Производные амино гидроксикарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей или эфиров, фармацевтическая композиция

 

Использование: в медицине при лечении ретровирусной инфекции, в частности СПИДа. Сущность изобретения: производные - амино -- гидроксикарбоновых кислот общей формулы I: R₁-NH₂-CH(R₃)CONHchr₄CHOHCOR₅, где R₁=R(Z)_xA, причем A = -CO, -SO₂, -CS; Z= 0; X = ноль или 1, R = (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный фенильной или феноксигруппами, карбоциклическая арильная группа, имеющая до 10 атомов углерода, 5-6-членная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 4-х гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, серы, причем гетероциклическая группа может быть приконденсирована к бензольному ядру и при этом может быть не замещена или замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из (гидрокси-, (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)-алкоксифенил, H₂NCH₂COO-, CH₃COO- или R=NR^aR^b, причем R^a и R^b независимо выбраны из водорода и арила (C₆-C₁₄), замещенный (C₁-C₃); R₂ = H; R₃ = водород, (C₁-C₆)алкил, который может быть замещен гидроксилом, карбамоилом, цианогруппой, карбоксигруппой, моно(C₁-C₆)- или ди(C₁-C₆)алкилкарбамоилом; R₄ = (C₁-C₆)алкил, замещенный фенилом или циклогексилом; R₅ = 5-10-членная гетероциклическая система или их фармацевтически приемлемые соли, или эфиры, а также фармацевтическая композиция на их основе. 3 с. и 17 з.п. ф-лы, 1 табл.

Настоящая заявка относится к ряду новых производных - амино -- гидроксикарбоновых кислот, которые представляют особую ценность при лечении ретровирусных инфекций, в частности СПИДа, а также к фармацевтической композиции, содержащей их.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является целью различных научных исследований в течение значительного ряда лет, но до сих пор все еще нет никакого решительного средства для лечения болезненного состояния, которое он вызывает, синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Главной причиной наличия все еще потребности в исследованиях, направленных на поиск лекарства или средства лечения СПИДа, является то, что вирус принадлежит к группе вирусов, которая известна как ретровирусы. Эти вирусы не воспроизводятся как обычные вирусы. Обычные вирусы инфицируют организм и принимают на себя роль клеток хозяев. Клетки хозяева вынуждены затем производить вирус в больших количествах.

Ретровирусы, с другой стороны, идут на одну ступень дальше. Первым действием вируса на овладеваемую им клетку является включение генетического материала вируса в генетический материал клетки. Двойной набор генетического материала затем становится невозможно отличить. Таким образом, хотя есть возможность определить захватчика, когда источником инфекции является обычный вирус, ее нет, когда инфекционный агент представляет собой ретровирус, так как вирус становится частью хозяина.

Однако для того, чтобы внедрить свой генетический материал в генетический материал хозяина, ретровирус должен использовать уникальные для ретровирусов ферменты, а также должен обеспечивать уникальные продукты, когда зрелый вирус собирается в клетке. Эти уникальные продукты, следовательно, дают один из путей, по которому ретровирусы могут быть атакованы.

Репликация в ретровирусах влечет за собой экстенсивную посттрансляционную обработку предшествующих полипротеинов протеолетическими ферментами, производимыми вирусом. Зрелые вирусные протеины, которые являются весьма важными для вирусного сообщества и функционирования, являются результатом данной обработки. Было показано, что прерывание обработки оказывает ингибирующее действие на продуцирование вирусных частиц.

ВИЧ-протеаза кодируется pol-геном на ВИЧ, геноме, как это имеет место в случае обратной транскриптазы, эндонуклеазы и РНК. В отсутствие какого-либо из этих ферментов ВИЧ не может успешно реплицировать.

Азидотимидин (АЗТ) хорошо известен как анти-ВИЧ-агент и одобрен для лечения СПИДа. АЗТ работает, противодействуя ВИЧ-обратной транскриптазе. Данная функция ВИЧ является уникальной для ретровирусов и используется вирусом для внедрения вирусного генетического материала в хозяйские хромосомы. Противоречие или противодействие данной функции должно затем блокировать инфекцию. Однако также хорошо известно, что АЗТ связан с некоторыми нежелательными побочными эффектами, такими как гематологическая токсичность, и поэтому существует все еще необходимость в определении дальнейших полезных анти-ВИЧ-агентов.

Ключевая стадия в репликации ВИЧ имеет место, когда ВИЧ-1 протеаза разрывает специфические связи в предшествующих gag- и pol-протеинах, давая зрелые протеины, необходимые для продуцирования инфекционных вирусных частиц. ВИЧ-протеаза является целью в качестве возможной точки вмешательства при лечении СПИДа, и делались и делаются попытки получения соединений, которые препятствуют протеазе.

Соединения, обладающие ингибирующей активностью против ВИЧ-протеазы, описаны, например, в J.Med.Chem./33, 2687 (1990)/, где описываются C-симметричные гомодимеры как обладающие высокой специфичностью и хорошей анти-ВИЧ-активностью in vitro. Соединения, описанные в J.Med.Chem./ 34, 1222 (1991)/, содержат гидроксиэтиламины, происходящие из фенилаланил-пролина, и явно обладают хорошей анти-ВИЧ-протеиновой активностью. Гидроксиэтиламин дипептидилизостеры, которые предназначены для имитирования тетраэдрического гидролизного промежуточного соединения тирозил-пролина или фенилаланил-пролина, которые являются частичной последовательностью, расщепленной ВИЧ-протеазой, описаны в J. Med. Chem. /33, 1285 (1990)/ и Science /248, 358, (1990)/.

Далее производные аминокислоты, обладающие ингибирующей активностью в отношении ВИЧ-протеазы, описаны в Европейских патентных публикациях N 346847, 356223, 337714, 374098 и 386611.

Известные производные аминокислот, имеющие активность рениновых ингибиторов, раскрываются в Европейских патентных публикациях N 357332 и 374094 как обладающие ингибиторной активностью в отношении ВИЧ- протеазы.

Другие вещества, обладающие ВИЧ-протеазной ингибиторной активностью, такие как пепстатин A, раскрываются в выложенных для ознакомления Японских патентах Hei-2-42048, Hei-2-117615, Hei-2-145515, Hei-2-152949, Hei-2-203898, Hei-2-202899 и Hei-2-209854; Proceedigs of the National Academy of the United States of America 85, 6612, (1988); Biochemical and Biophysical Research Communications 159, 420 (1988); Biochemistry 29, 264 (1990); Proccedings of the National Academy of the United States of America 86, 9752 (1989); Nature 343, 90, (1990); Science 246, 1149 (1989); Science 247, 454 (1990); Science 249, 527 (1990).

В настоящее время мы открываем ряд новых производных - амино -- гидроксикарбоновых кислот, обладающих заметной способностью ингибирования активности ВИЧ- протеазы, которые обладают хорошей специфичностью к ферментам и пониженной токсичностью.

Следовательно, объектом или целью настоящего изобретения является предоставление ряда новых производных - амино - гидроксикарбоновых кислот, обладающих ценной терапевтической активностью.

Дополнительным и более конкретным объектом настоящего изобретения является предоставление ряда новых производных - амино -- гидроксикарбоновых кислот, которые обладают способностью ингибировать протеазу вируса иммунодефицита человека.

Дальнейшим объектом изобретения является разработка способов и композиций, использующих эти соединения.

Другие цели и преимущества станут очевидными из описания.

Соединения изобретения представляют собой производные - амино -- гидроксикарбоновых кислот, которые могут быть представлены общей формулой (1) (1А) где R¹ представляет группу формулы R(Z)_XA - где R представляет алкильную группу, имеющую от одного до шести атомов углерода; карбоциклическую арильную группу, имеющую до 10 атомов углерода; 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей азот, кислород или серу, причем указанная гетероциклическая группа может быть сконденсирована с бензольным кольцом и быть незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, (C₁ - С₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, (C₁ - С₆)алкоксифенила, H₂NCH₂COO-, CH₃COO-; или R представляет группу формулы -NR^aR^b, где R^aи R^b независимо выбраны из группы, содержащей: атомы водорода, или аралкильные группы, в которых арильная группа имеет от 6 до 14 атомов углерода и алкильная часть имеет от 1 до 3 атомов углерода; Z представляет собой кислород или серу;
A представляет группу формулы -CO-, -SO₂-, или -CS-;
x является 0 или 1;
R² представляет собой атом водорода;
R³ представляет собой:
атом водорода;
алкильную группу, имеющую от одного до шести атомов углерода, алкильную группу, имеющую от одного до шести атомов углерода и имеющую, по крайней мере, один заместитель, выбранный из гидрокси, карбамоила, CN, моно((C₁ - С₆)- или ди(C₁ - С₆)алкилкарбамоила, карбокси, который может быть замещен гетероциклической группой, содержащей 5 - 6 кольцевых атомов, причем один атом является кислородом или 1 - 2 атома являются азотом;
R⁴ представляет собой
алкильную группу, имеющую от одного до шести атомов углерода, замещенную фенилом или циклогексилом;
R⁵ представляет 5 - 10-членную гетероциклическую систему, содержащую гетероатом азота и замещенную группой, выбранной из (C₁ - C₆)алкокси, (C₁ - C₆)алкоксипиперидильной или карбамоильной группы, причем последняя является необязательно замещенной моно- или ди-(C₁ - C₆)алкильной группой, (C₁ - C₆)алкокси, 2-пиридил-(C₁ - C₆)алкильной или 2-(C₁ - C₆)алкил-2-пирролидинильной группой, или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры.

Соединения формулы (1) и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры могут быть полезны для лечения синдрома приобретенного иммунодефицита у млекопитающих, таких как люди и животные.

Изобретение представляет также фармацевтическую композицию, активную против ретровирусных протеаз и полезную для лечения синдрома приобретенного иммунодефицита животных, особенно млекопитающих, которыми могут быть люди и животные, которая включает терапевтически эффективное количество соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или экспециентом.

Соединения, согласно изобретению, могут быть получены по реакции двух подходящих предшествующих соединений, одно из которых имеет концевую карбоксигруппу или ее реакционноспособное производное, а другое имеет концевую амидную группу или реакционноспособное производное, в условиях, обычно принятых для пептидного синтеза. Предпочтительные способы приготовления соединений описаны ниже более подробно.

В приведенном рисунке даны результаты в виде графика эксперимента, которые показывают ингибирование высвобождения вируса из хронически инфицированных клеток с помощью соединений изобретения.

В соединениях настоящего изобретения любой из R и R³ представляет алкильную группу, которая может быть неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей, если не указано иное, от одного до шести, предпочтительно от одного до пяти, атомов углерода, и примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор.-бутильную, трет. -бутильную, пентильную, изопентильную, неопентильную, 2-метилбутильную, 1-этилпропильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную, 2-этилбутильную, гексильную или изогексильную группы. Из них предпочтительны алкильные группы, которые имеют от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно метильные, этильные, пропильные, изопропильные, бутильные, трет-бутильные и изобутильные группы, и наиболее предпочтительно метильная группа.

Такие алкильные группы могут иметь один или более заместителей, примеры которых включают: гидрокси-, карбоксигруппы, циано-, карбонильные группы.

В соединениях настоящего изобретения R³ предпочтительно представляет собой алкильную группу, имеющую от одного до шести атомов углерода, или алкильную группу, имеющую от одного до шести атомов углерода и имеющую по крайней мере один заместитель, выбранный из группы, содержащей: цианогруппы, гидроксигруппы, карбоксигруппы, карбамоильные группы моно- или ди-(C¹ - C₆)алкилкарбамоильные группы, например карбамоилметильные, 2-карбамоилэтильные, диметилкарбамоилметильные, гидроксиметильные, 2-гидроксиэтильные, цианометильные, 2-цианоэтильные, карбоксиметильные, 2-карбоксиэтильные, предпочтительно карбамоилметильные, 2-карбамоилэтильные, диметилкарбамоилметильные, гидроксиметильные, цианометильные и карбоксиметильные группы.

В соединениях настоящей заявки, в которой R представляет карбоциклическую арильную группу, этой группой является простое кольцо, например фенильное, или система конденсированных колец, имеющая до 10, предпочтительно от 6 до 10, наиболее предпочтительно 6 или 11 атомов углерода в кольце. Система конденсированных колец либо образована путем конденсирования одного арильного кольца с другим арильным кольцом, например пенталенил, нафтил, антрил, фенантренил, азуленил, гепталенил, ac-индаценил, c-индаценил и аценафтиленил, предпочтительно нафтил, фенантренил или антрил, либо образована конденсацией по крайней мере одного арильного кольца с по крайней мере одним циклоалкильным или гетероциклическим кольцом, например инденильным, инданильным, флуоренильным или феналенильным, предпочтительно 2-инданильным. Однако предпочтительны фенильные или нафтильные ( - или - нафтил) группы.

В соединениях настоящей заявки, в которых R представлен гетероциклической группой, она является насыщенной или ненасыщенной 5 - 6-членной гетероциклической группой атомов кольца, которая содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу. Наиболее предпочтительно группа содержит от 0 до 3 атомов азота, от 0, 1 или 2 атома кислорода и 0, 1 или 2 атома серы, при условии, что общее число гетероатомов составляет не менее 1 и не более 4. В случае когда группа ненасыщена, она может быть неароматической или ароматической. Группа может быть моноциклической или может состоять из одного или двух арильных, гетероциклических или циклоалкильных конденсированных колец, образуя бициклическую или трициклическую группу, в которой гетероциклическая часть может быть ароматической или неароматической. Примерами таких групп могут служить фурил, тиенил, пиранил, пирролил, азепинил, имидазолил, оксазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил; предпочтительно пирролил, азепинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, бензофуранил, бензимидазолил, хроменил, ксантенил, феноксатиенил, индолизинил, индолил, индазолил, изоиндолил, хинолидинил, нафтилидинил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, хроманил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, декагидроизохинолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, декагидрохинолил, изоиндолинил, индолинил, пуринил или нафтиридинил. Наиболее предпочтительными являются пиридил, бензофуранил, бензимидазолил, индолил, хинолил, изохинолил и хиноксалинил, из которых бензофуранил, индолил, хинолил и хиноксалинил являются самыми предпочтительными.

Такие гетероциклические группы, включенные в определение R, могут иметь заместителей, один или более заместителей, выбранных из группы заместителей, приведенных выше при определении R.

Предпочтительные классы соединений настоящей заявки включают соединения формулы (1), в которых A представляет группу формулы -CO- или SO₂-, особенно -CO-.

Другими предпочтительными классами соединений настоящей заявки являются следующие:
I. Соединения, в которых R¹ представляет группу формулы
R(Z)_xA-
где R:
алкильная группа, имеющая от одного до шести атомов углерода, карбоциклическая арильная группа, имеющая до десяти атомов углерода,
гетероциклическая группа, имеющая 5 или 6 кольцевых атомов и содержащая от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, указанная гетероциклическая группа может быть незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксигруппы, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкоксифенила, H₂NCH₂COO- и CH₃COO-; Z является кислородом;
A представляет группу формулы -CO- или SO₂; x равен 0 или 1;
II. Соединения, в которых R¹ представляет группу формулы
R(Z)_x A-,
в которой R является группой формулы -NR^aR^b, в которой R^a и R^b независимо выбраны из аралкильных групп, в которых каждая арильная часть имеет от 6 до 14 атомов углерода и алкильная часть имеет от 1 до 3 атомов углерода;
A является группой формулы -CO- и x равно 0.

III. Соединения, в которых R¹ представляет группу формулы
R(Z)_xA-,
в которой R представляет
алкильная группа, имеющая от одного до шести атомов углерода,
карбоциклическая арильная группа, имеющая до десяти атомов углерода,
5- или 6-членная гетероциклическая группа, имеющая от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, причем указанная гетероциклическая группа не имеет или имеет, по крайней мере, один заместитель, выбранный из группы, содержащей C₁-C₆ алкильные группы, C₁-C₆ алкоксигруппы или гидроксигруппы,
A является группой формулы -CO- или -SO₂, более предпочтительно -CO-,
Z является кислородом, и x равен 0 или 1.

IV. Соединения, в которых R¹ представляет группу формулы
R(Z)_xA-,
где R-алкильная группа, имеющая от одного до шести атомов углерода,
карбоциклическая арильная группа, имеющая до десяти атомов углерода,
гетероциклическая группа, выбранная из группы, содержащей бензофуранил, индолил, хинолил и хиноксанил, причем указанная гетероциклическая группа не замещена или замещена, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, содержащей C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси и гидроксигруппы,
A является группой формулы -CO-,
Z является кислородом; и x равен 0 или 1.

V. Соединения, в которых R³ представляет алкильную группу, имеющую от одного до шести атомов углерода, или
алкильную группу, имеющую от одного до шести атомов углерода и имеющую, по крайней мере, один заместитель, выбранный из цианогруппы, карбамоильной группы или карбоксигруппы.

Особенно предпочтительны соединения, в которых R³ представляет алкильную группу, имеющую от одного до шести атомов углерода и имеющую, по крайней мере, один заместитель, выбранный из цианогруппы, гидроксигруппы, карбамоильной группы, C₁-C⁶ моно- или ди-алкилкарбамоильной группы, и карбоксигруппы.

VI. Соединения, в которых R⁴ представляет алкильную группу, имеющую от одного до шести атомов углерода и замещенную фенилом или циклогексилом.

VII. Соединения, в которых R⁴ представляет алкильную группу, имеющую от одного до шести атомов углерода и замещенную циклогексилом, и предпочтительно те соединения, в которых R⁴ представляет бензильную или циклогексилметильную группу.

