-4-сульфонамид; N-(3-{циклопропил-[6-(1-(тетрагидропиран-4-илметил)пропил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил}фенил)-4-этоксикарбонил-1Н-имидазол-2-сульфонамид; N-(3-{циклопропил-[6-(1-(тетрагидропиран-4-илметил)пропил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-3-гидрокси-2-пиридинсульфонамид; N-(3-{циклопропил-[6-(1-этилфенэтил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-2-пиридинсульфонамид; N-(3-{циклопропил-[6-(1-этилфенэтил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-4-циано-2-пиридинсульфонамид; N-(3-{циклопропил-[6-(1-этилфенэтил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-2-хинолинсульфонамид; N-(3-{циклопропил-[6-(1-этилфенэтил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-2-гидроксибензолсульфонамид; N-(3-{циклопропил-[6-(1-этилфенэтил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-2-пиразолсульфонамид; N-(3-{циклопропил-[6-(1-этилфенэтил)-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиpaн-3-ил] мeтил} фeнил)-2-xинaзoлинcульфoнaмид; N-(3-{ циклопропил-[6-(1-этилфенэтил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-7Н-пурин-6-сульфонамид; N-(3-{циклопропил-[6-(1-этилфенэтил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил}фенил)-1Н-имидазол-2-сульфонамид; N-(3-{ циклопропил-[6-(1-этилфенэтил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)бензимидазол-2-сульфонамид; N-(3-{циклопропил-[6-(1-этилфенэтил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил}фенил)-тиазол-4-сульфонамид; N-(3-{циклопропил-[6-(1-этилфенэтил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-4-этоксикарбонил-1H-имидазол-2-сульфонамид; N-(3-{ циклопропил-[6-(1-этилфенэтил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] метил} фенил)-3-гидрокси-2-пиридинсульфонамид; 5-циано-N-[6-(1'-бензилпропил)-4-гидрокси-3-(1'-циклопропилметилфенил)-2-пирон] -N-метил-2-пиридинсульфонамид; N-[6-(1'-бензилпропил)-4-гидрокси-3-(1'-циклопропилметилфенил)-2-пирон] -N-метил-2-хинолинсульфонамид; N-[6-(1'-бензилпропил)-4-гидрокси-3-(1'-циклопропилметилфенил)-2-пирон] -N-метил-2-имидазолсульфонамид; N-[6-(1'-бензилпропил)-4-гидрокси-3-(1'-циклопропилметилфенил)-2-пирон] -N-метил-2-пиримидинсульфонамид; N-[6-(1'-бензилпропил)-4-гидрокси-3-(1'-циклопропилметилфeнил)-2-пиpoн] -N-мeтил-2-бeнзимидaзoлcульфoнaмид; N-[6-(1'-бензилпропил)-4-гидрокси-3-(1'-циклопропилметилфенил)-2-пирон] -N-метил-2-хиназолинсульфонамид; N-[6-(1'-бензилпропил)-4-гидрокси-3-(1'-циклопропилметилфенил)-2-пирон]-N-метил-6-пуринсульфонамид; N-[6-(1'-бензилпропил)-4-гидрокси-3-(1'-циклопропилметилфенил)-2-пирон] -N-метил-4-тиазолсульфонамид и N-[6-(1'-бензилпропил)-4-гидрокси-3-(1'-циклопропилметилфенил)-2-пирон]-N-метил-2-пиридинсульфонамид. 9. Циклооктилпиран-2-оны или бензопиран-2-оны формулы II
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/218113.gif)
где R10 и R20 вместе образуют: а) фрагмент формулы III
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/218114.gif)
или b) фрагмент формулы IV
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/218115.gif)
где p = 4;
R1 обозначает атом водорода;
R2 обозначает (а) атом водорода; (b) метокси; или (с) СН3-O-[(СН2)2O]3-;
R3 обозначает фрагмент формулы V
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/218116.gif)
R4 обозначает (а) циклопропил или (в) -СН2-СН(СН2)2;
R5 обозначает (а) -NR9SO2-фенил, незамещенный или замещенный одним R6; (b) -NP9SO2-гет; (с) -СН2-SО2-фенил, незамещенный или замещенный одним R6 или (d) -СН2-SО2-гет; где R6 обозначает (а) циано; (b) атом фтора; (с) метил; (d) карбокси или (е) гидрокси; где гет представляет 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного (1) до трех (3) гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и включающее любые бициклические группы, в которых любое из указанных выше гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом; незамещенное или замещенное одним или двумя R7, где R7 обозначает (а) метил; (b) циано; (с) этоксикарбонил или (d) гидрокси;
R9 обозначает (а) атом вoдopoдa; (b) пропил; (с) -СН2-циклопропил или (d) -СН2-фенил;
R9 обозначает (а) атом водорода или (b) метил;
или его фармацевтически приемлемая соль. 10. Соединение по п.9, в котором гет представляет следующие группы, не содержащие заместителей или замещенные одним R7: (а) 2-пиридинил; (b) 4-пиридинил; (с) имидазол-2-ил; (d) имидазол-4-ил; (с) бензимидазол-2-ил; (f) хинолин-8-ил; (g) хинолин-2-ил; (h) пиримидин-2-ил; (i) хиназолин-2-ил; (j) пурин-6-ил; (k) тиазол-2-ил; (l) тиазол-4-ил; (m) 2-пиразолил; (n) 2-пиразинил; (о) тетрагидропиран-4-ил или (р) тетрагидропиран-3-ил. 11. Соединение по п. 10 формулы II
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/218117.gif)
где R10 и R20 вместе образуют: а) фрагмент формулы III
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/218118.gif)
или b) фрагмент формулы IV
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/218119.gif)
где р равно четырем (4);
R1 обозначает атом водорода;
R2 обозначает (а) метокси или (b) СН3О-[(СН2)2O]3-;
R3 обозначает фрагмент формулы V
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/218120.gif)
R4 обозначает (а) циклопропил или (b) -СН2-СН(СН3)2;
R5 обозначает (a) -NR9SO2-фенил, незамещенный или замещенный одним R6; (b) -NR9SO2-гет; (с) -CH2-SO2 -фенил, незамещенный или замещенную одним R6; или (d) -CH2-SO2-гет; R6 обозначает (а) циано; (b) атом фтора; (с) метил или (d) карбокси; где гет представляет следующие группы, незамещенные или замещенные одним R7: (а) имидазол-4-ил; (b) хинолин-8-ил; (с) 2-пиридинил или (d) 4-пиридинил; R7 обозначает метил; R8 обозначает (а) атом водорода или (b) пропил; R9 обозначает (а) атом водорода или (b) метил;
или его фармацевтически приемлемая соль. 12. Соединение по п. 11 формулы VIII
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/218121.gif)
где R3 обозначает фрагмент формулы V
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/218122.gif)
R4 обозначает (а) циклопропил или (b) -СН2-СН(СН3)2;
R5 обозначает (а) -NR9SО2-фенил, незамещенный или замешенный одним R6; (b) -NR9SО2-гет или (с) -СН2-SО2-фенил; R6 обозначает (а) циано или (b) атом фтора; гет обозначает следующие группы, незамещенные или замещенные одним R7: (а) 2-пиридинил; (b) 4-пиридинил или (с) имидазол-4-ил; R7 обозначает метил; R8 обозначает (а) атом водорода или (b) пропил; R9 обозначает (а) атом водорода или (b) метил;
или его фармацевтически приемлемая соль. 13. Соединение по п. 11 формулы IX
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/218123.gif)
где R1 обозначает атом водорода;
R2 обозначает (а) метокси или (b) СН3О-[(СН2)2O]3-;
R3 обозначает фрагмент формулы V
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/218124.gif)
в которой R4 обозначает циклoпpoпил;