VIII. Соединения, в которых R⁵ представляет 5-10-членную гетероциклическую систему, содержащую в качестве гетероатома атом азота, замещенную группами, выбранными из (C₁-C₆) алкокси, (C₁-C₆)алкоксипиперидильной группы, карбамоильной группы, причем последняя может быть замещена моно- или ди-(C₁-C₆)алкильной, (C₁-C₆)алкокси, 2-пиридил-(C₁-C₆)алкильной или 2-(C₁-C₆)-алкил-2-пирролидинильной группой.

IX. Соединения, в которых R представляет группу формулы
R(Z)_xA-,
где R является алкильной группой, имеющей от одного до шести атомов углерода,
карбоциклической арильной группой, имеющей до десяти атомов углерода и имеющей по крайней мере один заместитель, выбранный из группы,
5-6-членный гетероциклической группой, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, причем указанная гетероциклическая группа не замещена или замещена, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из гидрокси, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкоксифенила, H₂NCH₂COO или CH₃COO-;
A является группой -CO-,
Z является кислородом,
x равен 0 или 1,
R² представляет водород,
R³ представляет
алкильную группу, имеющую от одного до шести атомов углерода, незамещенную или замещенную заместителями, указанными выше при определении R³ для формулы 1;
и R⁴ и R⁵ имеют значения, указанные выше при определении формулы 1, и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры особенно предпочтительны.

Соединения настоящего изобретения обязательно содержат несколько ассиметрических атомов углерода в молекулах и могут таким образом образовывать оптические изомеры. Хотя все они представлены здесь одной молекулярной формулой, настоящее изобретение включает как индивидуальные, изолированные изомеры, так и их смеси, включая их рацематы. Когда применяют стереоспецифические способы синтеза или используют оптически активные соединения в качестве исходных материалов, могут быть получены непосредственно индивидуальные изомеры, с другой стороны, если получается смесь изомеров, индивидуальные изомеры могут быть получены с помощью обычных приемов разделения.

Соединения настоящей заявки могут образовывать соли. Нет никаких особых ограничений в отношении природы таких солей, при условии, что, когда они предназначены для терапевтического использования, они фармацевтически приемлемы. Когда они предназначаются не для лечения, а например, в качестве промежуточных продуктов для приготовления других и возможно более активных соединений, то даже и это ограничение не требуется. Когда соединения настоящей заявки содержат кислотную группу, они могут образовывать соли с основаниями. Примерами таких солей служат соли со щелочными металлами, такими как натрий, калий или литий; соли со щелочноземельными металлами, такими как барий или кальций; соли с другими металлами, такими как магний или алюминий; органические основные соли, такие как соль дициклогексиламина; и соли с основными аминокислотами, такие как лизин или аргинин. Также, когда соединение настоящего изобретения содержит основную группу в молекуле, оно может образовывать с кислотой кислотно аддитивные соли. Примерами могут служить: соли с минеральными кислотами, особенно галоидводородными кислотами, такими как фтористоводородная кислота, бромистоводородная кислота или соляная кислота, с азотной кислотой, угольной кислотой, серной или фосфорной кислотами; соли с низкомолекулярными алкилсульфокислотами, такими как метан-, трифторметил- или этансульфокислотами; соли с арилсульфокислотами, такими как бензол- или п-толуолсульфокислотами, соли с органическими карбоновыми кислотами, такими как уксусная, фумаровая, винная, щавелевая, малеиновая, яблочная, янтарная или лимонная кислоты; и соли с аминокислотами, такими как глутаминовая или аспарагиновая кислоты.

Конкретные примеры индивидуальных соединений настоящего изобретения представлены следующей формулой;

Для приведенной выше формулы значения различных групп заместителей даны в следующей таблице. В таблице используются следующие сокращения:
Ац- ацетил
Азт- азетидинил
т-Бок- трет-бутоксикарбонил.

Боз - бензоил
Бу - бутил
и-Бу - изобутил
т-Бу - т-бутил
Бфур - бензофуранил
Бз - бензил
Бзк - бензилоксикарбонил
Бзги - бензигидрил
Бзим - бензимидазолил
Кар - карбамоил
Эт - этил
цГ - циклогексил
Дгих - декагидроизохинолил
Имид - имидазолил
Инд - индолил
Инди - индолинил
Ме - метил
Мес - метансульфонил
Мор - морфолино
Мф - п-метоксифенил
Нф - нафтил
Нфо - нафтоил
Ф - фенил
Пип - пиперидил
Пр - пропил
и-Пр - изопропил
Прк - пропоксикарбонил
Пир - пиридил
Пирд - пирролидинил
Пиз - пиразинил
Хикс - хиноксалинил
Сам - сульфамоил
Сфо - сульфо
Ти - тиенил
Тиз - тиазолил
Тгих - 1H, 2H, 3H, 4H-тетрагидроизохинолил
Тз - тиазолидинил
Из соединений, представленных выше, предпочтительными являются соединения под следующими номерами: 1, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 28, 29, 30, 32, 33, 43, 44, 45, 46, 49, 50, 51, 52, 53, 79, 80, 81, 114, 115, 116, 117, 118, 128, 129, 130, 132, 133, 135 и с 139 по 215 включительно.

Более предпочтительными являются соединения под номерами: 1, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 44, 45, 46, 50, 52, 53, 79, 81, 114, 128, 130, 132, 135 и от 139 до 215 включительно.

Наиболее предпочтительными являются соединения под номерами: 1, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 116, 132, 135, 142, 147, 150, 155, 157, 165, 166, 167, 170, 171, 172, 173, 174, 178, 181, 182, 183, 184, 191, 192, 196, 202, 205 и 207;
Наиболее предпочтительными соединениями являются:
3. [3-( - 2¹-Хинолинкарбонил - -аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил] -пролин трет-бутиловый эфир,
4. [3-( - 3¹ -Хинолинкарбонил- -аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]- -пролин трет-бутиловый эфир,
8. [3-( - 2¹-Бензофуранкарбонил- -аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]- -пролин трет-бутиловый эфир,
9. [3-( - 2¹-Индолкарбонил- -аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]- -пролин трет-бутиловый эфир,
20. {[3-( - 2¹-Хиноликарбонил- -аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]- -пролил}- -трет-бутиламин,
21. {[3-( - 3¹-Хинолинкарбонил- -аспарагинил)-амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]- -пролил}- -трет-бутиламин,
23. {4[3-( - 2¹-Хиноксалинкарбонил- -аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]- -пролил}- трет-бутиламин,
116. {[3-( -n-Метоксифеноксиацетил- -аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]- -пролил}- -трет-бутиламин,
135. {[3-( -Хиноксалин-2¹-карбонил- -аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]- -пролил}-2-метилаланинол,
142. 4-трет-Бутиламинокарбонил-1[3-( -2¹-индокарбонил- -аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]тиазолидин,
147. 4-трет-Бутиламинокарбонил-5,5-диметил-1-[3-( -хиноксалин-2¹-карбонил- -аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]тиазолидин,
150. 4-трет-Бутиламинокарбонил-5,5-диметил-1-[3)( -2¹-индолкарбонил--аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-тиазолидин,
165. 4-трет-Бутиламинокарбонил-1-[3-( -2¹-индолкарбонил- -3-метилтиоаланил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-тиазолидин,
171. -{ [2-Гидрокси-3-( -п-метилфеноксиацетил- -3-метансульфонилаланил)амино-4-фенилбутирил]- -пролил}- -трет-бутиламин,
182. -{[2-Гидрокси-4-фенилбутирил-3-( -2¹-хинолинкарбонил- -3-метансульфонилаланил)амино]- -пролил}- -трет-бутиламин,
183. 4-трет-Бутиламинокарбонил-1-[2-гидрокси-4-фенилбутирил-3-( -2¹-хинолинкарбонил- -3-метансульфонилаланил)амино]-тиоазолидин, и
196. 4-трет-Бутиламинокарбонил-5,5-диметил-1-{ 3-[ -(1-нафтилокси)-ацетил- -3-сульфамоилаланил]амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил}тиазолидин.

Соединения настоящей заявки могут быть приготовлены различными способами, некоторые из которых возможно известны в литературе о приготовлении соединений этого типа. Например, в общих аспектах эти соединения можно приготовить, следуя способам А и Б, которые являются новыми способами и сами составляют часть настоящей заявки.

Способ А:



В приведенных выше формулах R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ определены выше, R⁶ представляет собой амино защищающую группу. Так как последняя не остается в конечном продукте, то ее природа не является решающей, а ее выбор основывается исключительно на функциональности таких групп в реакции. Примеры амино защищающих групп включают: алифатические ацильные группы, предпочтительно: алканоильные группы, имеющие от 1 до 25 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 20 атомов углерода, с наибольшим предпочтением от 1 до 6 атомов углерода (такие как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пивалоил, валерил, изовалерил, гексаноил, гептаноил, останоил, лауроил, нуристоил, триалканоил, пальмитоил, стеароилгруппы);
гелогенизированные алканоильные группы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, особенно галогенизированные ацетильные группы (такие как хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил и трифторацетилгруппы);
низшие алкоксиалканоильные группы, в которых алкоксильная часть имеет предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, а алканоильная часть - от 2 до 6 атомов углерода, предпочтительно ацетильная группа (такая как метоксиацетильная группа); ненасыщенные аналоги таких групп, особенно алкеноил или алкиноилгруппы, имеющие от 3 до 6 атомов углерода (такие как акрилоил, метакрилоил, пропиолоил, кротоноил, изокротоноил и -2-метил-2-бутеноил-группы); ароматические ацильные группы, предпочтительно арилкарбонильные, в которых арильная часть имеет от 6 до 14, более предпочтительно от 6 до 10, наибольшее предпочтение от 6 до 10 атомов углерода в кольце и представляет карбоциклическую группу, которая замещена или имеет от 1 до 5, преимущественно от 1 до 3 заместителей, предпочтительно: незамещенные группы (такие как бензоил, - нафтоил и - нафтоилгруппы); галогенизированные арилкарбонильные группы (такие как 2-бромбензоил и 4-хлорбензоилгруппы); низшие алкилзамещенные арилкарбонильные группы, в которых каждый алкил-заместитель имеет предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода (такие как 2,4,6-триметилбензоил и 4-толуоил-группы);
низшие алкоксизамещенные арилкарбонильные группы, в которых каждый алкокси заместитель имеет от 1 до 4 атомов углерода (такая как 4-анизоилгруппа); нитрозамещенные арилкарбонильные группы (такие как 4-нитробензоил и 2-нитробензоил группы); низшие алкоксикарбонилзамещенные арилкарбольные группы, в которых каждый алкоксикарбонильный заместитель преимущественно имеет от 2 до 5 атомов углерода (такие как 2-(метоксикарбонил)-бензоилгруппы); и арилзамещенные арилкарбонильные группы, в которых арильный заместитель такой, как описано выше, с той разницей, что если он замещен далее арильной группой, то арильная группа не замещена сама арильной группой (такая как 4-фенил-бензоилгруппа);
алкоксильные карбольные группы, особенно имеющие от 2 до 7, более предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода, и которые не могут быть замещены (такие как метоксикарбнильные, этоксикарбонильные, трет-бутоксикарбонильные и изобутоксикарбонильные группы) или замещенные атомами галогенов или тризамещенные силил-группой, например, три (низшей алкилсилил) группой (такие как 2,2, -трихлорэтоксикарбонил и 2-триметилсилилэтоксикарбонил группы); алкенилоксикарбонил группы, в которых алкенильная часть имеет от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4, атомов углерода (такие как винилоксикарбонил и аллилоксикарбонилгруппы);
аралкилоксикарбонильные группы, в которых аралкильная часть описана выше и приведены ее примеры, и в которой арильное кольцо в случае замещения предпочтительно имеет один или два низших алкокси или нитро заместителей (таких как бензолоксикарбонил, 4-метоксибензилкарбонил, 3,4-диметоксибензилкарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил и 4-нитробензилоксикарбонил группы);
тризамещенные силил группы, в которых все три или 2 или 1 из заместителей являются алкилгруппами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода, или ни один из или один или два заместителя - это арильные группы, определенные выше, но предпочтительно фенил или замещенные фенилгруппы, преимущественно: три (низшие алкил)силилгруппы (такие как триметилсилил, триэтилсилил, изопропилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, метилдиизопропилсилил, метилди-трет-бутилсилил и триизопропилсилилгруппы); и три(низшие алкил)силилгруппы, в которых одна или две алкильные группы замещены арильными группами (такие как дифенилметилсилил, дифенилбутилсилил, дифенилтрет-бутилсилил, дифенилизопропилсилил и фенилдиизопропилсилил группы);
аралкильные группы, имеющие в алкильных группах предпочтительно от 1 до 4, более предпочтительно от 1 до 3 и с наибольшим предпочтением от 1 до 2 атомов углерода, и которые замещены от 1 до 3 арилгруппами, описанными и приведенными в примерах ранее, которые могут быть не замещены (такие как бензил, - нафтилметил, - нафтилметил, дифенилметил, трифенилметил, - нафтилдифенилметил, 9-антрилметил группы) или замещены на арильную часть с низшей алкилгруппой, низшей алкокси группой, нитрогруппой, галогеновыми атомами, цианогруппой или алкилендиоксигруппой, имеющими от 1 до 3 атомов углерода, в которых алкил и алкокси группы могут быть группами, какие описаны выше в приведенных примерах, и алкилендиоксигруппа предпочтительно является метилендиоксигруппой (такие как 4-метилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 3,4,5-триметилбензил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 4-метоксифенил-дифенилметил, 2-нитробензил, 2-хлорбензил, 4-нитробензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, 4-бромбензил, 4-цианобензил, 2-фенетил, 1-нафтилэтил, 2-нафтилэтил, 1-фенилпропил, 2-фенилпропил, 3-фенилпропил, 1-нафтилпропил, 2-нафтилпропил, 3-нафтилпропил, 1-фенилбутил, 2-фенилбутил, 3-фенилбутил, 4-фенилбутил, 1-нафтилбутил, 2-нафтилбутил, 3-нафтилбутил, 4-нафтилбутил, 1-фенилпентил, 2-фенилпентил, 3-фенилпентил, 4-фенилпентил, 5-фенилпентил, 1-нафтилпентил, 2-нафтилпентил, 3-нафтилпентил, 4-нафтилпентил, 5-нафтилпентил, 1-фенилгексил, 2-фенилгексил, 3-фенилгексил, 4-фенилгексил, 5-фенилгексил, 1-нафтилгексил, 2-нафтилгексил, 3-нафтилгексил, 4-нафтилгексил, 5-нафтилгексил или 6-нафтилгексил, 4-цианобензилдифенилметил, бис(-2-нитрофенил)метил и пиперонилгруппы); и
замещенной метиленовой группой, способной образовывать соответствующее основание Шиффа [такие как N,N-диметиламинометилен, бензилиден, 4-метоксибензиледен, 4-нитробензилиден, салицилиден, 5-хлорсалицилиден, дифенилметилен или (5-хлоро-2-гидроксифенил)фенилметилен].

Из этих групп мы предпочитает алкоксикарбонильные или аралкилоксикарбольные, наибольшее предпочтение - трет-бутоксикарбольные, бензилоксикарбонильные или 4-метоксибензилоксикарбонильные группы.

На стадии A1 этого способа соединение (IV) получается как результат образования пептидной связи между соединениями формул (II) и (III). Реакция является стандартной реакцией конденсации, обычно используемой в пептидном синтезе, и может проводиться согласно любому из известных методик пептидного синтеза, например азидным способом, методом активного эфира, методом смешения кислотных ангидридов или методом конденсации. Реакционные производные, используемые в этих реакциях, обычно те же, что и в известных методах. Последние описаны более подробно ниже.

Азидный способ.

Карбоксильная кислота формулы (II), такая же или (более обычно) в форме соответствующего алкильного сложного эфира, обрабатывается гидразином в инертном растворителе с образованием соответствующего гидразида кислоты. Природа используемого растворителя не решающая и может быть использован любой растворитель, при условии отсутствия его противоположного воздействия на реакцию; однако мы находим наиболее удобным использовать полярный растворитель, особенно амиды жирных кислот, такие как диметилформамид. Температура реакции также не является решающей, реакция имеет место в широком интервале температур; наиболее удобно проводить реакцию при температуре от 0^oC до комнатных температур.

Образующийся гидразид затем реагирует с нитрилом, превращая его в азид, после чего азид взаимодействует с амином формулы (III).

Примеры нитритов, которые могут быть использованы, включают: нитриты щелочных металлов, такие как нитрит натрия; и алкилнитриты, такие как изоамил нитрит.

Реакция кислотного гидразида с нитритом и соответствующая реакция образующегося азида с амином формулы (III) проводятся в том же реакционном растворе, без промежуточного выделения азида. Обе реакции предпочтительно проводятся в присутствии инертного растворителя. Природа растворителя не является решающей при условии отсутствия его влияния на реакцию. Подходящие растворители для этих реакций включают, например: амиды, особенно амиды жирных кислот, такие как диметилформамид или диметилацетамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; пирролидоны, такие как метилпирролидон. Хотя температура не играет решающей роли в реакции, реакцию с нитритом предпочтительно проводят при относительно низких температурах, например от -50 до 0^oC; тогда как реакцию азида с амином преимущественно проводят при температурах от -10 до +10^oC. Время каждой из этих реакций будет меняться в зависимости от природы реагентов и температуры реакции, но при проведении процесса в предпочитаемых условиях, описанных выше, период реакции составляет от 5 минут до 1 часа и от 10 часов до 5 дней, соответственно для реакций с нитритом и реакции азида с амином.

Способ активного эфира.

По этому способу карбоновая кислота формулы (II) вначале превращается в активный эфир по реакции ее с соответствующим реагентом для получения активных эфиров, после чего активный эфир взаимодействует с амином формулы (III).