R5 обозначает -NНSО2-гет; где гет представляет следующие группы, незамещенные или замешенные одним R7: (а) имидазол-4-ил; (b) 2-пиридинил или (с) хинолин-8-ил; R7 обозначает метил. 14. Соединение по п.9, выбранное из группы, включающей: N-[3-циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-10-пропил-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид; 4-циано-N-[3-(R или S)-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-(R или S)-10-пропил-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] бензолсульфонамид; 4-циано-N-[3-(R или S)-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-(R или S)-10-циклопропилметил-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта [b] пиран-3-ил)метил]фенил] бензолсульфонамид; 4-циано-N-[3-(R или S)-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-(R или S)-10-бензил-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта [b]пиран-3-ил)метил]фенил] бензолсульфонамид; N-[3-(R или S)-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-(R или S)-10-пропил-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил] -1-мeтил-1H-имидaзoл-4-cульфoнaмид; N-[3-(R или S)-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-(R или S)-10-циклопропилметил-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-(R или S)-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро(R или S)-10-бензил-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран3-ил)метил] фенил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; (R или S)-N-[3-1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; 3-[циклопропил[3-[(фенилсульфонил)метил] фенил] метил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2Н-циклоокта [b] пиран-2-он; 3-[циклопропил[3-[(4-цианофенилсульфонил)метил] фенил] метил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2Н-циклоокта[b] пиран-2-он; 3-[циклопропил[3-[(4-фтopфeнилcульфoнил)мeтил] фенил] метил]-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2Н-циклоокта[b] пиран-2-он; 3-[циклопропил[3-[(4-метилфенилсульфонил)метил] фенил] метил]-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2Н-циклоокта [b]пиран-2-он; 3-[циклопропил[3-[(4-карбоксифенилсульфонил)метил]фенил]метил]-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2Н-циклоокта[b]пиран-2-он; 3-[циклопропил[3-[(2-(1-метилимидазоил)сульфонил)метил] фенил] метил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2Н-циклоокта)[b]пиран-2-он; 3-[циклопропил[3-[(2-пиримидинилсульфонил)метил] фенил] метил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2Н-циклоокта[b] пиран-2-он; 3-[циклопропил[3-[(2-пиридинилсульфонил)метил] фенил]метил]-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2Н-циклоокта[b] пиран-2-он; 3-[циклопропил[3-[(1-метил-4-имидазолилсульфонил)метил] фенил] метил]-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2Н-циклоокта[b] пиран-2-он; 3-[циклопропил[3-[(5-циано-2-пиридинилсульфонил)метил]фенил]метил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2Н-циклоокта[b] пиран-2-он; 3-[циклопропил[3-[(2-бензимидазолилсульфонил)метил]фенил]метил]-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2Н-циклоокта[b] пиран-2-он; 3-[циклопропил[3-[(2-хинолинилсульфонил)метил] фенил] метил]-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2Н-циклоокта[b] пиран-2-он; динатриевая соль 4-циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамида; 4-циано-N-метил-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид; 4-фтор-N-метил-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид; N-метил-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид; N-метил-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-1Н-имидазол-1-метилсульфонамид; 5-циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил] фенил] -2-пиридинсульфонамид; N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] -2-хинолинсульфонамид; N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] -2-имидазолсульфонамид; N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-2-пиримидинсульфонамид; N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-2-бензимидазолсульфонамид; N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-2-хиназолинсульфонамид; N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-6-пуринсульфонамид; 5-циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-N-метил-2-пиридинсульфонамид; N-[3-[циклопропил(5,6,7,7,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-N-метил-2-хинолинсульфонамид; N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-N-метил-2-имидазолсульфонамид; N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-N-метил-2-пиримидинсульфонамид; N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-2-бензимидазолсульфонамид; N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-2-хиназолинсульфонамид; N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-N-метил-6-пуринсульфонамид; N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-N-метил-4-тиазолсульфонамид; N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-N-метил-2-пиридинсульфонамид; N-[4-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-2-пиридилсульфонамид; N-[4-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-4-пиридилсульфонамид; N-[4-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-5-цианопиридин-2-илсульфонамид; N-[4-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-2-пиразинилсульфoнaмид; N-4-циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] -2-пиримидинилсульфонамид; N-[4-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] -4,6-диметилпиримидин-2-илсульфонамид и N-[4-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]-4-метилпиримидин-2-илсульфонамид. 15. Соединение по п.9, выбранное из группы, включающей: 3-[циклопропил[3-[(4-цианофенилсульфонил)метил] фенил] -мeтил]-4-гидpoкcикумapин; 3-[циклопропил[3-[(2-пиридинилсульфонил)метил]фенил]метил]-4-гидроксикумарин; 3-[циклопропил[3-[(1-метил-4-имидазолилсульфонил)метил]фенил]метил] -4-гидроксикумарин; 3-[циклопропил[3-[(5-циано-2-пиридинилсульфонил)метил] фенил] метил] -4-гидроксикумарин; 3-[циклопропил[3-[(2-бензимидазолилсульфонил)метил] фенил] метил] -4-гидроксикумарин; 3-[циклопропил[3-[(2-хинолинилсульфонил)метил] фенил]метил]-4-гидроксикумарин; N-(3-{циклопропил[7-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)-4-гидроксикумарин-3-ил] метил} фенил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-(3-{циклопропил[7-метокси-4-гидроксикумарин-3-ил] метил} фенил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-(3-{циклопропил[7-(2-(2-(2-метоксиэтокси) этокси)этокси)-4-гидроксикумарин-3-ил] метил} фенил)-8-хинолинсульфонамид; N-(3-{ циклопропил[7-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)-4-гидроксикумарин-3-ил] метил}фенил)-2-пиридинсульфонамид; N-(3-{ циклопропил[4-гидроксикумарин-3-ил]метил}фенил)-2-пиридинсульфонамид; N-(3-{ циклопропил[4-гидроксикумарин-3-ил] метил} фенил)-4-циано-2-пиридинсульфонамид; N-(3-{циклопропил[4-гидроксикумарин-3-ил]метил}фенил)-2-хинолинсульфонамид; N-(3-{циклопропил[4-гидроксикумарин-3-ил)метил}фенил)-2-гидроксибензолсульфонамид; N-(3-{циклопропил[4-гидроксикумарин-3-ил]метил}фенил)-2-пиразолсульфонамид; N-(3-{циклопропил[4-гидроксикумарин-3-ил]метил} фенил)-2-хиназолинсульфонамид; N-(3-{циклопропил[4-гидроксикумарин-3-ил]метил}фенил)-7Н-пурин-6-сульфонамид; N-(3-{циклопропил[4-гидроксикумарин-3-ил] метил} фенил)-1Н-имидазол-2-сульфонамид; N-(3-{циклопропил[4-гидроксикумарин-3-ил] метил} фенил)бензимидазол-2-сульфонамид; N-(3-{циклопропил[4-гидроксикумарин-3-ил] метил} фенил) тиaзoл-4-cульфoнaмид; N-(3-{циклопропил[4-гидроксикумарин-3-ил] метил} фенил)-4-этоксикарбонил-1Н-имидазол-2-сульфонамид; N-(3-{ циклопропил[4-гидроксикумарин-3-ил] метил}фенил)-3-гидрокси-2-пиридинсульфонамид; 5-циано-N-[3-(1'-циклопропилметилфенил)-4-гидроксикумарин] -N-метил-2-пиридинсульфонамид; N-[3-(1'-циклопропилметилфенил)-4-гидроксикумарин] -N-метил-2-хинолинсульфонамид; N-[3-(1'-циклопропилметилфенил)-4-гидроксикумарин] -N-метил-2-имидазолсульфонамид; N-[3-(1'-циклопропилметилфенил)-4-гидроксикумарин] -N-метил-2-пиримидинсульфонамид; N-[3-(1'-циклопропилметилфенил)-4-гидроксикумарин] -N-метил-2-бензимидазолсульфонамид; N-[3-(1'-циклопропилметилфенил)-4-гидроксикумарин]-N-мeтил-2-xинaзoлинcульфoнaмид; -[3-(1'-циклопропилметилфенил)-4-гидроксикумарин] -N-метил-6-пуринсульфонамид; -3-(1'-циклопропилметилфенил)-4-гидроксикумарин]-N-метил-4-тиазолсульфонамид; и -[3-(1'-циклопропилметилфенил)-4-гидроксикумарин]-N-метил-2-пиридинсульфонамид. 16. Соединение по п.1, по которому соль представляет собой бис-аргининовую, бис-натриевую, бис-калиевую или бис-кальциевую соль, при условии, что соединение содержит группы -NHSO2-, -SO3H-, -CONH, -ОН или -СООН. 17. Соединение по п.16, по которому соль представляет собой бис-натриевую соль. 18. Соединение по п.9, по которому соль представляет собой бис-аргининовую, бис-натриевую, бис-калиевую или бис-кальциевую соль, при условии, что соединение содержит группы -NHSO2-, -ОН или -СООН. 19. Соединение по п.18, по которому соль представляет собой бис-натриевую соль. 20. Соединение по п.1 формулы VI
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/218125.gif)
где R2 обозначает (а) этил; (b) пропил; (с) циклопропил-(СН2)2-; (d) фторфенил-(СН2)2-; (e) гет-SO2NH-фенил-; (H3C)2HC-CH2; (g) фенил-(CH2)2-, или (h) трифторметил-(СН2)2-;
R3 обозначает фрагмент формулы X
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/218126.gif)
R6 обозначает (а) этил; (b) пропил; (с) циклопропил-(СН2)2-; (d) фторфенил-(СН2)2-; (e) гет-SО2NН-фенил-; (H3C)2HC-CH2; (g) фенил-(СН2)2-, или (h) трифторметил-(СН2)2-;
R7 обозначает (а) этил; (b) трет-бутил или (с) циклопропил;
R9 обозначает (а) -NНSО2-гет или (b) -NНSО2-фенил, замещенный одним R11; гет представляет следующие группы, незамещенные или замещенные одним R10: (а) имидaзoл-4-ил; (b) 2-пиридинил или (с) хинолин-8-ил; R10 обозначает (а) мeтил; (b) циано; (с) трифторметил; (d) амино или (е) -С(O)-NН2; R11 обозначает циано. 21. Соединение по п.20, выбранное из группы, включающей: N-[3-{1-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-бис(2-(4-фторфенил)этил)-2Н-пиран-3-ил)пропил} фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-3-{1-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-бис (2-(4-фторфенил)этил)-2Н-пиран-3-ил)пропил}фенил] -5-цианопиридин-2-cульфoнaмид; N-[3-{1-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,б-бис (2-(4-фторфенил) этил)-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил} фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-{1-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-бис (2-(4-фторфенил)этил)-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил} фенил]-5-циaнoпиpидин-2-cульфoнaмид; N-[3-(1-[6,6-бис(2-циклопропилэтил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] пропил) фенил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-(1-[6,6-бис(2-циклопропилэтил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] пропил)фенил] -5-циано-2-пиридинсульфонамид; N-[3-{1-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6-(2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)пропил} фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-{1-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6-(2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)пропил} фенил] -5-цианопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{1-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6-(2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)-2, 2-диметилпропил}-фенил] -1-мeтил-1H-имидaзoл-4-cульфoнaмид; N-(3-[1-(6-этил-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-[3-([(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил] амино) фенил]-2-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; 5-циано-N-(3-[1-(6-[3-([(5-циано-2-пиридинил)сульфонил] амино)фенил] -6-этил-5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил)-2-пиридинсульфонамид; N-[3-{1-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6-(2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)-2, 2-диметилпропил}фенил]-5-циaнoпиpидин-2-cульфoнaмид; N-[3-(1-[6,6-бис(2-циклопропилэтил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметил-пропил] фенил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-(1-[6,6-бис(2-циклопропилэтил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил)фенил] -5-циано-2-пиридинсульфонамид; 5-циано-N-[3-(R или S)[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-(R или S)-(3,3,3-трифторпропил)-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил]-2-пиридинсульфонамид; 5-циано-N-[3-(R)-[1-[5, 6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-(R)-(3,3,3-трифторпропил)-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид; 5-циано-N-[3-(S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-(S)-(3,3,3-трифторпропил)-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил]-2-пиридинсульфонамид; 5-циано-N-[3-(R)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-(S)-(3,3,3-трифторпропил)-2Н-пиран-3-ил]-2,2-диметил]пропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид; 5-циано-N-[3-(S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-(R)-(3,3,3-трифторпропил)-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид; N-[3-(R или S)-[1-[5, 6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(R или S)-(2-фенэтил)-6-(3,3,3-трифторпропил)-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-(R)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(R)-(2-фенэтил)-6-(3,3,3-трифторпропил)-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-(S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(S)-(2-фенэтил)-6-(3,3,3-трифторпропил)-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-(R)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(S)-(2-фенэтил)-6-(3, 3,3-трифторпропил)-2Н-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил]фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-(S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(R)-(2-фенэтил)-6-(3,3,3-трифторпропил)-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил] фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; 5-амино-N-[3-(R или S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-(R или S)-(3,3,3-трифторпропил)-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид; 5-амино-N-[3-(R)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-(R)-(3,3,3-трифторпропил)-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпpoпил] фeнил] -2-пиpидинcульфoнaмид; 5-амино-N-[3-(R)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-(S)-(3,3,3-трифторпропил)-2Н-пиран-3-ил] -2,2-димeтилпpoпил] фeнил]-2-пиpидинcульфoнaмид; 5-амино-N-[3-(S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-(R)-(3,3,3-трифторпропил)-2Н-пиран-3-ил] -2,2-димeтилпpoпил] фeнил] -2-пиpидинcульфoнaмид; 5-амино-N-[3-(S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-(S)-(3,3,3-трифторпропил)-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид; N-[3-(R или S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-(R или