Образование активного эфира предпочтительно происходит при взаимодействии карбоновой кислоты формулы (II) с, например гидрооксиимидным соединением, таким как гидрооксисуксинимидом, 1-гидрооксибензотриазолом, гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксимидом, 1,1'-оксазолилимидазолом; 2,2'-дипиридилсульфидом; дисуксинимидил-карбонатом; бис (2-оксо-3-оксазолидинил)фосфонилхлоридом; карбонилдиимидазолом; дисуксинимидилоксалатом; дифталимидоксалатом; бис(норборненилсуксинимидил)оксалатом; 1,1'-бис (бензотриазолил)оксалатом; 1,1'бис(6-хлорбензотриазолил)оксалатом или 1,1'-бис(6-трифторметилбензотриазолил)оксалатом. На реакцию образования активного эфира предпочтительно влияет конденсирующий агент, такой как дициклогексилкарбодиимид или карбонилдиимидазол.

Эта реакция с образованием активного сложного эфира также предпочтительно проводится в инертном растворителе, природа которого не является решающей, при условии, что он не оказывает противоположного действия на реакцию. Подходящие растворители включают, например: галогенированный углеводород, преимущественно алифатический, такой как метиленхлорид или хлороформ; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран; и амиды, такие как диметилформамид или диметилацетамид.

Температура реакции не является решающей и может изменяться в широком диапазоне, например от -10 до +25^oC. Время реакции также широко варьируется в зависимости от многих факторов, таких как природа реагентов и температура реакции, и обычно составляет от 30 минут до 10 часов.

Реакцию этого активного сложного эфира с амином формулы (III) можно проводить с выделением или без промежуточного выделения активного сложного эфира. Реакция активного сложного эфира с амином предпочтительно проводится в инертном растворителе, примеры которого даны для приготовления активного сложного эфира. Температура реакции также не является решающей, по этой причине мы предпочитаем проводить ее при комнатной температуре, хотя другие температура могут быть использованы с равным успехом. Время реакции будет меняться широко в зависимости от многих факторов, но обычно достаточна температура в интервале от 30 минут до 10 часов.

Способ смещения кислотных ангидридов.

По этому способу карбоновая кислота формулы (II) вначале превращается в смешанный кислотный ангидрид и затем проводится реакция с амином формулы (III).

Приготовление смешенного кислотного ангидрида осуществляется взаимодействием кислоты формулы (II) с соответствующим реагентом, предпочтительно в инертном растворителе. Реагенты включают: низшие алкилгалоформаты, такие как этилхлорформат или изобутилхлороформат; и ди(низшие алки) цианфосфонаты, такие как диэтилцианфосфонат. Примеры подходящего инертного растворителя включают амиды и простые эфиры, на которые ссылались в способе активного эфира.

Эта реакция предпочтительно проводится в присутствии органических аминов, таких как триэтиламин или метилморфолин. Температура реакции не является решающей и может варьироваться в широком диапазоне, например от -10 до +25^oC. Время реакции может широкого изменяться в зависимости от таких факторов, как природа реагентов и температура реакции, и интервал от 30 минут до 5 часов обычно является достаточным.

Реакция образующегося смешенного кислотного ангидрида с амином формулы (III) предпочтительна в инертном растворителе, природа которого не имеет решающего значения при условии его противоположного влияния на реакцию. Растворители включают амиды и простые эфиры, ранее приведенные в примерах к способу активного эфира. Реакция будет иметь место в широком диапазоне температур, наиболее удобно использовать интервал от 0^oC до комнатных. Время реакции изменяется широко в зависимости от многих факторов, таких как природа реагентов и температура реакции, и обычно находится в интервале от 1 часа до 24 часов.

Способ конденсации.

По этому способу карбоновая кислота формулы (II) прямо взаимодействует с амином формулы (III). Реакция предпочтительна в присутствии конденсирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид или карбонилдиимидазол. В остальном условия реакции и растворители те же, что уже описаны в способе активного эфира.

На стадии A2 способа A Соединение формулы (V) получают удалением аминозащищающей группы из соединения формулы (VI). Удаление защищающей группы можно осуществить традиционными методами и особыми методами, что не является решающим для настоящего изобретения и будет зависеть от природы защищающей группы.

Например, когда силильная группа является аминозащищающей, эта группа может быть удалена обработкой соединением, способным образовывать фторанион (например, тетрабутиламмонийфторид). Такая реакция предпочтительна в интерном растворителе. Природа растворителя не является решающей при условии, что он не оказывает противоположного действия на реакцию. Примеры подходящего растворителя включают простые эфиры, такие как диоксан и тетрагидрофуран. Реакция будет иметь место в широком диапазоне температур, точный выбор которой не решающий для данной заявки; обычно достаточна комнатная температура. Время реакции может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, а именно природы реагентов и температуры. Однако при выбранных условиях, указанных выше, время будет составлять от 10 до 18 часов.

Когда алкоксикарбонильная группа является аминозащищающей группой, она может быть удалена обработкой кислотой (например, минеральной, такой как соляная или плавиковая, органической кислотой, такой как трифторуксусная или кислота Льюиса, такая как борфторид, преимущественно в форме комплекса, например, диэтил этерат). Реакция проводится предпочтительно в инертном растворителе, природа которого не имеет решающего значения, если он не оказывает противоположного действия на реакцию. Примеры растворителей включают: амиды, такие как диметилформамид или диметилацетамид; простые эфиры, такие как диэтиловый, диизопропиловый, тетрагидрофуран, диокса, диметоксиэтан или диэтиленгликоль-диметиловый эфир; или низшие спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, третбутанол, изоамилен, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метилцелловоль. Реакция будет иметь место в широком диапазоне температур, и выбор точной температуре не является решающим. Мы находим удобным использовать температуру реакции от 0 до 30^oC. Время реакции может варьироваться в зависимости от условий реакции и будет составлять интервал от 20 минут до 1 часа.

Когда аминозащищающей группой является алифатическая ацильная группа, ароматическая ацильная группа, алкенилоксикарбонильная группа или замещенная метиленовая группа, способная образовывать основание Шиффа, эта группа может быть удалена обработкой кислотой или основанием в водном растворителе. Кислоты, которые могут быть использованы в реакции, являются неорганическими, такими как соляная, серная, фосфорная или бромистоводородная кислота. Любое основание может быть использовано в реакции, если оно не оказывает противоположного действия на реакцию. Если основание используется для гидролиза, то возможна изомеризация. Примеры оснований включают алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия: карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или калия; гидроокиси щелочных металлов, такие как гидроокись натрия или калия; или соединения аммония, такие как водный аммоний или концентрированный аммоний-метанол. Природа растворителя не является решающей, если он не оказывает противоположного действия на реакцию, и примеры растворителей включают: воду; органические растворители, например, спирты, такие как метанол, этанол или пропанол; или простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; или смеси их с водой. Температура реакции составляет от 0 до 150^oC, хотя она не является решающей. Время реакции может широкого варьироваться в зависимости от условий и будет достаточным от 1 до 10 часов.

Когда аминозащищающая группа является аллилкарбонилом, предпочитают удалять эту группу обработкой, аналогичной описанной ранее, но использующей добавочно палладий, трифенилфосфин или никельтетракарбонил для предотвращения нежелательных реакций.

Когда аминогруппа защищена аралкилоксикарбонильной группой, последняя может быть удалена каталитическим восстановлением защищенного соединения в присутствии водорода(например, под действием водородного давления от атмосферного до 10 атмосфер) и в присутствии соответствующего образующего водород катализатора, например, палладия-на-углероде, палладиевой черни или никель Ранея. Реакция предпочтительна в инертном растворителе, природа которого не является решающей при условии, что он не оказывает противоположного действия на реакцию; примеры растворителей включают низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, третбутанол, изоамилол, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метилцеллозольв; и простые эфиры, такие как диэтиловый, диизопропиловый эфиры, диоксан, диметоксиэтан, диметиловый эфир, диэтиленгликоля или тетрагидрофуран. Мы находим наиболее удобным использовать комнатную температуру, хотя это не является решающим. Время реакции зависит от условий и обычно достаточно в интервале от 1 до 8 часов.

Когда аминогруппа защищена аралкильной группой, защищающая группа может быть удалена каталитическим восстановлением защищенного соединения (например, при повышении давления от атмосферного до 10 атмосфер) и в присутствии соответствующего водородообразующего катализатора, например, палладиевой черни, палладия-на-углероде, оксида платины, платиновой черни, родий-алюминиевого оксида, трифенилфосфин-родийхлорида, палладий-барий сульфата или никель Рэнея. Реакция предпочтительна в присутствии инертного растворителя, природа которого не является решающей, если он не оказывает противоположного действия на реакцию, примеры растворителей включают: низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол; простые эфиры, такие как диэтиловый, диоксан или тетрагидрофуран; ароматические углеводороды, такие как гексан, циклогексан; сложные эфиры, такие как этилацетат или пропилацетат; жирные кислоты, такие как муравьиная и уксусная; и смесь их с водой, или смесь жирных кислот и спирта. Мы находим удобным проведение реакции при 0 - 100^oC, хотя это не является решающим. Время реакции изменяется широко в зависимости от условий и составит от 5 минут до 25 часов.

Если аминозащищающая группа является аралкильной, она может быть удалена обработкой окисляющим агентом (например персульфат калия, персульфат натрия, церий-аммоний нитрат или 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон). Реакция предпочтительна в инертном растворителе, природа которого не является решающей, если он не оказывает противоположного действия на реакцию. Растворители включают: кетоны, такие как ацетон; галоуглеводороды, такие как метилен-хлорид, хлороформ или тетрахлорид углерода; простые эфиры, такие как диэтиловый, тетрагидрофуран или диоксан; амиды, такие как диметилформами, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид; или сульфооксиды, такие как диметилсульфоксид. Реакция будет иметь место в широком диапазоне температур, хотя точный выбор ее не является решающим для заявки. Мы находим удобным использовать температуры от 0 до 150^oC. Время реакции варьируется широко в зависимости от многих факторов: природы реагентов и температуры, однако при указанных выше предпочитаемых условиях обычно время будет достаточно от 10 минут до 24 часов.

На стадии A3 способа A соединение формулы (V), образующееся на предыдущей стадии удаление защиты, взаимодействует с соединением формулы (VI) с образованием соединения формулы (I). Это также обычная реакция конденсации, используемая в пептидном синтезе и может быть проведена любым из приведенных ранее способов стадии A1 Способа A, используя те же реагенты и условия.

В приведенных формулах R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ описаны выше и R⁷ атом водорода или карбоксизащищающая группа. Так как защищающая группа не остается в конечном продукте, она не является решающей, и может быть выбрана, только на основе ее функциональности в реакции, из широкого ряда таких защищающих групп. Примеры таких групп включают:
низшие алкильные группы, предпочтительно: с линейными или разветвленными алкильными группами, имеющими от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил или 2-этилбутил; предпочтительно с линейной или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 4 атомов углерода;
галоалкильные группы, в которых алкильная часть преимущественно с линейной или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, например трифторметил, трихлорметил, трибромметил, дифторметил, дихлорметил, дибромметил, фторметил, 2,2,2-трихлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-бромэтил, 2-хлорэтил, 2-фторэтил или 2,2 дибромэтил; и
аралкильные группы, алкильные группы которых предпочтительно имеют от 1 до 4, более предпочтительно от 1 до 3 и с наибольшим предпочтением от 1 до 2 атомов углерода, которые замещены на от 1 до 3 арильные группы, как описаны выше и приведены в примерах, которые могут быть незамещенными (такими как бензил, - нафтилметил, - нафтилметил, дифенилметил, трифенилметил, - нафтилдифенилметил и 9-антрилметил группы) или замещенные в арильной части низшей алкилгруппой, низшей алкоксигруппой, нитрогруппой, атомом галогена, цианогруппой или алкилендиоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, в которых алкил и алкоксигруппы могут быть, как описано и приведено в примерах выше, и алкилендиоксигруппой предпочтительно метилендиоксигруппой (такие как 4-метилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 3,4,5-триметилбензил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 4-метоксифенил-дифенилметил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 2-хлорбензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, 4-бромбензил, 4-цианобензил, 2-фенетил, 1-нафтилэтил, 2-нафтилэтил, 1-фенилпропил, 2-фенилпропил, 3-фенилпропил, 1-нафтилпропил, 2-нафтилпропил, 3-нафтилпропил, 1-фенилбутил, 2-фенилбутил, 3-фенилбутил, 4-фенилбутил, 1-нафтилбутил, 2-нафтилбутил, 3-нафтибутил, 4-нафтилбутил, 1-фенилпентил, 2-фенилпентил, 3-фенилпентил, 4-фенилпентил, 5-фенилпентил, 1-нафтилпентил, 2-нафтипентил, 3-нафтипентил, 4-нафтилпентил, 5-нафтилпентил, 1-фенилгексил, 2-фенилгексил, 3-фенилгексил, 4-фенилгексил, 5-фенилгексил, 1-нафтилгексил, 2-нафтилгексил, 3-нафтилгексил, 4-нафтилгексил, 5-нафтилгексил или 6-нафтилгексил, 4-цианобензилдифенилметил, бис/2-нитрофенил/-метил и пиперонил группы).

Из приведенных групп мы предпочитаем низшие алкильную или аралкильную группы.

На стадии B1 этого способа соединение формулы VII подвергают реакции с соединением формулы VI с образованием соединения формулы (VIII). Это реакция стандартной конденсации, обычно используемой в пептидном синтезе, и может быть осуществлена по любому из описанных выше способов стадии A1 способа A, использующего те же реагенты и условия.

На стадии B 2 способа B, когда R⁷ карбоксизащищающая группа, последняя удаляется из соединения формулы (VIII). Удаление защищающей группы можно осуществить обычными способами и особой реакцией удаления, выбор будет зависеть от природы защищающей группы и не является решающим в настоящей заявке.

Когда карбоксизащищающая группа является низшим алкилом, она может быть удалена обработкой кислотой (например, неорганической кислотой, такой как соляная, серная, фосфорная или бромистоводородная) или основанием (например, карбонатом щелочного металла, таким как карбонат натрия или калия; гидроксид щелочного металла, такое как гидроксид натрия или калия; или концентрированный аммоний-метанольным раствором). Реакция предпочтительна в инертном растворителе. Природа последнего не имеет решающего значения, если она не оказывается противоположного действия на реакцию. Растворители включают воду или органический растворитель, такой как метанол, этанол или пропанол; или простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан, смешанный с водой. Хотя нет предпочтительного значения температуры, реакцию лучше проводить при температурах от 0 до 150^oC, чтобы избежать нежелательных реакций. Время реакции варьируется широко, в зависимости от природы реагентов и реакционных условий. При предпочтительных условиях, описанных выше, достаточное время реакции будет от 1 до 11 часов.

Когда карбоксизащищающая группа является аралкильной, такой как дифенилметил, она может быть удалена обработкой кислотой (например, фторированной органической кислотой, такой как трифторуксусная) в присутствии растворителя. Природа растворителя не имеет решающего значения, если он не оказывает противоположного действия на реакцию. Растворители включают ароматические углеводороды, такие как анизол. Температура реакции также не является решающей, и реакцию обычно проводят при комнатной температуре. Время реакции будет варьироваться в зависимости от используемых реагентов и температуры, обычно составляет от 30 минут до 10 часов.

Когда группа, защищающая карбоксигруппу, является аралкильной или калоалкильной, она может быть удалена каталитическим восстановлением в присутствии растворителя. Катализаторами при использовании в качестве карбоксизащищающих групп галоалкильных групп являются цинк-уксусная кислота. В случае защищающей аралкильной группы катализаторы включают палладий-на-углероде или платину или сульфиды щелочных металлов, таких как сульфид калия или натрия. Природа растворителя не имеет решающего значения, если он не оказывает противоположного влияния на реакцию. Растворители включают спирты, такие как метанол или этанол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; жирные кислоты, такие как уксусная кислота; или смеси их с водой. Температура реакции будет широко варьироваться и не является также решающей в этой заявке; реакция проводится при температурах от 0^oC до комнатной. Время реакции будет также варьироваться в зависимости от природы реагентов. В предпочтительных условиях, описанных выше, время составит от 5 минут до 12 часов.

Стадия B3 способа B включает реакцию соединения формулы (IX) с соединением формулы (III), как описано в способе A. Эта реакция образования пептидной связи между двумя соединениями и может быть осуществлена с использованием процедур, традиционных для пептидного синтеза. Реакция может быть осуществлена любым из описанных для стадии A1 способа A методов, использующих те же реагенты и условия.

Аминогруппы, содержащие любой из заместителей R¹, R³, R⁴ или R⁵ могут быть защищены реакциями. Аминозащищающие группы, упомянутые ранее, обеспечивают защиту. Когда любая из этих аминогрупп защищается, например, в соединении формулы VI, защищающая группа может быть удалена из конечного соединения формулы 1 после завершения стадий A3 и B3 реакции.

Если желательно, соединения формулы I могут быть превращены традиционными методами в их соли и сложные эфиры, приемлемые фармацевтически. Например, для получения такой соли соединение формулы I можно растворить в органическом растворителе, таком как этилацетат или метиленхлорид, и добавить эквимолярное количество или избыток кислоты, такой как соляная кислота-диоксан. Растворитель можно потом отогнать и образующееся соединение формулы I можно получить в форме соли кристаллизацией или отверждением в органическом растворителе, таком как диэтиловый или диизопропиловый эфиры.

После завершения любой из описанных выше реакций или в конце реакции, желаемое соединение можно выделить из реакционной смеси обычными способами. Например, одна из известных методик включает: если необходимо, нейтрализацию реакционной смеси; удаление нерастворенного остатка фильтрацией; и затем отгонка растворителя с выделением желаемого продукта. Если необходимо, полученное соединение можно далее очищать удобными способами, такими как перекристаллизация, переосаждение и различные хроматографические методы, такие как колонная или препаративная тонкослойная хроматография.

Приготовление исходных материалов.