S)-пропил-2Н-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид; N-[3-(R)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-(R)-пpoпил-2H-пиpaн-3-ил] -2,2-димeтилпpoпил]фeнил]-2-пиpидинсульфонамид; N-[3-(R)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-(S)-пропил-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил]-2-пиридинсульфонамид; N-[3-(S')-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-(R)-пропил-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид; N-[3-(S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-(S)-пропил-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил]-2-пиридинсульфонамид; 5-трифторметил-N-[3-[1-[4-гидрокси-2-оксо-6,6-ди-н-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил] пропил]фенил-2-пиридинсульфонамид; 5-трифторметил-N-[3-(R или S)-[1-[4-гидрокси-2-оксо-6,6-ди-н-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил]пропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид; 5-трифторметил-N-[3-(R)-[1-[4-гидрокси-2-оксо-6,6-ди-н-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил] пропил] фенил]-2-пиридинсульфонамид; 5-трифторметил-N-[3-(S)-[1-[4-гидрокси-2-оксо-6,6-ди-н-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил] пропил] фенил]-2-пиридинсульфонамид; 4-трифторметил-N-[3-(R или S)-[1-[4-гидрокси-2-оксо-6,6-ди-н-пропил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил] пропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид; 4-трифторметил-N-[3-(R)-[1-[4-гидрокси-2-оксо-6,6-ди-н-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил] пропил] фенил]-2-пиридинсульфонамид; 4-трифторметил-N-[3-(S)-[1-[4-гидрокси-2-оксо-6,6-ди-н-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил] пропил] фенил]-2-пиридинсульфонамид; 5-трифторметил-N-[3-(R или S)-[1-[4-гидрокси-2-оксо- 6,6-ди-н-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид; 5-трифторметил-N-[3-(R)-[1-[4-гидрокси-2-оксо-6,6-ди-н-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил] фенил-2-пиридинсульфонамид; 5-трифторметил-N-[3-(S)-[1-[4-гидрокси-2-оксо-6,6-ди-н-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид; 5-трифторметил-N-[3-(R или S)-[1-[4-гидрокси-2-оксо-6,6-ди-фенэтил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил] -пропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид; 5-трифторметил-N-[3-(R)-[1-[4-гидрокси-2-оксо-6,6-ди-фенэтил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил] -пропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид; 5-трифторметил-N-[3-(S)-[1-[4-гидрокси-2-оксо-6,6-ди-фенэтил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил] -пропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид; 4-трифторметил-N-[3-(R или S)-[1-[4-гидрокси-2-оксо-6,6-ди-фенэтил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил] -пропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид; 4-трифторметил-N-[3-(R)-[1-[4-гидрокси-2-оксо-6,6-ди-фенэтил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил] - пропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид; 4-трифторметил-N-[3-(S)-[1-[4-гидрокси-2-оксо-6,6-дифенэтил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил-пропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид; 4-трифторметил-N-[3-(R или S)-[1-[4-гидрокси-2-оксо-6,6-ди-н-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] - фенил -2-пиридинсульфонамид; 4-трифторметил-N-[3-(R)-[1-[4-гидрокси-2-оксо-6,6-ди-н-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид; 4-трифторметил-N-[3-(S)-[1-[4-гидрокси-2-оксо-6,6-ди-н-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид; 5-трифторметил-N-[3-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-н-пропил-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид; 5-трифторметил-N-[3(R или S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(R или S)-(2-фенэтил)-6(R или S)-н-пропил-2H-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид; 5-трифторметил-N-[3(R)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(R)-(2-фенэтил)-6(R)-н-пропил-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил]-2-пиридинсульфонамид; 5-трифторметил-N-[3(R)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(S)-(2-фенэтил)-6(S)-н-пропил-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид; 5-трифторметил-N-[3(S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(R)-(2-фенэтил) -6(R)-н-пропил-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид; 5-трифторметил-N-[3(S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(3)-(2-фенэтил)-6(S)-н-пропил-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид; 4-трифторметил-N-[3(R или S)-(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(R или S)-(2-фенэтил)-6(R или S)-Н-пропил-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид; 4-трифторметил-N-[3(R)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(R)-(2-фенэтил)-6(R)-н-пропил -2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид; 4-трифторметил-N-[3(R)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(S)-(2-фенэтил)-6(S)-н-пропил-2H-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид; 4-трифторметил-N-[3(S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(R)-(2-фенэтил)-6(R)-н-пропил-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил]фенил] -2-пиридинсульфонамид; 4-трифторметил-N-[3(S)-[1-5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(S)-(2-фенэтил)-6(S)-н-пропил-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил]фенил] -2-пиридинсульфонамид; 5-трифторметил-N-[3(R или S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(R или S)-(2-фенэтил)-6(R или S)-н-пропил-2Н-пиран-3-ил]-2,2-диметилпропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид; 5-трифторметил-N-[3(R)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(R)-(2-фенэтил)-6(R)-н-пропил-2Н-пиран-3-ил] -пропил] фенил]-2-пиридинсульфонамид; 5-трифторметил-N-[3(R)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(S)-(2-фенэтил)-6(S)-н-пропил-2Н-пиран-3-ил] -пропил] фенил-2-пиридинсульфонамид; 5-трифторметил-N-[3(S)-[1-5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(R)-(2-фенэтил)-6(R)-н-пропил-2Н-пиран-3-ил] -пропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид; 5-трифторметил-N-[3(S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(S)-(2-фенэтил)-6(S)-н-пропил-2Н-пиран-3-ил]-пропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид; 5-амино-N-[3-(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенэтил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил] фенил]-2-пиридинсульфонамид; 5-циано-N-[3(R или S)-(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(R или S)-(2-фенэтил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил)фенил]-2-пиридинсульфонамид; 5-циано-N-[3(R)-(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(R)-(2-фенэтил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил)фенил]-2-пиридинсульфонамид; 5-циано-N-[3(R)-(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(S)-(2-фенэтил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил)фенил] -2-пиридинсульфонамид; 5-циано-N-[3(S)-(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(R)-(2-фенэтил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил)фенил] -2-пиридинсульфонамид; 5-циано-N-[3(S)-(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(S)-(2-фенэтил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил)фенил] -2-пиридинсульфонамид; 