Соединения формулы (II), (III), (VI) и (VII) известны или могут быть получены без трудности согласно известным способам (например, как описано в "Синтезе", 703-706, 1989 и "Tetrahedron Zetters", 29, 3295-3298, 1988).

Соединения настоящей заявки показывают очень высокую активность в ингибировании протеазы, выделенной из вируса иммунодефицита человека, и хорошую специфичность к энзиму, в связи с чем они являются полезными агентами в лечении СПИДа.

Эти соединения могут приниматься по желанию орально или парантэрально и их можно приготавливать в подходящих фармацевтических рецептурах. Например, при оральном вводе они могут быть приготовлены в виде таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов. При парэнтеральном вводе - в форме инъекционных растворов или суспензий или свечей. Эти фармацевтические образцы можно приготовить традиционными способами с использованием присадок, хорошо известных в этой области, таких как носители, разбавители, дисперсанты, связующие, смазка, стабилизаторы, размельчители, модификаторы и другие.

Доза и частота принятия лекарств может варьироваться в зависимости от симптомов, возраста и веса пациента, а также схемы лечения, но в общем, соединения этой заявки можно принимать с дневной дозой от 0,1 до 100 мг для взрослого пациента, что можно принимать разделенными порциями или одной порцией.

MfC FOLIO: 64866/FP-9203
WANGDOC: 0696D
Настоящая заявка будет далее иллюстрирована в примерах, которые не ограничивают изобретение в любом направлении. Примеры 1 и 2 иллюстрируют активность соединений заявки в различных опытах.

Пример 1
(2S, 3S)-[3-(N-Бензилоксикарбонил-L-аспарагинил)-амино-2-гидрокси-4- фенилбутирил]-L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N1)
(1a) (2S, 3S)-(3-Бензилоксикарбониламино-2-гидрокси-4-фенилбутирил)-L-пролин- трет-бутиловый эфир
105 мг (0,61 ммоль) пролин-трет-бутилового эфира и 183 мг (0,56 ммоль) (2S, 3S)-3-бензилоксикарбониламино-2-гидрокси-4-фенилмасляной кислоты (приготовленной согласно способу R.Herranz, J.Castro-Pichel of T.Carsia-Lopez Synthesis, (1989), 703-706) растворяют в 5 мл N,N-диметилформамида и охлаждают в бане с использованием сухого льда. 107 мг (0,61 ммоль) диэтилцианфосфоната добавляют и затем вводят по каплям 62 мг (0,61 ммоль) триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 3 часов, после чего реакционную смесь конденсируют выпариванием при пониженном давлении. 1N водный раствор серной кислоты добавляют в выделенный остаток и экстрагируют этилацетатом выделенное маслянистое вещество. Органический слой промывают водой, 5% вес./об. водным раствором гибикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении с образованием 260 мг данного в заглавии соединения бесцветного сиропообразного вида. Масс-спектр: 483 (M⁺)
(1в) (2S, 3S)-[3-(N-Бензилоксикарбонил-L-аспарагинил)-амино- 2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролин-трет-бутиловый эфир
260 мг (0,54 ммоль) (2S,3S)-(3-бензилоксикарбонил-амино-2-гидрокси- 4-фенилбутирил)-L-пролин-трет-бутилового эфира, полученного на стадии 1а, растворяют в 20 мл этанола. Добавляют 0,6 мл 1N водного раствора соляной кислоты и 60 мг 10% (вес./вкс.) палладия-на-углероде, затем барботируют систему водородом. После 5 часов катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат конденсируют досуха выпариванием при пониженном давлении. Весь образующийся гидрохлорид трет-бутилового эфира (2S,3S)-(3-амино-2-окси-4-фенилбутирил)- -пролина и 217 мг (0,56 ммоль) N-бензилоксикарбонил-L-аспарагин-п-нитрофенилового эфира растворяют в 5 мл N,N-диметилформамида. 63 мг (0,62 ммоль) триэтиламина добавляют в реакционную смесь на ледяной бане. Образующуюся смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре и затем оставляют на ночь при той же температуре. Реакционный раствор конденсируют выпариванием при пониженном давлении. К выделенному остатку добавляют 1N водный раствор серной кислоты и выделенное маслянистое вещество экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают 100 (вес./об.) водным раствором карбоната натрия, водным насыщенным раствором хлорида натрия и затем осушают над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Добавляют диэтиловый эфир к выделенному остатку. 215 мг соединения, название которого приведено в заглавии, получают в виде бесцветных порошкообразных кристаллов с температурой плавления 109-112^oC.

Элементарный анализ: рассчитано для C₃₁H₄₀N₄O₈1/2H₂O
C 61,47%; H 6,82%; N 9,25%.

Найдено C 61,25%; H 6,62%; N 9,32%.

Молекулярный вес 605,7.

Пример 2
(2R,3S)-[3-(N-бензилоксикарбонил-L-аспарагинил)-амино-2-гидрокси- 4-фенилбутирил]-L-пролин -трет-бутиловый эфир (Соединение N 1)
Следуя методике, описанной в стадии (1b) Примера 1, (2R,3S)- (3-бензилоксикарбониламино-2-гидрокси-4-фенилбутирил) пролин-трет-бутиловый эфир получают из пролин-трет-бутилового эфира и (2S,3S)-3-бензилоксикарбониламино-2-окси-4-фенилмасляной кислоты. Затем следуют методике стадии (б) Примера 1, но используют 171 мг (0,52 ммоль) (2R,3S)-(3-бензилоксикарбониламино-2-гидрокси- 4-фенилбутирил) пролин-трет-бутилового эфира как исходного материала с получением 50 мг упомянутого в названии соединения в виде бесцветных порошкообразных кристаллов с температурой плавления 188-193^oC.

Элементарный анализ: рассчитано для C₃₁H₄₀N₄O₈1/2H₂O
C 61,47%; H 6,82%; N 9,25%.

Найдено C 61,74%; H 6,56%; N 9,46%.

Молекулярный вес 605,7.

Пример 3
(2S, 3S)-[3-(N-2'-хинолинкарбонил-L-аспарагинил)-амино-2-гидрокси- 4-фенилбутирил]-L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N 3)
(3a) гидрохлорида трет-бутилового эфира (2S,3S)-(3-L-аспарагиниламино-2-гидрокси-4-фенилбутирил)-L-пролина
215 мг (0,35 ммоль) (2S,3S)-[3-( N-/ бензилоксикарбонил- аспарагинил)-амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил] пролин-трет-бутилового эфира, приготовленного как описано в Примере 1, растворяют в 10 мл этанола. Добавляют 0,4 мл 1N водного раствора соляной кислоты и 50 мг 10% (вес./сес.) палладия-на-углероде. Водород барботируют через раствор в течение 3 часов для удаления бензилоксикарбонильной группы, после чего катализатор удаляют фильтрацией. Фильтрат затем конденсируют выпариванием при пониженном давлении с образованием 179 мг гидрохлорида трет-бутилового эфира (2S,3S)-(3 аспарагиниламино-2-гидрокси-4-фенилбутирил) пролина в виде твердого остатка.

(3б) (2S, 3S)-[3-(N-2'-хинолинкарбонил-L-аспарагинил)-амино- 2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролин-трет-бутиловый эфир
90 мг (0,18 ммоль) гидрохлорида трет-бутилового эфира (2S,3S)-(3 аспарагиниламино-2-гидрокси-4-фенилбутирил) пролина, приготовленного как описано на стадии (а), и 33 мг (0,19 ммоль) хинальдиновой кислоты растворяют в 3 мл N,N-диметилформамида. Смесь помещают в баню со льдом и в смесь добавляют 35 мг (0,2 ммоль) диэтилцианфосфоната и 38 мг (0,38 ммоль) триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 3 часов, после чего смесь конденсируют выпариванием при пониженном давлении. К остатку добавляют 10% (вес./об.) водного раствора карбоната натрия и желтый осадок отделяют экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, затем высушивают над безводным сульфатом натрия, после этого растворитель дистиллируется при пониженном давлении. Желтый осадок очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, используя смесь 1:10 объемных метиленхлорида и метанола как проявляющего растворителя, получают 98 мг названного соединения, которое представляет собой бесцветный порошок с T плавления 109-112^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₃H₃₉N₅O₇H₂O
C 62,35%; H 6,50%; N 11,02%
Найдено: C 62,29%; H 6,50%; N 10,60%.

Молекулярный веса 635,72.

Масс-спектр: 617 (M⁺)
Пример 4
(2S, 3S)-[3-(N-2¹-Нафтоил-L-аспарагинил)-амино-2-гидрокси -4-фенилбутирил]-L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N 7)
Следуют методике стадии (b) Примера 3, но используют 89 мг (0,18 ммоль) гидрохлорида -(3 аспарагинил-амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил) пролин-трет-бутилового эфира (приготовленного на стадии (a) Примера 3) и 33 мг (0,19 ммоль) 2-нафтойной кислоты, 90 мг названного соединения получают в виде бесцветного порошка, с температурой плавления 134 - 140^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₄H₄₀N₄O₇H₂O
C 64,34%, H 6,67%, N 8,83%
Найдено: C 64,53%, H 6,74%, N 8,84%
Молярный вес 634,74
Масс-спектр: 616 (M⁺).

Пример 5
трет-Бутиловыйэфир(2s,3S)-[3-(N-2¹-хинолинкарбонил-L-аспарагинил)-амино-2-гидрокси-4- Фенилбутирил]-L-пипеколиновой кислоты (Соединение N 58)
(5a) Трет-бутиловый эфир (2S, 3S)-(3-бензилоксикарбониламино-2- окси-4-фенилбутирил)-L-пипеколиновой кислоты
329 мг (1 ммоль) -3-бензилоксикарбониламино-2-гидрокси -4-фенилмасляной кислоты и 222 мг (1 ммоль) гидрохлорида трет-бутилового эфира пипеколиновой кислоты растворяют в 10 мл N, N-диметилформамида. Смесь помешивают в ледяную баню и к смеси добавляют 210 мг (1,2 ммоль) диэтил цианофосфоната и 223 мг (2,2 ммоль) триэтиламина, которую затем перемешивают в течение 3 часов. Затем следуют методике, описанной на стадии (a) Примера 1, получают 230 мг названного соединения в виде бесцветного сиропа.

Масс-спектр: 497 (M⁺)
(5b) трет-бутиловый эфир (2S, 3S)-[3-(N-бензилоксикарбонил-L- аспарагинил)-амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пипеколиновой кислоты
Весь трет-бутиловый эфир -(3-бензилоксикарбониламино-2- гидрокси-4-фенилбутирил) пипеколиновой кислоты, полученный на стадии (A), как описано выше, растворяют в 10 мл этанола, 0,46 мл 1N водного раствора соляной кислоты и 50 мг 10% вес./вес. палладия-на-углероде добавляют к смеси и барботируют через нее водород. После 5 часов катализатор удаляют фильтрованием. Фильтрат конденсируют выпариванием при пониженном давлении. Полученный таким образом хлоргидрат трет-бутилового эфира -(3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил) пипеколиновой кислоты и 267 мг (0,69 ммоль) бензилоксикарбонил аспарагин п-нитрофенилового эфира растворяют в 5 мл N, N-диметилформамида. Смесь помещают в ледяную баню и добавляют 50 мг (0,5 ммоль) триэтиламина. Затем следуют методике, описанной на стадии (b) Примера 1, и получают 60 мг названного соединения в виде бесцветного порошка.

(5c) трет-бутиловый эфир (2S, 3S)-[3-(N-2¹-Хинолинкарбонил-аспарагинил)-амино-2- гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пипеколиновой кислоты.

50 мг (0,08 ммоль) трет-бутилового эфира (2S, 3S)-[3-( бензилкарбонил аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]- пипеколиновой кислоты, приготовленный как описано выше для стадии (b), растворяют в 5 мл этанола. К смеси добавляют 0,08 мл 1N водного раствора соляной кислоты и 10 мг 10% вес. /вес. палладия-на-углероде и затем барботируют через смесь водорода в течение 5 часов для удаления бензилоксикарбонила. Катализатор отделяют фильтрацией и фильтрат конденсируют испарением при пониженном давлении. Полученный таким образом твердый остаток и 20 мг (0,12 ммоль) хинальдиновой кислоты растворяют в 3 мл N, N-диметилформамида. Смесь помещают в ледяную баню и 20 мг (0,12 ммоль) диэтилцианофосфоната и 40 мг (0,40 ммоль) триэтиламина добавляют к смеси, которая затем перемешивается в течение 3 часов. После этого следуют методике, стадии (b) Примера 3, описанной выше, и получают 29 мг названного соединения в виде бесцветного порошка, с T плавления 86 - 88^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано: для C₃₄H₄₁N₅O₇3 1/2H₂O
C 58,77%, H 6,96%, N 10,08%
Найдено: C 58,83%, H 6,62%, N 8,95
Молекулярный вес 694,764.

Пример 6
N-{ (2S, 3S)-[3-N-2¹-Хинолинкарбонил-L-валил)-амино-2- гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пропил}-N-2-морфолинэтил)амин (Соединение N 69)
/6a/ N-[(2S, 3S)-(3-Бензилоксикарбониламино-2-гидрокси-4- фенилбутирил)-L-пропил]-N-(2-морфолинэтил)амин
Следуют методике, описанной для стадии /a/ Примера 1, но используют 100 мг (0,30 ммоль) -3-бензилоксикарбониламино-2-гидрокси-4- фенилмасляной кислоты и 99 мг /0,33 ммоль/ гидрохлорида пропил (2-морфолинэтил)-амина как исходных веществ, получают 100 мг названного вещества.

Масс-спектр: 538 /M⁺.

/6b/ N-{ (2S, 3S)[3-(N-трет-Бутоксикарбонил-L-валил)амино-2- гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пропил}-(2-морфолинэтил)-амин
Следуют методике, описанной для стадии /b/ Примера 1, для удаления защитных групп, 100 мг (0,186 ммоль) -(3-бензилоксикарбониламино-2-гидрокси-4-фенилбутирил) пропил]-( 2-морфолинэтил)-амин, приготовленный по стадии /a/, описанной выше, превращают в гидрохлорид [(2S, 3S)-(3-амино-2- гидрокси-4-фенилбутирил) пропил]- (2-морфолинэтил)амина. Это соединение и 48 мг (0,22 ммоль) трет-бутоксикарбонил валина растворяют в 5 мл метиленхлорида. Смесь помещают в ледяную баню и к ней добавляют 36 мг (0,22 ммоль) диэтилцианофосфоната после чего 111 мг (1,1 ммоль) триэтиламина. Затем смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре. После этого реакционную смесь промывают 10% (вес./об.) водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают препаративнойй тонкослойной хроматографией, используя смесь /10:1 об./ метиленхлорида и метанола как проявляющий растворитель, получают 80 мг названного соединения в виде порошка, T плавления 202 - 204^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₁H₄₉N₅O₇1/2H₂O
C 60,76%, H 8,22%, N 11,43%
Найдено C 60,70%, H 8,08%, N 11,41%
Молекулярный вес 612,78.

Масс-спектр: 603 /M⁺/.

/6c/ N-{(2S, 3S)-[3-(N-2¹-Хинолинкарбонил-L-валил)амино -2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролил}-N-(2-морфолинэтил)амин
40 мг /0,066 ммоль/ {(2S, 3S)[3-(N-бутоксикарбонил валил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил] пролил} -(2-морфолиноэтил)амина, приготовленного по стадии /b/, описанной выше, растворяют в 5 мл 4N раствора хлористого водорода в диоксане и раствор перемешивают в течение 30 минут. Реакционный раствор конденсируют выпариванием при пониженном давлении и затем 14 мг (0,080 ммоль) хинальдиновой кислоты добавляют к раствору. Затем добавляют к раствору 5 мл метиленхлорида для образования суспензии. Смесь затем помещают в ледяную баню и к ней добавляют 13 мг (0,080 ммоль) диэтилцианофосфата и 40 мг (0,40 ммоль) триэтиламина. Полученную смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре, после чего ее промывают 10% (вес./об.) водным раствором лимонной кислоты, 10% (вес./об.) водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида и высушивают над безводным сульфатом натрия. Растворитель конденсируют выпариванием при пониженном давлении. После очистки препаративной тонкослойной хроматографией при использовании смеси /10: 1 об метиленхлорида и метанола как проявляющей смеси получают 25 мг названного соединения в виде бесцветного порошка, T плавления 98 - 103^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₆H₄₆N₆O₆H₂O
C 63,89%, H 7,15%, N 12,42%
Найдено C 64,15% H 6,90%, N 12,10%
Молекулярный вес 676,83.

Масс-спектр: 658 /M⁺/.

Пример 7
N-{ (2S, 3S)-[3-(N-2¹-Хинолинкарбонил-L-трет-лейцил)- амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролил}-N-[(2S)-2- метилбутил]амин (Соединение N 72)
/7a/ N-{(2S,3S-3-Бензилоксикарбониламин-2-гидрокси-4- фенилбутирил)-L-пропил}-N-[(2S)-2-метилбутил]амин
Следуют методике, описанной выше для стадии /а/ Примера 1, но используют 100 мг -3-бензилоксикарбониламино-2-гидрокси-4- фенилмасляной кислоты и 72,6 мг (0,33 ммоль) гидрохлорида пролил (2-морфолиноэтил)-амина как исходных материалов, получают 100 мг названного соединения.

Масс-спектр: 495 /M⁺/.