5-циано-N-[3-(1-[5,6-дигидро-6,6-диизобутил-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] пропил)фенил] -2-пиридинсульфонамид; N-[3-(1-[5,6-дигидро-6,6-ди-изо-бутил-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил)фенил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; 5-циано-N-[3-(1-[5,6-дигидро-6,6-ди-изо-бутил-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил)фенил] -2-пиридинсульфонамид; N-[3-(R или S)-[1-(5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(R или S)-[2-фенилэтил] -6-пропил-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил] фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-(R)-[1-(5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(R)-[2-фенилэтил] -6-пропил-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил] фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-(R)-[1-(5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(S)-[2-фенилэтил] -6-пропил-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил] фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-(S)-[1-(5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(R)-[2-фенилэтил] -6-пропил-2Н-пиран-3-ил) -2,2-диметилпропил] фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-(S)-[1-(5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(S)-[2-фенилэтил] -6-пропил-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил] фенил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; 5-циано-N-[3-(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенилэтил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил] -циклопропилметил)фенил] -2-пиридинсульфонамид; 5-амино-N-[3-(R или S)-(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(R или S)-(2-фенилэтил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил)фенил]-2-пиридинсульфонамид; 5-амино-N-[3-(R)-(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(S)-(2-фенилэтил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил) фенил] -2-пиридинсульфонамид; 5-амино-N-[3-(S)-(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(R)-(2-фенилэтил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил) фенил]-2-пиридинсульфонамид; 5-амино-N-[3-(S)-(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(S)-(2-фенилэтил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил)фенил] -2-пиридинсульфонамид; 5-амино-N-[3-(R)-(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(R)-(2-фенилэтил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил) фенил] -2-пиридинсульфонамид; 5-амино-N-[3-(R или S)-(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(R или S)-(2-фенилэтил) -6-пропил-2Н-пиран-3-ил] пропил)фенил] -2-пиридинсульфонамид; 5-амино-N-[3-(R)-(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(R)-(2-фенилэтил)-6-пропил-2Н-пиран-3-или пропил)фенил]-2-пиридинсульфонамид; 5-амино-N-[3-(R)-(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(S)-(2-фенилэтил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил] пропил)фенил] -2-пиридинсульфонамид; 5-амино-N-[3-(S)-(1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(R)-(2-фенилэтил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил] пропил)фенил]-2-пиридинсульфонамид; 5-амино-N-[3-(S)-(1-(5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(S)-(2-фенилэтил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил]пропил)фенил]-2-пиридинсульфонамид; 5-амино-N-[3(R или S)-(1-[6(R или S)-(2-[4-фторфенил] этил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-пропил-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил)фенил] -2-пиридинсульфонамид; 5-амино-N-[3(R)-(1-[6(R)-(2-[4-фторфенил] этил)-5,6-дигидро -4-гидрокси-2-оксо-6-пропил-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил)фенил] -2-пиридинсульфонамид; 5-амино-N-[3(R)-(1-[6(S)-(2-(4-фторфенил] этил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-пропил-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил)фенил]-2-пиридинсульфонамид; 5-амино-N-[3(S)-(1-[6(R)-(2-[4-фторфенил] этил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-пропил-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил)фенил]-2-пиридинсульфонамид; 5-амино-N-[3(S)-(1-[6(S)-(2-[4-фторфенил] этил)-5,6-дигидро- 4-гидрокси-2-оксо-6-пропил-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил)фенил]-2-пиридинсульфонамид; N-[3(R или S)-(1-[5,6-дигидро-6,6-дипропил-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил)фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3(R)-(1-[5,6-дигидро-6,6-дипропил-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил)фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3(S)-(1-[5,6-дигидро-6,6-дипропил-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил)фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; 5-амино-N-[3(R или S)-(1-[5,6-дигидро-6,6-дипропил-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил)фенил] -2-пиридинсульфонамид; 5-амино-N-[3(R)-(1-[5,6-дигидро-6,6-дипропил-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил)фенил] -2-пиридинсульфонамид; 5-амино-N-[3(S)-(1-[5,6-дигидро-6,6-дипропил-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил)фенил] -2-пиридинсульфонамид; 5-циано-N-[3(R или S)-(1-[5,6-дигидро-6,6-дипропил-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил)фенил] -2-пиридинсульфонамид; 5-циано-N-[3(R)-(1-[5,6-дигидро-6,6-дипропил-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил)фенил] -2-пиридинсульфонамид; 5-циано-N-[3(S)-(1-[5,6-дигидро-6,6-дипропил-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил)фенил]-2-пиридинсульфонамид; N-[3(R или S)-(1-[6,6-бис(2-фенилэтил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] -пропил)фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3(R)-(1-[6,6-бис(2-фенилэтил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] -пропил)фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3(S)-(1-[6,6-бис(2-фенилэтил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] -пропил)фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3(R или S)-(1-[6,6-бис(2-фенилэтил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] -пропил)фенил] -5-циано-2-пиридинсульфонамид; N-[3(R)-(1-[6,6-бис(2-фенилэтил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] -пропил)фенил] -5-циано-2-пиридинсульфонамид; N-[3(S)-(1-[6,6-бис(2-фенилэтил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] -пропил)фенил]-5-циано-2-пиридинсульфонамид; N-[3{ 1-[4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6-(2-(4-фторфенил)этил)-6 -пропил-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил}фенил]-4-цианобензолсульфонамид; N-[3-{ 1-[4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6-(2-(4-фторфенилэтил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил] -2,2-диметилпропил}фенил]-8-хинолинсульфонамид; N-[3-{ 1-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-бис(2-фенилэтил)-2Н-пиран-3-ил)-пропил} фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-{1-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-бис(2-фенилэтил)-2Н-пиран-3-ил)-пропил} фенил] -5-цианопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{ 1-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6-(2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)пропил} фенил]-5-карбамоилпиридин-2-сульфонамид; N-[3-{ 