/7b/ N-{ (2S, 3S)-[3-(N-трет-Бутоксикарбонил-L-трет-лейцил)- амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролил}-N-[(2S)-2-метил-бутил]амин
Следуют методике, описанной выше для стадии /b/ Примера 1, удаляя защитные группы из 100 мг /0,20 ммоль/ N-{ (3-бензилоксикарбониламино-2-гидрокси-4-фенилбутирил) пролил} [(2S)-2-метилбутил]амина, полученного на стадии /a/, описано выше, получают { -[3-( трет- бутоксикарбонил трет-лейцил)-амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил] пролил} [(2S)-2-метилбутил]амин. Затем его обрабатывают, как описано на стадии /b/ Примера 6,55 мг (0,238 ммоль) трет-бутоксикарбонил трет-лейцина, получают 100 мг названного соединения, T плавления 240 - 242^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₁H₅₀N₄O₆
C 64,78%, H 8,77%, N 9,75%
Найдено: C 64,92%, H 8,87%, N 9,61%
Молекулярный вес 574,77.

Масс-спектр: 575 /M + H/⁺.

/7c/ N-{ (2S, 3S)-[3-(N-2¹-Хинолинкарбонил-L-трет-лейцил) амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пропил)-[(2S)-2-метилбутил] амин
Следуют методике, описанной для стадии /c/ Примера 6, но используют 50 мг /0,087 ммоль/ N-{ -[3-( трет-бутоксикарбонил-L-трет-лейцил)-амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил] пролил} [(2S)-2-метилбутил]амина, приготовленного по стадии /b/, описанной выше, и 18 мг (0,10 ммоль) хинальдиновой кислоты, получают 53 мг названного соединения в виде бесцветного порошка, T размягчения 106 - 109^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₆H₄₇N₅O₅ H₂O
C 66,75%, H 7,62%, N 10,81%
Найдено: C 66,58%, H 7,34%, N 10,53%
Молекулярный вес 647,83.

Масс-спектр: 626 /M⁺/.

Пример 8
(2S, 3S)-[3-(N-2¹-Бензофуранкарбонил-L-аспарагинил)- амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролил)-трет-бутиловый эфир (Соединение N 8)
Следуют методике для стадии /b/ Примера 3, но используют 60 мг /0,12 ммоль/ хлоргидрата трет-бутилового эфира -(3 аспарагиниламино-2-гидрокси-4-фенилбутирил) пролина/ полученного по методике /a/ Примера 3/ и 20 мг (0,14 ммоль) кумароновой кислоты как исходных соединений, получают с выходом 65 мг названного соединения в виде бесцветного порошка, T плавления 114 - 116^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₂H₃₈N₄O₈ H₂O
C 61,52%, H 6,45%, N 8,97%
Найдено: C 61,53%, H 6,15%, N 8,85%
Молекулярный вес 524,67.

Пример 9
(2S, 3S)-[3-(N-2¹-Индолкарбонил-L-аспарагинил)-амино-2- гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N 9)
Следуют методике для стадии /b/ Примера 3, но используют 60 мг /0,12 ммоль/ гидрохлорида трет-бутилового эфира ( аспарагиниламино-2-гидрокси-4-фенилбутирил) пролина (приготовленного по методике стадии /a/ Примера 3) и 20 мг /0,14 ммоль/ индол-2-карбоновой кислоты, получают 13 мг названного соединения в виде бесцветного порошка, T плавления 140 - 143^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₂H₃₉N₅O₇ 3 1/2H₂O
C 57,47%, H 6,93%, N 10,47%
Найдено: C 57,23%, H 6,27%, N 10,06%
Молекулярный вес 668,728.

Пример 10
N-{ (2S, 3S)-[3-(N-Бензилоксикарбонил-L-аспарагинил)- амино-4-циклогексил-2-гидроксибутирил]-L-пролил}-N- третбутиламин (Соединение N 86)
(10a) N-[(2S, 3S)-(3-трет-Бутоксикарбониламино-4-циклогексил- 2-гидроксибутирил]-L-пролил]-N-трет-бутиламин
200 мг /1,00 ммоль/ (2S,3S)-3-амино-4-циклогексил-2- гидроксимасляной кислоты, описанной в литературе /Harada et. al., Chem. Pharm. Bull 37, 2570 /1989//, и 84 мг /1,00 ммоль/ бикарбоната натрия растворяют в 10 мл смеси диоксана и воды /1: 1 вес./вес./ и раствор помещают в ледяную баню на 0,5 часа. После этого к раствору добавляют 218 мг /1,00 ммоль/ ди-трет-бутил дикарбоната и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. После этого реакционную смесь конденсируют при пониженном давлении и добавляют к остатку 5% (вес./об.) водный раствор лимонной кислоты. Масляное вещество, которое отделили, экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 270 мг -3-третбутоксикарбониламино-4-циклогексил-2-гидроксимасляной кислоты в виде бесцветного аморфного вещества.

160 мг /0,53 ммоль/ -3-трет-бутоксикарбониламино-4- циклогексил-2-гидроксимасляной кислоты и 143 мг (0,59 ммоль) гидрохлорида пропил третбутиламина растворяют в 2 мл диметилформамида. Смесь помещают в ледяную баню и к смеси добавляют 102 мг (0,58 ммоль) диэтилцианофосфоната. Затем добавляют 129 мг (1,27 ммоль) триэтиламина по каплям и смесь перемешивают в течение 7 часов. После этого реакционную смесь конденсируют испарением при пониженном давлении. Затем к остатку добавляют этилацет. Органический слой промывают 5% (вес./об.) водным раствором лимонной кислоты, 5% (вес./об. ) водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученное соединение очищают при помощи силикагелевой колоночной хроматографии, используя смесь метиленхлорида и метанола 30 : 1 по объему в качестве элюента, получают 170 мг названного соединения в виде бесцветного порошка, T плавления 69 - 71^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₂₄H₄₃N₃O₅ 1/4H₂O
C 62,92%, H 9,75%, N 9,17%
Найдено: C 62,76%, H 9,49%, N 9,04%
Молекулярный вес 458,11.

/10b/ N-{(2S,3S)-[3-(N-Бензилоксикарбонил-L-аспарагинил)амин- 4-циклогексил-2-гидроксибутирил]-L-пролил}-N-трет-бутиламин
120 мг /0,27 ммоль/ [(2S,3S)-(3-трет-бутоксикарбониламино- 4-циклотексил-2-гидроксибутирил) пролил] трет-бутиламина, полученного по стадии /a/ описанной выше, растворяют в 3 мл 4N раствора хлорводорода в диоксане. Раствор оставляют на 20 мин при комнатной температуре и затем конденсируют испарением при пониженном давлении. Весь {(2S,3S)-(3-амино-4-циклогексил-2-гидроксибутирил) пропил} трет-бутиламин гидрохлорид и 154 мг /0,40 ммл/ бензилоксикарбонил-1-аспарагин п-нитрофенилового эфира растворяют в 2 мл диметилформамида. Полученную смесь помещают в ледяную баню и добавляют 67 мг (0,66 ммоль) триэтиламина, смесь перемешивают в течение 15 часов при комнатной температуре. После этого смесь конденсируют испарением при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат. Органический слой промывают 5% (вес./об.) водным раствором бикарбоната натрия, 1N водным раствором соляной кислоты и насыщенным раствором хлорида натрия в таком порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. После добавления к остатку диэтилового эфира получают 116 мг названного соединения, T плавления 112-114^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₁H₄₇N₅O₇ 11/2H₂O
C 59,21%, H 8,02%, N 11,14%
Найдено: C 59,18%, H 7,85%, N 11,04%
Молекулярный вес 628,75.

Пример 11
N-{ (2S, 3S)-[3-(N-2¹-Хинолинкарбонил-L-аспарагинил)- амино-4-циклогексил-2-гидроксибутирил]-L-пролил}-N-третбутиламин /Соединение N 87/.

Следуют методике, описанной для стадии /a/ Примера 3, для удаления бензилоксикарбонильной группы из 60 мг /0,10 ммоль/ N-{ -[3-( бензилоксикарбонил-аспарагинил)анино-4-циклогексил-2- гидроксибутирил] пролил} трет-бутиламина, полученного согласно методике, описанной для стадии /b/ Примера 10. Затем полученный гидрохлорид [(2S, 3S)-(3 аспарагиниламино-4-циклогексил-2-гидроксибутирил) пролил] трет-бутиламина реагирует с 23 мг (0,13 ммоль) хинальдиновой кислоты по методике, описанной для стадии /b/ Примера 3, получают 31 мг названного соединения в виде бесцветного порошка, T плавления 135-137^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₃H₄₆N₆O₆H₂O
C 61,85%, H 7,55%, N 13,12%
Найдено: C 61,68%, H 7,33%, N 12,77%
Молекулярный вес 640,76%.

Пример 12
N-{ (2S, 3S)-[3-(N-трет-Бутоксикарбонил-L-аспарагинил)-амино-2- гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пропил}-N-трет-бутиламина (Соединение N 88)
/12a/ N-[(2S, 3S)-(3-Бензилоксикарбониламино-2-гидрокси-4- фенилбутирил)-L-пиолил}-N-трет-бутиламин.

Следуют методике, описанной для стадии (1a) примера 1, но используют 329 мг (1 ммоль) (2S, 3S)-3-бензилоксикарбониламино- 2-гидрокси-4-фенилмасляной кислоты и 204 мг (1 ммоль) гидрохлорида N-пиолил-N-трет-бутиламина как исходные вещества, получают названное соединение с выходом 410 мг в виде бесцветного сиропообразного вещества. Масс-спектр: 479 (M⁺).

/12b/ N-{ (2S, 3S)-[3-(N-трет-Бутоксикарбонил-L-аспарагинил)- амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролил}-N-трет-бутиламин
Следуют методике, описанной для стадии /b/ примера 1, для удаления бензилоксикарбонильной группы из 410 мг (0,86 ммоль) [ -(3-бензилоксикарбониламино-2-гидрокси-4-фенил-бутирил) пролил] трет-бутирамина (приготовленного на стадии /a/). Весь полученный гидрохлорид [ -(3-амино-2-гидрокси-4- фенилбутирил) пролил] трет-бутиламина и 0,36 мг(1,03 ммоль) бензилоксикарбонил аспарагина-п-нитрофенилового эфира реагируют, как описано на стадии /b/ Примера 1, получают 0,14 г названного соединения в виде бесцветного порошка, T плавления 108-110^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₂₈H₄₃N₅O₇ 1/2H₂O
C 58,93, H 7,77%, N 12,27%
Найдено: C 58,74%, H 7,84%, N 11,90%
Молекулярный вес 570,7.

Пример 13
N-{ (2S, 3S)-[3-(N-2¹-Хинолинкарбонил-L-аспарагинил)- амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролил}-N-трет-бутиламин (Соединение N 20)
64 мм (0,11 ммоль) N-{(2S, 3S)-[3-(N-трет-бутоксикарбонил аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил] пролил} трет-бутиламина (приготовленного по стадии /b/ примера 12) обрабатывают 2 мл 4N раствора хлорводорода в диоксане для удаления трет-бутоксикарбонильной группы. Следуют методике, описанной для стадии /b/ Примера 3, полученный хлоргидрат аспарагиниламино-2-гидрокси-4-фенилбутирил) пролил] трет-бутиламина обрабатывают 21 мг (0,12 ммоль) хинальдиновой кислоты и получают 46 мг названного соединения в виде бесцветного порошка, T плавления 133-135^oC.

Элементный состав:
Рассчитано для C₃₃H₄₀N₆O₆ H₂O
C 62,44%, H 6,67%, N 13,24%
Найдено: C 62,16%, H 6,49%, N 13,15%
Молекулярный вес 634,7.

Пример 14
N-{ (2S, 3S)-[3-(N-2¹-Хиноксалинкарбонил-L-аспарагинил) амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролин}-N-трет-бутиламин /Соединение N 23/
Следуют методике, описанной в примере 13, 64 мг (0,11 ммоль) трет-бутоксикарбонил аспарагинил)амино-2- гидрокси-4-фенилбутирил] пролил} -трет-бутиламина/ приготовленного на стадии /b/ Примера 12/ обрабатывают 21 мг (0,11 ммоль) 2-хиноксалинкарбоновой кислоты, получают с выходом 56 мг названное соединение в виде бесцветного порошка, T плавления 129-131^oC.

Элементный состав:
Рассчитано для C₃₂H₃₉N₇O₆ H₂O
C 60,46%, H 6,50%, N 15,42%
Найдено: C 60,70%, H 6,26%, N 15,43%
Молекулярный вес 635,7.

Пример 15
(2S, 3S)-[3-(N-3¹-Хинолинкарбонил-L-аспарагинил)амино- 2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролин-трет-бутилый эфир (Соединение N 4)
Следуют методике, описанной для стадии /b/ примера 3,60 мл /0,12/ гидрохлорида трет-бутилового эфира аспарагиниламино-2-гидрокси-4-фенилбутирил) пролина /полученного по методике стадии /a/ примера 3/ обрабатывают 20 мг (0,14 ммоль) хинолин-3-карбоновой кислоты, получают названное соединение с выходом 15 мг, T плавления 122-124^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₃H₃₉N₅O₇ H₂O
C 62,35%, H 6,50%, N 11,02%
Найдено: C 62,10%, H 6,40%, N 10,92%
Молекулярный вес 635,7.

Пример 16
(2S, 3S)-[3-(N-4¹-Хинолинкарбонил-L-аспарагинил)-амино- 2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N 5)
Следуют методике, описанной для стадии (b) примера 3,70 мг (0,15 ммоль) гидрохлорида трет-бутилового эфира -аспарагиниламино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]- пролина (полученного согласно методике, описанной для стадии (a) примера 3) обрабатывают 30 мг (0,18 ммоль) хинолин-4-карбоновой кислоты, получают названное соединение с выходом 27 мг в виде бесцветного порошка, T плавления 138-140^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₃H₃₉N₅O₇ 3H₂O
C 59,00%, H 6,75%, N 10,43%
Найдено: C 58,83%, H 6,10%, N 9,79%
Молекулярный вес 671,7.

Пример 17
(2S, 3S)-[3-(N-4¹-Метоксихинолин-2¹-карбонил-L- аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил-L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N 6)
Следуют методике, описанной для стадии (b) примера 3,30 мг (0,05 ммоль) гидрохлорида трет-бутилового эфира аспарагиниламино-2-гидрокси-4-фенилбутирил) пролина (полученного по методике, описанной для стадии (a) примера 3) обрабатывают 16 мг (0,08 ммоль) 4-метокси-2-хинолинкарбоновой кислоты, получают названное соединение с выходом 27 мг в виде бесцветного порошка, T плавления 118-119^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₄H₄₁N₅O₈H₂O
C 61,34%, H 6,51%, N 10,52%
Найдено: C 61,15%, H 6,30%, N 10,29%
Молекулярный вес 665,7.

Пример 18
(2S, 3S)-[3-N-4¹-Оксихинолин-2¹-карбонил-L- аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N 13)
Следуют методике, описанной для стадии (b)примера 3,70 мг (0,15 ммоль) гидрохлорида трет-бутилового эфира аспарагиниламино-2-гидрокси-4-фенилбутирил) пролина (полученного согласно методике, описанной для стадии (a) примера 3) обрабатывают 30 мг (0,18 ммоль) 4-гидроксихинолин-2-карбоновой кислоты, получают 18 мг названного соединения в виде бесцветного порошка, T плавления 100-103^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₃H₃₉N₅O₈ 3 1/2H₂O
C 56,88%, H 6,66%, N 10,05%
Найдено: C 56,92%, H 6,31%, N 8,87%
Молекулярный вес 696,7.

Пример 19
(2S, 3S)-[3-(N-2¹-Хиноксалинкарбонил-L-аспарагинил)- амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N 10)
Следуют методика, описанной для стадии (b) примера 3,70 мг (0,15 ммоль) гидрохлорида трет-бутилового эфира аспарагиниламино-2-гидрокси-4-фенилбутирил) пролина (полученного согласно методике, описанной для стадии (a) Примера 3) обрабатывают 30 мг (0,18 ммоль) хинолин-2-карбоновой кислоты, получают 47 мг названного соединения в виде бесцветного порошка, T плавления 116-118^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₂H₃₈N₆O₇ H₂O
C 60,36%, H 6,33%, N 13,20%
Найдено: C 60,31%, H 5,92%, N 13,06%
Молекулярный вес 636,7.

Пример 20
(2S, 3S)-[3-(N-3¹- Оксихиноксалин-2¹-карбонил-L- аспарагинил-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N 14)
Следуют методике, описанный для стадии (b) примера 3,70 мг (0,15 ммоль) гидрохлорида трет-бутилового эфира аспарагиниламино-2-гидрокси-4-фенилбутирил) пролина (полученного согласно методике, описанной для стадии (a) примера 3) обрабатывают 30 мг 3-гидрокси-2-хиноксалинкарбоновой кислоты, получают 30 мг названного соединения в виде бесцветного порошка, T плавления 161-164^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₂H₃₈N₆O₈ 3H₂O
C 55,80%, H 6,44%, N 12,20%
Найдено: C 55,51%, H 5,75, N 12,25%
Молекулярный вес 688,7.

Пример 21
(2S, 3S)-[3-(N-5¹-Бутилпиколил-L-аспарагинил)амино-2- гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N 11)
Следуют согласно методике, описанной для стадии (b) Примера 3, но используют 60 мг (0,12 ммоль) гидрохлорида трет-бутилового эфира аспарагиниламино-2-гидрокси-4-фенилбутирил) пролина, приготовленного согласно методике, описанной для стадии (a) примера 3, и 28 мг (0,16 ммоль) фузариновой кислоты вместо хинальдиновой, получают 56 мг названного соединения в виде бесцветного порошка, Т плавления 83-85^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₃H₄₅N₅O₇ 1/2H₂O
C 62,64%, H 7,33%, N 11,07%
Найдено: C 62,55%, H 7,24%, N 10,98%
Молекулярный вес 632,7.

Пример 22
(2S, 3S)-[3-(N-Пиколил-1-аспарагинил)амино-2-гидрокси- 4-фенилбутирил] -L-пролин-трет-бутиловый эфир (соединение N 2)
Следуют согласно методике, описанной для стадии (b) примера 3, но используют 60 мг (0,12 ммоль) гидрохлорида трет-бутилового эфира аспарагиниламино-2-гидрокси-4-фенилбутирил)- пролина, приготовленного согласно методике для стадии (a), описанной в Примере 3, и 18 мг (0,14 ммоль) пиколиновой кислоты вместо хинальдиновой, получают 55 мг названного соединения в виде бесцветного порошка, Т плавления 104-106^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₂₉H₃₇N₅O₇ 1/4H₂O
C 60,88, H 6,61%, N 12,24%
Найдено: C 60,80%, H 6,65%, N 11,97%
Молекулярный вес 572,1.

Пример 23
(2S, 3S)-[3-(N-Никотиноил-L-аспарагинил)-амино-2-гидрокси- 4-фенилбутирил]-L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N 92)
Следуют методике, описанной для стадии (b) примера 3, но используют 70 мг (0,15 ммоль) гидрохлорида трет-бутилового эфира аспарагиниламино-2-гидрокси-4-фенилбутирил)- пролина, приготовленного согласно стадии (a) примера 3, и 20 мг (0,18 ммоль) никотиновой кислоты вместо хинальдиновой, получают 56 мг названного соединения в виде бесцветного порошка, T плавления 109-111^oC.

Элементный состав:
Рассчитано для C₂₉H₃₇N₅O₇ 1.1/2H₂O
C 58,57%, H 6,78%, N 11,78%
Найдено C 58,28%, H 6,37%, N 11,50%
Молекулярный вес 594,7.

Пример 24
(2S, 3S)-[3-(N-Пиразинкарбонил-L-аспарагинил)амино-2- гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N 12)
Следуют согласно методике, описанной для стадии (b) примера 3, но используют 70 мг (0,15 ммоль) гидрохлорида трет-бутилового эфира аспарагиниламино-2-гидрокси-4-фенилбутирил)- пролина, приготовленного согласно описанной методике для стадии (a) примера 3, и 20 мг (0,18 ммоль) пиразин-2-карбоновой кислоты вместо хинальдиновой, получают 41 мг названного соединения в виде бесцветного порошка, T плавления 107-110^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₂₈H₃₆N₆O₇ 1/2H₂O
C 58,22%, H 6,46%, N 14,55%
Найдено: C 57,88%, H 6,21%, N 14,53%
Молекулярный вес 577,6.

Пример 25
(2S, 3S)-{ 3-[N-(2-Теноил)-N-аспарагинил]амино-2-гидрокси- 4-фенилбутирил}-L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N 93)
Следуют согласно методике, описанной для стадии (b) примера 3, но используют 70 мг (0,15 ммоль) гидрохлорида трет-бутилового эфира аспарагиниламино-2-гидрокси-4-фенилбутирил) пролина, приготовленного на стадии (a) примера 3, и 20 мг (0,18 ммоль) 2-теноивой кислоты вместо хинальдиновой, получают 50 мг названного соединения в виде бесцветного порошка, T плавления 114-115^oC.

Элементный состав:
Рассчитано для C₂₈H₃₆N₄O₇S H₂O
C 56,93%, H 6,48%, N 9,49%, S 5,43%
Найдено: C 57,22%, H 6,09%, N 9,42%, S 5,42%
Молекулярный вес 590,7.

Пример 26
(2S, 3S)-[3-(N-бензоил-L-аспарагинил)амино-2-гидрокси- 4-фенилбутирил] -L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N 16)
Следуют согласно методике, описанной для стадии (b) примера 3, но используют 60 мг (0,12 ммоль) гидрохлорида трет-бутилового эфира aспарагиниламино-2-гидрокси-4-фенилбутирил)- пролина, приготовленного согласно описанной стадии (a) примера 3, и 18 мг (0,14 ммоль) бензойной кислоты вместо хиналдиновой, получают 45 мг названного соединения в виде бесцветного порошка, T плавления 109-110^oC. Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₀H₃₈N₄O₇ 1/2H₂O
C 62,59%, H 6,83%, N 9,73%
Найдено: C 62,51%, H 6,85%, N 9,56%
Молекулярный вес 575,6.

Пример 27
(2S, 3S)-[3-(N-Бензиламинотиокарбонил-L-аспарагинил)-амино-2- гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролин трет-бутиловый эфир (Соединение 18)
60 мг (0,12 ммоль) гидрохлорида трет-бутилового эфира аспарагиниламино-2-гидрокси-4-фенилбутирил) пролина (приготовленного согласно методике, описанной в примере 3) и 23 мг (0,16 ммоль) бензилизоцианата растворяют в 1 мл ДМФ. Полученный раствор помещают в ледяную баню, добавляют 16 мг (0,16 ммоль) триэтиламина и смесь перемешивают в течение 14 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь конденсируют испарением при пониженном давлении. Остаток от конденсации очищают препаративной тонкослойной хроматографией, используя смесь метиленхлорида и метанола 10:1 (объемных) как проявляющий растворитель, получают 64 мг названного соединения в виде бесцветного порошка. Т плавления 107 - 109^oC
Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₁H₄₁N₅O₆ 1/4 H₂O
C 60,42%, H 6,79%, N 11,37%, S 5,20%
Найдено C 60,34%, H 6,70%, N 11,13%, S 5,04%.

Молекулярный вес 616,3.

Пример 28.

(2S, 3S)-[3-(N-Бензиламинокарбонил-L-аспарагинил)амино-2- гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N 17)
Следуют методике согласно стадии (b) Примера 3, но используют 60 мг (0,12 ммоль) гидрохлорида трет-бутилового эфира аспарагиниламино-2-гидрокси-4-фенилбутирил) пролина, приготовленного согласно стадии (a) Примера 3, и 18 мг (0,13 ммоль) бензилизоционата вместо хинальдиновой кислоты, получают 66 мг названного соединения, Т плавления 179 - 180^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₁H₄₁N₅O₇
C 62,50%, H 6,93%, N11,76%
Найдено: C 62,19%, H 6,94%, N 11,59%
Молекулярный вес 595,7.

Пример 29
(2S, 3S)-{ 3-[N-(2-Найталенсульфонил)-L-аспарагинил]-амино-2- гидрокси-4-фенилбутирил}-L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение 15)
Следуют методике, описанной для стадии (b) Примера 3, но используют 60 мг (0,12 ммоль) гидрохлорида трет-бутилового эфира аспарагиниламино-2-гидрокси-4-фенилбутирил) пролина, приготовленного согласно методике, описанной для стадии (a) Примера 3, и 30 мг (0,13 ммоль) 2-нафталинсульфонилхлорида вместо хиналдиновой кислоты, получают 69 мг названного соединения в виде бесцветных кристаллов, Т плавления 115 - 117^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₃H₄₀N₄O₈S 1/2H₂O
C 59,89%, H 6,25%, N 8,47%, S 4,85%
Найдено: C 59,86%, H 6,19%, N 8,32%, S 4,85%
Молекулярный вес 661,8.

Пример 30
(2S, 3S)-[3-(N-Метоксикарбонилкарбонил-L-аспарагинил)-амино-2- гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N 113)
Следуют методике согласно описанной для стадии (b) Примера 3, но используют 60 мг (0,12 ммоль) гидрохлорида трет-бутилового эфира аспарагиниламино-2-гидрокси-4-фенилбутирил) пролина, приготовленного согласно методике стадии (a) Примера 3, и 18 мг (0,14 ммоль) метилоксалилхлорида вместо хинальдиновой кислоты, получают 54 мг названного соединения в виде бесцветных кристаллов, Т плавления 98 - 100^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₂₆H₃₆N₄O₉ 1/2H₂O
C 56,00%, H 6,69%, N 10,05%
Найдено: C 56,00%, H 6,52%, N 10,03%
Молекулярный вес 557,6.

Пример 31
(2S, 3S)-[3-(L-пролил-L-аспарагинил)амино-2-гидрокси-4- фенилбутирил]-L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N 89)
(a) (2S, 3S)-{3-[N-(Бензилоксикарбонил-L-пролил)-L- аспарагинил]амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил}-L-пролин-трет-бутиловый эфир.

Следуют методике согласно описанной для стадии (b) Примера 3, но используют 80 мг (0,16 ммоль) гидрохлорида трет-бутилового эфира аспарагиниламино-2-гидрокси-4-фенилбутирил- пролина, приготовленного согласно методике стадии (a) Примера 3, и 52 мг (0,21 ммоль) бензилоксикарбонилпролина вместо хинальдиновой кислоты, получают 90 мг названного соединения в виде бесцветного порошка, Т плавления 97 - 99^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₆H₄₇N₅O₉ H₂O
C 60,74%, H 6,94%, N 9,84%
Найдено: C 60,97%, H 6,78%, N 9,80%
Молекулярный вес 711,8.

(b) Гидрохлорид трет-Бутилового эфира (2S,3S)-[3-пролил-L- аспарагинил)амин-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролина
50 мг (0,07 ммоль) (бензилоксикарбонил- пролил) аспарагинил]амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил} пролин-трет-бутилового эфира (полученного по стадии (a) растворяют в 2 мл метанола. К полученному раствору добавляют 0,08 мл 1N водного раствора соляной кислоты и 20 мг 10% (вес. /вес.) палладия-на-углероде. Затем барботируют водород через раствор в течение 1 часа, после этого катализатор удаляют фильтрованием. Фильтрат конденсируют путем выпаривания при низком давлении. После добавления диэтилового эфира к остатку получают 40 мг названного соединения в виде бесцветных кристаллов, Т плавления 148 - 151^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₂₈H₄₁N₅O₇ 2H₂O HCl
C 52,45%, H 7,39%, N 10,92%
Найдено: C 52,27%, H 6,71%, N 10,84%.

Молекулярный вес 641,2.

Пример 32
Гидрохлорид трет-бутилового эфира (2S,3S)-[3-(L-пипеколил-L- аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролина (Соединение N 90)
Следуют методике, описанной для стадии (b) Примера 3, но используют 80 мг (0,16 ммоль) гидрохлорида трет-бутилового эфира аспарагиниламино-2-гидрокси-4-фенилбутирил) пролина, приготовленного по методике стадии (a) Примера 3, и 51 мг (0,19 ммоль) бензилоксикарбонил пипеколиновой кислоты вместо хинальдиновой, получают 50 мг трет-бутилового эфира (2S, 3S)-{ 3- бензилоксикарбонил пипеколил) аспарагинил]амино-2- гидрокси-4-фенилбутирил} пролина в виде бесцветных кристаллов. Из 45 мг этого соединения удаляют бензилоксикарбонильные группы по методике, описанной в Примере 1, получают 34 мг названного соединения в виде бесцветных кристаллов, Т плавления 171 - 173^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₂₉H₄₃N₅O₇ 5/2H₂O HCl
C 53,16%, H 7,54%, N 10,69%
Найдено: C 52,97%, H 6,93%, N 10,62%
Молекулярный вес 655,2.

Пример 33
(2S, 3S)-[3-(N-Бензилоксикарбонил-L-глутаминил)амино-2- гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N 26)
Следуют методике, описанной для стадии (b) Примера 1, но используют 100 мг (0,26 ммоль) гидрохлорида трет-бутилового эфира -3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил пролина, приготовленного по методике, описанной для стадии (a) Примера 1, и 175 мг (0,39 ммоль) бензилкарбонил глутамин-п-нитрофенилового эфира вместо бензилоксикарбонил аспарагинин-п-нитрофенилового эфира, получают 117 мг названного соединения в виде бесцветного порошка, Т плавления 92 - 94^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₂H₄₂N₄O₈ 1/2H₂O
C 62,02%, H 6,99%, N 9,04%
Найдено: C 61,89%, H 6,65%, N 8,82%
Молекулярный вес 619,7.

Пример 34
(2S, 3S)-[3-(N-Бензилоксикарбонил-L-фенилаланил) амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N 99)
Следуют методике, описанной для стадии (b) Примера 3, но используют 77 мг (0,20 ммоль) гидрохлорида трет-бутилового эфира -3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил пролина, как описано в Примере 1, и 60 мг (0,20 ммоль) бензилоксикарбонил- фенилаланина, приготовленного по методике, описанной для стадии (a) Примера 3, вместо хинальдиновой кислоты, получают 100 мг названного соединения в виде бесцветного порошка, T плавления 66-69.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₆H₄₃N₃O₇
C 68,66%, H 6,88%, N 6,67%
Найдено: C 68,75%, H 7,17%, N 6,44%
Молекулярный вес 629,8.

Соединения следующих примеров 35-40 получены, как описано в Примере 34.

Пример 35
(2S, 3S)-[3-(N-Бензилоксикарбонил-L-серил)амино-2- гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N 100)
T плавления: 63-65^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₀H₃₉N₃O₈ H₂O
C 61,32%, H 7,03%, N 7,15%
Найдено: C 61,42%, H 6,63%, N 7,41%
Молекулярный вес 587,7.

Пример 36
(2S,3S)-[3-(N-Бензилоксикарбонилглицил)амино-2-гидрокси-4- фенилбутирил] -L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N 98)
T плавления 65-68^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₂₉H₃₇N₃O₇1/2H₂O
C 63,49%, H 6,98%, N 7,66%
Найдено: C 63,65%, H 6,90%, N 7,70%
Молекулярный вес 548,7.

Пример 37
(2S,3S)-{3-[N-Бензилоксикарбонил-3-(4-тиазолил)-L-аланил] амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил}-L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N 101)
T плавления: 84-86^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₃H₄₀N₄O₇S
C 62,25%, H 6,33%, N 8,80%, S 5,04%
Найдено: C 62,19%, H 6,31%, N 8,83%, S 5,03%
Молекулярный вес 636,8.

Пример 38
(2S, 3S)-{3-[N-Бензилоксикарбонил-(3-диметилкарбамоил)-L- аланил]амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил}-L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N 74)
T плавления: 59-62^oC
Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₃H₄₄N₄O₈
C 63,44%, H 7,10%, N 8,97%
Найдено: C 63,10%, H 7,24%, N 8,54%
Молекулярный вес 624,7.

Пример 39
(2S, 3S)-{3-[N-Бензилоксикарбонил-3-(1-пиперидинкарбонил)-L- аланил]амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил}-L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N 76)
T плавления 64-66^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₆H₄₈N₄O₈ 1/2H₂O
C 64,17%, H 7,33%, N 8,31%
Найдено: C 64,01%, H 7,37%, N 8,09%
Молекулярный вес 673,8.

Пример 40
(2S, 3S)-[3-(N-Бензилоксикарбонил-L-гистидил)амино-2-гидрокси-4- фенилбутирил]-L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N 102)
T плавления: 94-98^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₃H₄₁N₅O₇
C 63,96%, H 6,67%, N 11,30%
Найдено: C 63,74%, H 6,63%, N 11,44%
Молекулярный вес 619,7.

Пример 41
(2S, 3S)-[3-(N-Бензилоксикарбонил-D-аспарагинил)-амино-2- гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N 1)
T плавления: 87-89^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₁H₄₀N₄O₈ 1/2H₂O
C 61,47%, H 6,82%, N 9,25%
Найдено: C 61,78%, H 6,84%, N 9,22%
Молекулярный вес 605,69.

Пример 42
(2S,3S)-[3-(N-Бензилоксикарбонил-L-цианоаланил)амино-2-гидрокси- 4-фенилбутирил]-L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N 34)
T плавления 76-77^oС.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₁H₃₈N₄O₇ 2H₂O
C 64,57%, H 6,89%, N 9,12%
Найдено: C 64,34%, H 6,62%, N 9,68%
Молекулярный вес 614,68.

Пример 43
(2S, 3S)-[3-(N-Бензилоксикарбонил-3-морфолинкарбонил-L-аланил)- амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N 75)
T плавления: 73-76^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₅H₄₆N₄O₉
C 63,05%, H 6,95%, N 8,40%
Найдено: C 62,86%, H 7,16%, N 8,22%
Молекулярный вес 666,78.

Пример 44
(2S,3S)-[3(N-Бензилоксикарбонил-3-метилкарбамоил-L-аланил)- амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N 96)
T плавления: 162-164^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₂H₄₂N₄O₈ 1/2H₂O
C 62,02%, H 6,99%, N 9,04%
Найдено: C 62,14%, H 6,91%, N 9,02%
Молекулярный вес 619,79.

Пример 45
(2S, 3S)-[3-(N-Бензилоксикарбонил-3-этилкарбамоил-L-аланил)амино- 2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N 97)
T плавления 149 - 152^oC
Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₃H₄₄N₄O₈ 4H₂O
C 56,88%, H 7,52%, N 8,04%
Найдено: C 56,79%, H 7,26%, N 7,80%
Молекулярный вес 696,78.

Пример 46
(2S, 3S)-[3-(N-Бензилоксикарбонил-L-аспарагинил)амино-2- гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N114)
Следуют методике, описанной в Примере 32, но используют гидрохлорид этилового эфира пролина, получают названное соединение.

Т плавления: 133-135^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₂₉H₃₆N₄O₈
C 61,26%, H 6,38%, N 9,85%
Найдено: C 61,11%, H 6,40%, N 9,78%
Молекулярный вес 568,63.

Пример 47
(2S, 3S)-[3-(N-Индолин-2¹-карбонил-L-аспарагинил)- амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролин-трет-бутилацетат (Соединение N 108)
Следует методике, описанной в Примере 32, но используют 16:4:1 об./об. смесь хлороформа, метанола и уксусной кислоты как проявляющий растворитель, получают названное соединение.

Т плавления 215-218^oC (без разложения)
Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₂H₄₁N₅O₇ C₂H₄O₂ H₂O
C 59,55%, H 6,91%, N 10,21%
Найдено: C 59,83%, H 6,62%, N 10,03%
Молекулярный вес 685,8.