1-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-бис(2-(4-фторфенил)этил)-2Н-пиран-3-ил)-пропил} фенил] -5-карбамоилпиридин-2-сульфонамид; N-[3-{ 1-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-дипропил-2Н-пиран-3-ил)-пропил} фенил] -5-карбамоилпиридин-2-сульфонамид; N-[3-{1(R или S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R или S)-фенэтил-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)-пропил}фенил]-5-цианопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{ 1(R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R)-фенэтил-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)-пропил} фенил] -5-цианопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{1(R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(S)-фенэтил-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)-пропил} фенил] -5-цианопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{1(S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R)-фенэтил-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)-пропил} фенил] -5-цианопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{1(S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(S)-фенэтил-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)-пропил} фенил] -5-цианопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{1(R или S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R или S)-фенэтил-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)-пропил} фенил] -1-метил- 1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-{1(R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R)-фенэтил-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)-пропил} фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-{1(R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(S)-фенэтил-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)-пропил} фенил] -1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-{ 1(S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R)-фенэтил-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)-пропил} фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-{1(S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(S)-фенэтил-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)-пропил} фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-{1-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-бис(2-фенилэтил) -2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил}фенил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-{ 1-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-бис(2-фенилэтил) -2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил} фенил] -5-цианопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{ 1(R или S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6-(R или S)-(2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил} фенил] -5-цианопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{ 1(R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R)-(2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил} фенил]-5-цианопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{ 1(R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(S)-(2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил} фенил]-5-цианопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{ 1(S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R)-(2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил} фенил]-5-цианопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{1(S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(S)-(2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил} фенил]-5-цианопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{1(R или S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R или S)-(2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил} фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-{1(R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R)-(2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил}фенил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-{ 1(R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(S)-(2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил} фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-{1(S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R)-(2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил} фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-{1()-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(S)-(2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил} фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-{1(R или S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-бис(2-фенилэтил)-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил} фенил] -5-аминопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{1(R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-бис(2-фенилэтил)-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил} фенил]-5-аминопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{ 1(S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-бис(2-фенилэтил)- 2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил}фенил]-5-аминопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{ 1(R или S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-бис(2-фенилэтил)-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил} фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-{1(R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-бис(2-фенилэтил)-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил} фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-{ 1(S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-бис(2-фенилэтил)-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил} фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-{ (R или S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-бис(2-фенилэтил)-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил} фенил] -5-цианопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{ 1(R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-бис(2-фенилэтил)-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил} фенил] -5-цианопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{1(S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-бис(2-фенилэтил)-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил} фенил] -5-цианопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{(R или S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-дипропил-2Н-пиран-3-ил)пропил} фенил]-5-цианопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{1(R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-дипропил-2Н-пиран-3-ил)пропил}фенил]-5-цианопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{1(S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-дипропил-2Н-пиран-3-ил)пропил} фенил] -5-цианопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{ 1(R или S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-дипропил- 2Н-пиран-3-ил)пропил}фенил]-5-аминопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{ 1(R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-дипропил-2Н-пиран-3-ил)пропил} фенил] -5-аминопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{1(S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-дипропил-2Н-пиран-3-ил)пропил} фенил]-5-аминопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{ 1(R или S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R или S)-(2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)пропил}фенил]-5-цианопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{ 1(R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R)-(2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)пропил} фенил] -5-цианопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{ 1(S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R)-(2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)пропил}фенил]-5-цианопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{1(R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(S)-(2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)пропил} фенил]-5-цианопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{1(S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(S)-(2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)пропил} фенил] -5-цианопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{1(R или S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R или S)-(2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)пропил} фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-{ 1(R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R)-(2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)пропил}фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-{1(S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(S)-(2-(4- фторфенил)этил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)пропил} фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-{ 1(R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(S)-(2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)пропил} фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-{1(S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R)-(2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)пропил} фенил] -1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-{ 1(R или S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R или S)-(2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)пропил}фенил]-5-аминопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{ 1(R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R)-(2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)пропил} фенил)-5-аминопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{1(S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(S)-(2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)пропил} фенил] -5-аминопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{ 1(R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(S)-(2-(4-фторфенил)этил-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)пропил} фенил]-5-аминопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{ 1(S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R)-(2-(4-фторфенил)этил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)пропил} фенил] -5-аминопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{ 1(S)-(5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенилэтил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -5-(трифторметил)-2-пиридинсульфонамид; (3S, 6R)-N-[3-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенилэтил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил] пропил] фенил] -5- трифторметил)- 2-пиридинсульфонамид; (3S)-N-[3-[1-(5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6,6-дипропил-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -5-(трифторметил)-2-пиридинсульфонамид; (3R)-N-[3-[1-(5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6,6-дипропил-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -5-(трифторметил)-2-пиридинсульфонамид; (3R)-N-[3-[1-(5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-пропил-6-фенэтил-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -5-(трифторметил)-2-пиридинсульфонамид; (3R, 6S)-N-[3-[1-(5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-пропил-6-фенэтил-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -5-(трифторметил)-2-пиридинсульфонамид; (3S, 6S)-N-[3-[1-(5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенилэтил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)пропил]фенил]-5-(трифторметил)-2-пиридинсульфонамид. 22. 4-Гидрокси-2Н-пиран-2-оны, выбранные из группы, состоящей из: N-[3-{ 1-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-бис(2-фенилэтил)-2Н-пиран-3-ил)метил} фенил] -5-цианопиридин-2-сульфонамида и N-[3-{1-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-бис(2-фенилэтил)-2Н-пиран-3-ил)метил} фенил] -5-аминопиридин-2-сульфонамида. 23. 4-Гидрокси-циклооктапиран-2-оны формулы XI
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/218127.gif)
где R1 обозначает -(СН2)р-СН(R2)-(СН2)о-Аr1, где R2 обозначает (а) (С1-С5)алкил или (b) -(СН2)q-циклоалкил; Аr1 обозначает (а) фенил, незамещенный или замещенный одним R3, или (b) фенил, замещенный группой мета-NНSO2Аr2; Ar2 обозначает (а) фенил, незамещенный или замещенный одним R3, или (b) гет, гет представляет 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного (1) до трех (3) гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и включающее любые бициклические группы, в которых любое из указанных выше гетероциклических колец сконденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом; незамещенное или замещенное одним R4; R3 обозначает (а) циано; (b) атом фтора; (с) гидроксил или (d) нитро; R4 обозначает (а) метил; (b) циано; (с) гидроксил; (d) этоксикарбонил; (е) трифторметил или (f) амино; n равно числу от нуля (0) до восьми (8) включительно; o равно числу от нуля (0) до трех (3) включительно; р равно от нуля (0) до трех (3) включительно; q равно числу от нуля (0) до трех (3) включительно,
или его фармацевтически приемлемая соль. 24. Соединение по п.23, в котором R1 обозначает -СН(R2)-Аr1; R2 обозначает (а) этил или (b) трет-бутил; Аr1 обозначает фенил, замещенный группой мета-NHSO2Ar2; Ar2 обозначает 2-пиридинил, замещенный одним R4; R4 обозначает (а) циано или (b) трифторметил; где n обозначает число от двух (2) до четырех (4) включительно. 25. Соединение по п.23, выбранное из группы, включающей: 5-циано-N-[3-(1-(4а, 5,6,7,8,8а-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил)пропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид; 4-циано-N-[3-[1-(4а, 5,6,7,8,6а-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил)пропил] фенил] -бензолсульфонамид; 5-циано-N-[3-[1-(2,4а, 5,6,7,8,9,9а-октагидро-4-гидрокси-2-оксо-циклогепта[b] пиран-3-ил)пропил] фенил]-2-пиридинсульфонамид и 5-циано-N-[3-[2,2-диметил-1-(4а, 5,6,7,8,9,10,10а-октагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)пропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид. 26. Соединение по п.20, в котором R2 обозначает (а) пропил или (b) фенил -(СН2)2-; R3 обозначает фрагмент формулы X; R6 обозначает (а) пропил или (b) фенил-(СН2)2-; R7 обозначает (а) этил или (b) трет-бутил; R9 обозначает (а) -NНSO2-гет; где гет представляет следующие группы, замещенные одним R10: (а) имидазол-4-ил, или (b) 2-пиридинил; R10 обозначает (а) метил; (b) циано; или (с) трифторметил. 