Пример 48
(2S, 3S)-[3-(N-феноксиацетил-L-аспарагинил)амино-2- гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N 115)
Следуют методике Примера 3, получают названное соединение.

Т плавления: 87-90^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₁H₄₀N₄O₈ 1/2H₂O
C 61,47%, H 6,82%, N 9,25%
Найдено: C 61,53%, H 6,76%, N 9,08%
Молекулярный вес 605,7.

Пример 49
N-{ (2S, 3S)-[3-(N-4¹-Метоксифеноксиацетил-L-аспарагил)- амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L}-пролил -N-трет-бутиламин (Соединение N 116)
Следуют методике Примера 13, получают названное соединение.

Т плавления 97-99^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₂H₄₃N₅O₈ H₂O
C 59,70%, H 7,05%, N 10,88%
Найдено: C 59,62%, H 6,93%, N 10,66%
Молекулярный вес: 643,7.

Пример 50
N-{ (2S, 3S)-[3-(N-5¹-Метоксииндол-2¹-карбонил-L- аспарагинил) амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролил}-N- трет-бутиламин (Соединение N 117)
Следуют методике Примера 13, получают названное соединение.

Т плавления 146-149^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₃H₄₂N₆O₇ H₂O
C 60,72%, H 6,79%, N 12,88%
Найдено: C 60,76%, H 6,80%, N 12,65%
Молекулярный вес: 652,7.

Пример 51
N-{ (2S, 3S)-[3-(N-5¹-Оксииндол-2¹-карбонил-L-аспарагинил) амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролил}-N-трет-бутиламин (Соединение N 118)
Следуют методике Примера 13, получают названное соединение.

Т плавления 166-168^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₂H₄₀N₆O₇ H₂O
C 60,17%, H 6,63%, N 13,16%
Найдено: C 59,85%, H 6,86%, N 12,93%
Молекулярный вес: 638,7.

Пример 52
N-{ (2S, 3S)-[3-(N-5¹-Ацетоксииндол-2¹-карбонил-L-аспарагинил)- амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролил}-N-трет-бутиламин (Соединение N 119)
50 мг (0,081 ммоль) N-{ 5¹-гидроксиндол -2¹-карбонил аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил] пролил} трет-бутиламина (приготовленного по Примеру 51) добавляют к 1 мл диметилформамида и к полученному раствору добавляют 100 мг (0,997 ммоль) уксусного ангидрида и 8,5 мг (0,051 ммоль) карбоната натрия. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. После этого растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, а органический остаток смешивают с этилацетатом. Органический слой отделяют и промывают 5% (вес./об.) водным раствором лимонной кислоты, 5% вес./об. водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия по порядку и высушивают над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении и остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией, используя 7: 1 (по объему) смесь хлористого метилена и метанола как проявляющего растворителя, получают 23 мг названного соединения в виде бесцветного порошка, Т плавления 151-152^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₄H₄₂N₆O₈ H₂O
C 59,98%, H 6,52%, N 12,35%
Найдено: C 60,05%, H 6,34%, N 12,30%
Молекулярный вес: 680,7.

Пример 53
N-{(2S, 3S)-[3-(N-5¹-Аминоацетоксииндол-2¹-карбонил-L-аспарагинил) амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролил}-N-трет-бутиламин (Соединение N 120)
70 мг (0,11 ммоль) N-{(2S, 3S)-[3- 5¹-оксииндол-2¹карбонил аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил] пролил} трет-бутиламина (приготовленного по Примеру 51) добавляют к 1 мл диметилформамида, к полученному раствору добавляют 37 мг (0,14 ммоль) трет-бутоксикарбонилглицин гидроксисуксинимида и 35 мл (0,25 ммоль) триэтиламина. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов. После этого растворитель отгоняют при пониженном давлении и органический остаток смешивают с этилацетатом. Полученный органический раствор промывают 5% (вес. /об. ) водным раствором лимонной кислоты, 5% водным раствором (вес./об.) бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия по порядку и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель дистиллируют при пониженном давлении, и остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией, используя 7: 1 (по объему) смесь метилен хлорида и метанола как проявляющий растворитель, получают 41 мг N-{ -[3-(N-5¹-трет-бутоксикарбониламиноацетоксииндол-2¹-карбонил-аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил] пролил} трет-бутиламина в виде бесцветного порошка с выходом 20 мг (0,026 ммоль). Затем его полностью растворяют в 1 мл метанола и полученный раствор помещают в ледяную баню. Добавляют 2 мл 4N раствора хлористого водорода в диоксане к раствору при перемешивании, которое продолжается в течение 30 мин. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют диэтиловый эфир и получают гидрохлорид названного соединения в виде бесцветного порошка, Т плавления 186-188^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₄H₄₃N₇O₈ 3H₂O HCl
C 53,15%, H 6,65% N 12,76%, Cl 4,62%
Найдено: C 53,04% H 6,07%, N 12,41%, Cl 4,98
Молекулярный вес: 768,3.

Пример 54
N-{ (2S,3S)-[3-(N-Бензилоксикарбонил-L-аспарагинил)амино-2- гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролил}-N-бензиламин (Соединение N 106)
68 мг (0,13 ммоль) -3-[1¹-(-бензилоксикарбонил аспарагинил)амино 2¹ венилэтил] -1-аза-4-оксабицикло [4,3,0] нонан-2,5-диона (приготовленного согласно способу приготовления 1) растворяют в 1 мл диметилформамида. 71 мл (0,65 ммоль) бензиламина добавляют к раствору и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на 14 часов. После этого отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток смешивают с этилацетатом. Органический слой отделяют и промывают 5% (вес./об.) водным раствором лимонной кислоты, 5% (вес. /об. ) водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель дистиллируют при пониженном давлении. Органический остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией, используя 8:1 (по объему) смесь метиленхлорида и метанола как проявляющего растворителя, получают 52 мг названного соединения в виде бесцветного порошка, T плавления 97-99^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₄H₃₉N₅O₇
C 64,85%, H 6,24%, N 11,12%
Найдено: C 64,80%, H 6,18%, N 11,18%
Молекулярный вес: 629,7.

Соединения примеров 55-67 готовят аналогичным способом.

Пример 55
N-{ 2S, 3S)-[3-(N-Бензилоксикарбонил-L-аспарагинид)амино-2- гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролил}-N-бутиламин (Соединение N 81)
T плавления: 91-93^oC
Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₁H₄₁N₅O₇ 1/4H₂O
C 62,03%, H 6,97%, N 11,67%
Найдено: C 61,98%, H 6,87%, N 11,53%
Молекулярный вес: 600,2.

Пример 56
N-{ (2S, 3S)-[3-(N-Бензилоксикарбонил-L-аспарагинил)-амино-2- гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролил}-N,N-диметиламин (Соединение N 105)
T плавления: 100-102^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₂₉H₃₇N₅O₇ 3/2H₂O
C 58,57%, H 6,78%, N 11,78%
Найдено: C 58,91%, H 6,42%, N 11,43%
Молекулярный вес: 594,7.

Пример 57
(2S, 3S)-[3-(N-Бензилоксикарбонил-L-аспарагинил)амино-2- гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролил-L-изолейцинол (Соединение N 103)
T плавления: 100-103^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₃H₄₅N₅O₈ 1/2H₂O
C 61,09%, H 7,15%, N 10,80%
Найдено: C 60,99%, H 7,16%, N 10,39%.

Молекулярный вес: 648,7.

Пример 58
N-{ (2S,3S)-[3-(N-Бензилоксикарбонил-L-аспарагинил)амино-2- гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролил}-N-фенетиламин (Соединение 121)
T плавления: 93-95^oC
Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₅H₄₁N₅O₇
C 65,38%, H 6,42%, N 10,88%
Найдено: C 65,28%, H 6,39%, N 10,94%
Молекулярный вес: 634,7.

Пример 59
N-{ (2S,3S)-[3-(N-Бензилоксикарбонил-L-аспарагинил)амино-2- гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролил}-N-бензидриламин (Соединение N 122)
T плавления: 105-107^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₄₀H₄₃N₅O₇ 5/2H₂O
C 63,98%, H 6,44%, N 9,33%
Найдено: C 63,90%, H 6,13%, N 9,50%
Молекулярный вес: 750,8.

Пример 60
N-{ (2S, 3S, 1¹R)-[3-(N-Бензилоксикарбонил-L-аспарагинил)- амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролил}-N-(1-фенилэтил)амин (Соединение N 123)
T плавления: 100-102^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₅,H₄₁,N₅O₇ H₂O
C 63,52%, H 6,55%, N 10,58%
Найдено: C 63,35%, H 6,20%, N 10,40%
Молекулярный вес: 661,7.

Пример 61
N-{ (2S, 3S, 1¹S)-[3-(N-Бензилоксикарбонил-L-аспарагинил)- амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролил}-N-(1-фенилэтил)амин (Соединение N 123)
T плавления 98-99^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₅H₄₁N₅O₇ 1/2H₂O
C 64,40%, H 6,49%, N 10,73%
Найдено: C 64,29%, H 6,50%, N 10,55%
Молекулярный вес: 652,7.

Пример 62
N-{ (2S,3S)-[3-(N-Бензилоксикарбонил-L-аспарагинил)амино-2- гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролил}-N-бутил-N-метиламин (Соединение N 124)
T плавления 84-86^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₂H₄₃N₅O₇ H₂O
C 61,22%, H 7,23%, N 11,16%
Найдено: C 61,19%, H 7,03%, N 11,19%
Молекулярный вес: 627,7.

Пример 63
N-{ (2S,3S)-[3-(N-Бензилоксикарбонил-L-аспарагинил)амино-2- гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролил}-N-(2-пиридил)-метиламин (Соединение N 82)
T плавления 97-99^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₃H₃₈N₆O₇ 1/2H₂O
C 61,96%, H 6,07%, N 13,14%
Найдено: C 61,73%, H 6,29%, N 13,08%
Молекулярный вес: 639,7.

Пример 64
N-{ (2S,3S)-[3-(N-Бензилоксикарбонил-L-аспарагинил)амино-2- гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролил}-N-(3-пиридил)-метиламин (Соединение N 125)
T плавления: 109-111^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₃H₃₈N₆O₇ H₂O
C 61,10%, H 6,22%, N 12,96%
Найдено: C 61,20%, H 6,28%, N 12,64%
Молекулярный вес: 648,7.

Пример 65
N-{ (2S,3S)-[3-(N-Бензилоксикарбонил-L-аспарагинил)амино-2- гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролил}-N-(4-пиридил)-метиламин (Соединение N 126)
T плавления: 109-111^oC
Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₃H₃₈N₆O₇ H₂O
C 61,10%, H 6,22%, N 12,96%
Найдено: C 61,41%, H 6,37%, N 12,67%
Молекулярный вес: 648,7.

Пример 66
N-{ (2S,3S)-[3-(N-Бензилоксикарбонил-L-аспарагинил)амино-2- гидрокси-4-фенилбутирил] -L-пролил} -N-(1-этилпирролидин-2-ил) метиламин (Соединение N 127)
T плавления 118-120^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₄H₄₆N₆O₇ 3H₂O
C 57,94%, H 7,44%, N 11,93%
Найдено: C 57,57%, H 7,00%, N 11,69%.

Молекулярный вес: 704,8.

Пример 67
N-{ (2S,3S)-[3-(N-Бензилоксикарбонил-L-аспарагинил)амино-2- гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролил}-N-(3-оксипропил)амин (Соединение N 128)
T плавления 90-92^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₀H₃₉N₅O₈ H₂O
C 58,52%, H 6,71%, N 11,38%
Найдено: C 58,72%, H 6,57%, N 11,49%
Молекулярный вес: 615,7.

Пример 68
N-{ (2S, 3S)-[3(N-Бензилоксикарбонил-L-аспарагинил)амино-2- гидрокси-4-фенилбутирил]-L пролил}-N-трет-бутиламин (Соединение N19)
67 мг (0,15 ммоль) бензилоксикарбонил аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилмасляной кислоты (приготовленной, как описано в способе приготовления 2), 47 мг (0,23 ммоль) гидрохлорида пролил-трет-бутиламида и 24 мг (0,18 ммоль) 1-гидроксибензотриазола растворяют в 1 мл диметилформамида. К полученному раствору при перемешивании добавляют 83 мл (0,60 ммоль) триэтиламина и 35 мг (0,18 ммоль) гидрохлорида 1-этил-3-(3-ди- метиламинопропил)карбодиимида. Полученную смесь выдерживают при 4^oC при постоянном перемешивании в течение 24 часов. После этого отгоняют растворитель при пониженном давлении и полученный остаток смешивают с этилацетатом. Органический слой отделяют и промывают 5% (вес./об.) водным раствором лимонной кислоты, 5% (вес./об.) водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия по порядку и высушивают над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель дистиллируют при пониженном давлении и остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией, используя 10:1 (по объему) смесь метиленхлорида и метанола как проявляющий растворитель, получают 52 мг названного соединения в виде бесцветного порошка, T плавления 101 - 102^oC.

Рассчитано для C₃₁H₄₁N₅O₇ 3/2H₂O
C 59,79%, H 7,12%, N 11,25%
Найдено: C 60,00%, H 6,83%, N 11,30%
Молекулярный вес: 622,7.

Пример 69
N-{ (2S, 3S)-[3-(N-Бензилоксикарбонил-L-аспарагинил)-амино-2- гидрокси-4-фенилбутирил]-D-пролин-трет-бутиламин (Соединение N 19)
Названное соединение получают согласно методике, описанной в Примере 68, но используют гидрохлорид трет-бутиламина.

T плавления 110 - 112^o.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₁H₄₁N₅O₇3/2 H₂O
C 59,79%, H 7,12%, N 11,25%
Найдено: C 59,88%, H 6,63%, N 11,14%
Молекулярный вес: 622,7.

Пример 70
N-{ (2S, 3S)-[3-(N-Бензилоксикарбонил-L-аспарагинил)амино-2- гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролил}-N-амин (Соединение N 110)
Названное соединение получают согласно методике, описанной в примере 68, но используют -пролинамид солянокислый.

T плавления 122 - 124^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₂₇H₃₃N₅O₇ 2H₂O
C 55,47%, H 6,55%, N 11,98%
Найдено: C 55,07%, H 6,82%, N 11,59%
Молекулярный вес: 584,64.

Пример 71
N-{ (2S, 3S)-[3-(N-Индол-2¹-карбонил-L-аспарагинил) амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролил}N-трет-бутиламин (Соединение N 25)
Названное соединение получают согласно методике, описанной в Примере 13, но используют индол-2-карбоновую кислоту.

T плавления: 152 - 154^oC
Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₂H₄₀N₆O₆ H₂O
C 61,72%, H 6,80%, N 13,50%
Найдено: C 62,03%, H 6,61%, N 13,30%
Молекулярный вес: 613,7.

Пример 72
(2S, 3S)-[3-(N-Бензилоксикарбонил-L-аспарагил)амино-2- гидрокси-4-бутирил]-L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N 129)
72 (a) (2S, 3S)-[3-(N-бензилоксикарбонил -- бензил-L- аспартил)-амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролин-трет-бутиловый эфир
Следуют методике Примера 3, но используют 115 мг (0,3 ммоль) гидрохлорида (3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил)- L-пролин-трет-бутилового эфира (приготовленного в Примере 1) и 129 мг (0,36 ммоль) - бензилбензилоксикарбонил-L-аспарагата, получают 160 мг названного соединения в виде бесцветного порошка.

Структура продукта была подтверждена ЯМР.

Спектр Ядерного Магнитного Резонанса (CDCl₃) : ч/млн:
1,43 (9H синглет);
1,89 - 2,32 (4H, мультиплет);
2,60 - 2,93 (4H, мультиплет);
3,56 - 3,92 (3H, мультиплет);
4,31 - 4,62 (3H, мультиплет);
5,09 (4H, дублет, J = 6 Гц);
5,66 (1H, широкий дублет, J = 8,5 Гц);
6,87 (1H, широкий дублет, J = 8,5 Гц);
7,12 - 7,40 (15H, мультиплет).

72 (b) (2S, 3S)-[3-(N-Бензилоксикарбонил-L-аспарагил)амино- 2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролил}-N-трет-бутиламин.

Для того чтобы удалить бензилоксикарбонильные и бензильные группы, все соединение, полученное на стадии (a) (160 мг (0,23 ммоль)), растворяют в 5 мл метанола и подвергают гидрогенолизу в присутствии 20 мг 10% вес./вес. палладия-на-древесном угле (катализаторе) в течение 5 часов. После этого катализатор отделяют фильтрованием и фильтрат упаривают до сухости при пониженном давлении. Органический остаток растворяют в 5 мл этилацетата. К полученному раствору добавляют 57 мг (0,23 ммоль) (бензилоксикарбонил)сукцинимида и 23 мг (0,23 ммоль) метилморфолина. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 11,5 часов, промывают ее водой и сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле, используя 6:1 (по объему) смесь метиленхлорида и метанола как проявляющий растворитель, получают 55 мг названного соединения в виде бесцветного порошка, T плавления 121 - 123^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₁H₃₉N₃O₉ 2H₂O
C 58,75%, H 6,84%, N 6,63%
Найдено: C 58,91%, H 6,33%, N 6,52%
Молекулярный вес: 633,68.

Пример 73
(2S, 3S)-[3(N-Бензилоксикарбонил-L-глутамил)амино-2-гидрокси-4- фенилбутирил]-L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N 130)
Следуют методике, описанной для Примера 72, но используют бензил бензилоксикарбонил глутамат, получают названное соединение в виде бесцветного порошка, T плавления 80 - 82^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₂H₄₁N₃O₉1/2 H₂O
C 61,92%, H 6,82%, N 6,77%
Найдено: C 61,99%, H 6,83%, N 6,85%
Молекулярный вес: 620,68.