27. Соединение по п.26, выбранное из группы, включающей: 5-трифторметил-N-[3-(R или S)-[1-[4-гидрокси-2-оксо-6,6-ди-н-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил] пропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид; 5-трифторметил-N-[3-(R)-[1-[4-гидрокси-2-оксо-6,6-ди-н-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил] пропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид; или (3R)-N-[3-[1-(5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6,6-ди-н-пропил-2Н-пиран-3-ил] пропил] фенил] -5-(трифторметил)-2-пиридинсульфонамид; 5-трифторметил-N-[3-(S)-[1-[4-гидрокси-2-оксо-6,6-ди-н-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил] пропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид; или (3S)-N-[3-[1-(5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6,6-ди-пропил-2Н-пиран-3-ил] пропил] фенил] -5-(трифторметил)-2-пиридинсульфонамид; 5-трифторметил-N-[3(R или S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(R или S)-(2-фенилэтил)-6(R или S)-н-пропил-2Н-пиран-3-ил] пропил] фенил]-2-пиридинсульфонамид; 5-трифторметил-N-[3(R)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(R)-(2-фенилэтил)-6(R)-н-пропил-2Н-пиран-3-ил] пропил]фенил]-2-пиридинсульфонамид; 5-трифторметил-N-[3(R)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо- 6(S)-(2-фенилэтил)-6(S)-н-пропил-2Н-пиран-3-ил] пропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид; или (3R, 6S)-N-[3-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-пропил-фенэтил-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -5-(трифторметил)-2-пиридинсульфонамид; 5-трифторметил-N-[3(S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(R)-(2-фенилэтил)-6(R)-н-пропил-2H-пиран-3-ил] пропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид; или (3S, 6R)-N-[3-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенилэтил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил] пропил] фенил] -3-(трифторметил)-2-пиридинсульфонамид; 5-трифторметил-N-[3(S)-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6(S)-(2-фенилэтил)-6(S)-н-пропил-2Н-пиран-3-ил] пропил] фенил] -2-пиридинсульфонамид; или (3S, 6S)-N-[3-[1-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенилэтил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил]пропил]фенил]-5-(трифторметил)-2-пиридинсульфонамид; N-[3-[1-(S)-[5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(2-фенилэтил)-6-пропил-2Н-пиран-3-ил]пропил]фенил]-5-(трифторметил)-2-пиридинсульфонамид; (3R)-N-[3-[1-(5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-пропил-6-фенэтил-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил] -5-(трифторметил)-2-пиридинсульфонамид; N-[3-(R или S)-[1-(5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(R или S)-[2-фенилэтил]-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил]фенил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-(R)-[1-(5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(R)-[2-фенилэтил] -6-пропил-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил] фенил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-(R)-[1-(5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(S)-[2-фенилэтил] -6-пропил-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил] фенил] -1- метил- 1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-(S)-[1-(5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(R)-[2-фенилэтил] -6-пропил-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил]фенил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-(S)-[1-(5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-(S)-[2-фенилэтил] -6-пропил-2Н-пиран-3-ил)-2,2-диметилпропил]фенил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; N-[3-{1(R или S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-дипропил-2Н-пиран-3-ил)пропил} фенил] -5-цианопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{ 1(R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-дипропил-2Н-пиран-3-ил)пропил] фенил]-5-цианопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{1(S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6,6-дипропил-2Н-пиран-3-ил)пропил} фенил] -5-цианопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{1(R или S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R или S)-фенэтил-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)пропил} фенил]-5-цианопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{ 1(R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R)-фенэтил-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)пропил} фенил]-5-цианопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{1(R)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(S)-фенэтил-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)пропил}фенил]-5-цианопиридин-2-сульфонамид; N-[3-{ 1(S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(R)-фенэтил-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)пропил} фенил]-5-цианопиридин-2-сульфонамид и N-[3-{ 1(S)-(4-гидрокси-5,6-дигидро-2-оксо-6(S)-фенэтил-6-пропил-2Н-пиран-3-ил)пропил}фенил]-5-цианопиридин-2-сульфонамид. Приоритет по признакам:
06.05.94 - значения радикалов R1, R2(a,b,c), R3, R4, R5, R6 (a,b,c,d,e, f,g,h,i), R7, R8, R9, R10(a,b,c,d), R11, R12;
02.12.94 - значения радикалов R2(d,e,f), R6(j,k,l);
04.05.94 - значения радикалов R2(g), R6(m), R10(e,f,g).
РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127, Рисунок 128, Рисунок 129, Рисунок 130, Рисунок 131, Рисунок 132, Рисунок 133, Рисунок 134, Рисунок 135, Рисунок 136, Рисунок 137, Рисунок 138, Рисунок 139, Рисунок 140, Рисунок 141, Рисунок 142, Рисунок 143, Рисунок 144, Рисунок 145, Рисунок 146, Рисунок 147, Рисунок 148, Рисунок 149, Рисунок 150, Рисунок 151, Рисунок 152, Рисунок 153, Рисунок 154
Похожие патенты:
Изобретение относится к эфирным соединениям и их применению
Изобретение относится к новым производным 2-амино-4-фенилтиазола и их солям, а также к способу их получения и к фармацевтической композиции на их основе
Изобретение относится к эфирным соединениям и их применению
Изобретение относится к производным хиноксалина, используемым в терапии
Изобретение относится к некоторым 2,6-дизамещенным пиридинам и 2,4-дизамещенным пиримидинам, способу их получения, к гербицидной композиции на их основе и к способу борьбы с ростом нежелательной растительности
Изобретение относится к новым производным бензодиазепина формулы I, приведенной в тексте описания, которые полезны в качестве лекарственных средств, обладающих антагонистическим действием по отношению к гастрину и/или рецептору ССК-В и их получению, где R1 обозначает группу -СН2СН(ОН)(СН2)aR4 или кетоновую группу -CH2CO(CH2)aR5, где а = 0 или 1; R4 - С1-С7-алкил с прямой или разветвленной цепью или C3-C8-циклоалкил; R5 - С1-С8-алкил, С3-C8-циклоалкил, С3-C8-циклоалкил-С1-C8-алкил, С1-C8-алкил-C3-C8-циклоалкил, пирролидил, возможно замещенный С1-C8-ацилом, карбамоилом, С1-C8-алкиламино-С1-C8-алкилом, или адамантилрадикал; R2 - фенил, замещенный С1-C8-алкилом, С1-C8-алкоксилом, нитро, циано, амино, галоидом, С1-C8-алкиламиногруппой, ди-(С1-C8)-алкиламиногруппой, карбокси, С1-C8-ациламиногруппой, карбоксиамидогруппой, карбокси(С1-C8)алкилом, или пиридилрадикал, возможно замещенный С1-C8-алкилом; R3 - фенил, незамещенный или замещенный С1-C8-алкилом или галоидом, или пиридилрадикал; Х - водород или галоид в 7-положении бензодиазепинового кольца; W - водород или С1-C8-алкил в 8-положении бензодиазепинового кольца, или их фармацевтически приемлемые соли