Пример 74
(2S, 3S)-[3-(N-Бензимидазол-5¹-карбонил-L-аспарагинил) амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L-пролин-трет-бутиловый эфир (Соединение N 131)
Следуют методике, описанной для Примера 3, но используют бензимидазол-5-карбоновую кислоту, получают названное соединение в виде бесцветного порошка, Т плавления 162 - 164^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₁H₃₈ N₆O₇2H₂O
C 57,96%, H 6,59%, N 13,08%
Найдено: C 58,14%, H 6,65%, N 12,64%
Молекулярный вес: 642,42
Пример 75
(2S, 3S)-N-{[3-(N-Бензилоксикарбонил-L-аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]- L-пропил}-2-метилаланинол (Соединение 132)
75 (a) N-(N-треб-Бутоксикарбонил-L-пролил)-2-метилаланинол
2,15 г (10 ммоль) N-трет-бутоксикарбонилпролина растворяю в 30 мл сухого тетрагидрофурана, 1,11 г (11 ммоль) метилморфолина добавляют к раствору и полученную смесь охлаждают до -20^oC. Затем к смеси добавляют 1,5 г (11 ммоль) изобутилхлорформата и перемешивают при -10^oC в течение 20 минут. После этого к смеси добавляют 0,98 г (11 ммоль) 2-амино-2-метил-1-пропанола и перемешивают при -10^oC в течение 5 часов. В дальнейшем смесь обрабатывают, как описано в Примере 68, получают 2,08 г названного соединения в виде бесцветных кристаллов, Т плавления 147-149^oC.

75 (b) (2S, 3S)-N-{[3-(N-Бензилоксикарбонил-L-аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]- L-пролил}-2-метиламинол
Следуют методике, описанной для Примера 68, пролил-2-метилаланинол готовят обработкой 344 мг (1,2 ммоль) трет-бутоксикарбонил пролил)-2-метилаланинола (приготовленного по (А)) 5 мл 4N раствора хлористого водорода в диоксане. Продукт реагирует с 443 мг (1 ммоль) бензилосикарбонил аспаранинил)амино-2-гидрокси-4-фенилмасляной кислоты (приготовленной как описано в способе приготовления 2), получают 323 мг названного соединения в виде бесцветного порошка, Т плавления 112-114^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₁H₄₁N₅O₈3/2H₂O
C 58,30%, H 6,94%, N 10,96%
Найдено: C 58,14%, H 6,54%, N 10,79%
Молекулярный вес: 638,72.

Пример 76
(2S, 3S)-N-[3-(N-Бензилоксикарбонил)-L-аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]- L-пропил-L-аланинол (Соединение N 133)
76(a) N-трет-Битоксикарбонил-L-пролил-L-аланинол
Для получения названного соединения следуют методике, описанной для Примера 75(a), но используют ананинол. Структура полученного соединения подтверждена ядерно-магнитным резонансом. Спектры Ядерного Магнитного Резонанса (CDCl₃) ч/млн:
1,17 (3H, дублет, J = 6,4 Hz);
1,48 (9H, синглет);
1,83-2,35 (5H, мультиплет);
3,32-3,60 (3H, мультиплет);
3,63-3,73 (1H, мультиплет);
3,96-4,12 (1H, мультиплет);
4,25 (1H, широкий синглет).

76(b) (2S, 3S)-N-[3-(N-Бензилоксикарбонил-L-аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]- L-пролил-L-аланинол
Следуют методике, описанной в Примере 75 (b), но используют все соединения, приготовленные на стадии (a), названное соединение получают в виде бесцветного порошка, Т плавления 103-105^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₀H₃₉, N₅O₈3/2H₂O
C 57,68%, H 6,78%, N 11,21%
Найдено: C 57,88%, H 6,67%, N 10,96%
Молекулярный вес: 624,7.

Пример 77
2,2-Бис(оксиметил)-2-{ [-(2S, 3S)-3-(N-бензилоксикарбонил-L-аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил- L-пролиламино} )этанол (Соединение N 134)
77(a) 2,2-Бис (гидроксиметил)-2-(N-бензилоксикарбонил-L-пролиламино)-этанол
0,36 г (3 ммоль) трис(гидроксиметил)аминометана растворяют в 10 мл диметилформамиде, к полученному раствору добавляют 1,40 г (3 ммоль) бензилоксикарбонилпролин гидроксисукцинимида. Полученную таким образом смесь перемешивают затем при комнатной температуре в течение 24 часов. После этого реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией, используя 10: 1 (по объему) смесь метиленхлорида и метанола как проявляющий растворитель, получают 0,52 г названного соединения в виде бесцветного порошка, T плавления 122-123^oC.

Масс-спектр: M⁺ 352 (C₁₇H₂₄N₂O₆)
77(b) 2,2-Бис (гидроксиметил)-2-{[(2S, 3S)-3-(N-бензилоксикарбонил-L-аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]- L-пролиламино}этанол
Следуют методике стадии (a) Примера 3 для удаления бензилоксикарбонильной группы из 70,5 мг (0,2 ммоль) 2,2-бис(гидроксиметил)-2-( бензилоксикарбонил пролиламино) этанола (приготовленного по стадии (a)), получают гидрохлорид 2,2-бис(гидроксиметил)-2( пролиламино) этанола. Все соединение обрабатывают по методике, описанной для стадии (b) Примера 75, получают 27 мг названного соединения в виде бесцветного порошка, Т плавления 113-115^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₁H₄₁N₅O₁₀H₂O
C 56,27%, H 6,55%, N 10,585
Найдено: C 55,84%, H 6,54%, N 10,585
Молекулярный вес: 661,72.

Пример 78
(2S, 3S)-N-{ [3-(N-Хиноксалин-2¹-карбонил-L-аспарагинил)-амино-2-гидрокси-4- фенилбутирил]-L-пролил}-2-метилаланиол (Соединение N 135)
Следуют стадии (a) Примера 3 для удаления бензилоксикарбонильной группы из 306 мг (0,5 ммоль) (2S, 3S)-[3-( бензилоксикарбонил аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил] пролил-2-метилаланинола, приготовленного по примеру 75), получают 240 мг хлоргидрата (2S, 3S)-[(3 аспарагиниламино-2-гидрокси-4-фенилбутирил)] пролил-2-метилаланинола. 139 мг (0,27 ммоль) полученного бесцветного порошка реагирует с 52 мг (0,27 ммоль) хиноксалин-2-карбоновой кислотой аналогично тому, как описано в Примере 3, получают 79 мг названного соединения в виде бледно-желтого порошка, Т плавления 124-126^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₂H₃₉N₇₇/2H₂O
C 58,17%, H 6,41%, N 14,84%
Найдено: C 58,60%, H 6,42%, N 14,47%
Молекулярный вес: 660,7.

Пример 79
N-{ (2S, 3S)-[3-(N-Бензилоксикарбонил-L-аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил] - (3S, 4aS, 8aS)-декагидроизохинолин-3-карбонил}-N-трет-бутиламин (Соединение N 60)
Названное соединение получают по методике Примера 68. Т плавления: 110-115^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₆H₄₉N₅O₇1/2H₂O
C 64,27%, H 7,495, N 10,41%
Найдено: C 64,41%, H 7,63%, N 10,22%
Молекулярный вес: 672,84.

Пример 80
N-{2S, 3S)-[3-(N-2¹-Хиноксалинкарбонил-L-аспарагинил)амино-2-гидрокси-4- фенилбутирил]-L-пролил}-N-трет-бутиламин (Соединение N 208)
Названное соединение получают по методике, аналогичной Примеру 3.

Т плавления: 136-138^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₃₂H₃₈N₆O₇H₂O
C 60,37%, H 6,33%, N 13,20%
Найдено: C 60,53%, H 6,60%, N 13,12%
Молекулярный вес: 636,71.

Способ приготовления 1
(3S,6S,1¹S)-3-[1¹-(N-Бензилоксикарбонил-L- аспарагинил)амино-2¹-фенилэтил]-1-аза-4-оксабицикло- [4,3,0]нонан-2,5-диол
380 мг (0,64 ммоль) бензилоксикарбонил аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил] пролин-трет-бутилового эфира (приготовленного по Примеру 1) помещают в лед и добавляют 0,21 мл (1,91 ммоль) анизола и 5 мл трифторуксусной кислоты. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 часов. После этого растворитель отгоняют при пониженном давлении. Органический остаток смешивают с диэтиловым эфиром и получают 300 мг названного соединения в виде бесцветного порошка, T плавления 260 - 262^oC.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₂₇H₃₀N₄O₇ 1/4H₂O
C 61,53%, H 5,83%, N 10,63%
Найдено: C 61,37%, H 5,78%, N 10,51%
Молекулярный вес: 527,0%.

Способ приготовления 2
(2S, 3S)-3-(N-Бензилоксикарбонил-L-аспарагинил)амино-2- гидрокси-4-фенилмасляная кислота
Получают раствор 900 мг (3,9 ммоль) гидрохлорида (2S,3S)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилмасляной кислоты в 15 мл диметилформамида и помещают на водяную баню. К раствору добавляют 2,26 г (5,8 ммоль) бензилоксикарбонил аспарагин-п-нитрофенилового эфира и 1,89 мл (13,6 ммоль) триэтиламина и образовавшуюся смесь перемешивают при 4^oC в течение 2 дней. После этого растворитель отгоняют при пониженном давлении. К органическому остатку добавляют 1N водный раствор соляной кислоты, выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием и последовательно промывают водой и этилацетатом. Получено 1,52 г названного соединения, представляющего собой бесцветный порошок с Т пл. 225-227^oC.

Элементный анализ: Вычислено для
C₂₂H₂₅N₃O₇ H₂O C 57,26%; H 5,90%; N 9,11%
Найдено: C 57,33%; H 5,61%; N 9,18%
Молекулярный вес: 461,5
Пример испытания 1
Испытание ингибирования ВИЧ рое-протеазы
Способность соединения по данной заявке ингибировать активность ВИЧ рое-протеазы можно продемонстрировать испытанием ВИЧ- протеазы, выраженной в E. coli, используя синтетический субстрат. K_i, т.е. константа диссоциации комплекса энзим-ингибитор, измеренная в соответствии с уравнением K_i = [E] [I] /[EI] (в котором E концентрация энзима, I концентрация ингибитора и EI концентрация E+I), является показателем активности соединений, представленных в заявке.

a) Построение экспрессионного вектора.

Используя соответствующие ферменты рестрикции, последовательность между ClaI сайтом в области вставки и EcoRI сайтом в pol-области была вырезана из клона BHIO (Flossie Wong-Staal et al. Nature (1985), 313, 277-284) содержит основную часть HTLYIIIB провирусов. Полученный фрагмент был клонирован в плазмиду pBR322 в соответствующих рестрикционных сайтах (ClaI-EcoRI) с уничтожением имеющегося фрагмента в pBR322 в этом месте.

Последовательность между BamHI и ClaI сайтами вверх от ClaI к EcoRI фрагменту была вырезана с использованием соответствующих рестрикционных энзимов, и плазмида была затем сшита с синтетической нуклеотидной последовательностью, обозначенной TE-1. Фрагмент TE-1 имеет следующую основную последовательность и содержит трансляционный начальный кодон со следующими обозначениями
TE-1
GATCCTACCA AGTGATGGGT GCGAGAGCGT CAGTATTAAG CGGGGGAGAA TTAGATGATG GTTCACTACC CACGCTCTCG CAGTCATAAT TCGCCCCCTC TTAATCTAGC
Фрагмент от BgIII до BamHI T7 промотирующей области/Barbara A, Moffatt et al. , J. Mol. Biol (1986), 189, 113-130/ был последовательно вставлен в BamHI сайт образующейся плазмиды, тем самым получены положения выше TE-1 последовательности.

Для того чтобы усилить экспрессию dad- и pol- области, основа сдвиговой мутации была затем введена в плазмиду следующим образом. Плазмида была выварена с Bg III и пустоты 3' концов были заполнены с использованием фрагмента Kенова. Образующиеся дополненные концы линеаризированной плазмиды были затем связаны с T4 ДНК лигазой, с образованием экспрессионного вектора pT7HIV.GP (-), содержащего участки ВИЧ dad- и pol- области.

b) Экспрессия в Escherichia coli
pT7HIV.GP(-) был введен в E. coli "хозяина", содержащего T7 ген полимеразы / (DE-3) Barbara A, Moffatt et al., J. Mol. Biol (1986), 189, 113-130/, используя стандартную методику. Полученная трансформанта была термостатирована при 37^oC в среде M9CA-10% LB (9 частей M9CA среды (Na₂HPO₄ 12H₂, 42 ммоль KH₂PO₄, 22 ммоль; NaCl 8,6 ммоль; NH₄Cl 18,7 ммоль.; кислоты Казамино, 2,0 г/л; MgSO₄, 2 ммоль; CaCl₂, 0,1 ммоль; глюкоза 0,2% вес./об.) и 1 часть LB среды /Bacto-троптон, 10 г/л; Bacto-дрожжевой экстракт, 5 г/л; NaCl, 10 г/л, содержащей 200 мг/мл ампициллина до достижения спектральной поглощательной способности при 600 нм, равной 2.

0,4 ммоль изопропилтио -- D-галактозида было добавлено к среде культуры и термостатировано 3 часа. После этого бактериальные клетки были собраны и термостатированы при -80^oC.

c) Очистка энзима
В результате экспрессии плазмиды E. coli "хозяином был образован полипротеин, включающий наряду с другими ВИЧ- протеазу. Полипротеин наполовину был самопроизвольно выварен в клетках с образованием ВИЧ- протеазы.

Таблетированные бактериальные клетки, полученные из 2 л культурной среды, были повторно суспендированы в 60 мл Буфера А/50 ммоль трис HCl (pH 7.5), 1 ммоль дитиотреитола, 0,7% (вес./об.) лизозима, 10 мкг/мл апротинина, 5 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты, 10 мкг/мл бензамида, 1 ммоль фторфенилметилсульфоновой кислоты, 10% (об./об.) глицерина и выдержаны 10 мин при 0^oC. Тритон X-100 (0,1% вес./об.) был добавлен к суспензии и суспензия была термостатирована еще 10 мин при 0^oC. Суспензию затем замораживали и оттаивали четыре раза. ДНК аза (0,1 мг) и 10 ммоль хлорида магния было добавлено к суспензии для разложения присутствующей ДНК.

После этого суспензия была центрифугирована при 10 000 х. в течение 15 мин, и полученный поверхностный продукт был исследован на хроматографической колонке A25 DEAE Сефадекс (50 мм внутренний диаметр, длина 200 мм) с использованием в качестве элюента буфера B/50 ммоль HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N'-2-этансульфоновой кислоты) (pH 7,8), 1 ммоль дитиотреитола, 10 мг/мл апротинина, 5 ммоль этилендиаминтетрауксусной кислоты, 10 мкл/мл бензамида, 1 мМ фторфенилметилсульфоновой кислоты, 10% глицерина/. Колонка находилась в равновесии с буфером B.

Были выделены биологически активные фракции. Протеины были осаждены при добавлении сульфата аммония к продукту в концентрации 60% (вес./об). Осадок растворяли в 2 мл буфера C /50 ммоль трис HCl (pH 7,5) 1 ммоль дитиотреитола, 1 ммоль. этилендиаминтетрауксусной кислоты, 200 ммоль хлорида натрия/, раствор был пропущен через гель-фильтрующую колонку TSK G 2000 SW (торговая марка) (7,5 мм внутренний диаметр, длина 600 мм, To - So CO. Токио, Япония) и элюирован буфером C при скорости потока 0,5 мл/мин. Полученные биологически активные фракции были собраны, сконцентрированы до половины первоначального объема с помощью ультрафильтра 10 kD. Полученные растворы энзина термостатировали при -80^oC.

d) Испытание на активность
Реакционную смесь, содержащую 1 ммоль или 1,5 ммоль субстрата (TE-2; Ac - Ser - Gln - Asn - Tyr - Pro - Jle - Val - NH₂), 1 мкл соединения желаемой концентрации (растворенного в диметилсульфоксиде, содержащем 20% по объему воды), 2 мл раствора энзима, полученного в c), и раствор буфера /50 ммоль трис HCl (pH 6,0), 0,25 Мол хлорида натрия, 0,1 ммоль этилендиаминтетрауксусной кислоты, 0,1 ммоль Тритон X-100/ объемом 10 мкл, термостатируют в течение 30 мин при 37^oC.

Реакцию останавливают добавлением 250 мкл 0,1% (вес. /об.) водного раствора трифторуксусной кислоты и 10% (об./об.) ацетонитрила. Реакционную смесь подвергают воздействию Sep-pak света (торговая марка Waters Co, Milford Ma США) и фракции, пропущенные через колонку, собирают.

TE-2 разлагается ВИЧ-протеазой с образованием укороченных пептидов из четырех аминокислот, (TE-3; Ac - Ser - Gln - Asn - Tyr). Количество TE-3 определяют, используя HPLC/ODS - 120T (торговая марка) колонку, 4,6 мм 250 мм, To - SO CO; растворитель: 9% ацетонитрил-0,5% трифторуксусная кислота.

K_i в ммоль рассчитывают в соответствии с методом Михаелиса-Ментона, используя уравнение, приведенное выше.

Соединение - K_i (нМ)
3 - 6,3
Пример испытания
Испытания на Антиретровирусную активность
Антиретровирусную активность производных пептидов по настоящей заявке определяют испытанием на их способность ингибировать центр образования мышиного ретровируса Mo-MSV в N1H3T3 клетках.

N1H3T3 клетки были приготовлены в 35 мм чашках Петри с Di becco модифицированной Eagle средой, дополненной 10% (по объему) плодной сыворотки теленка. 1,5 10⁵ клеток были помещены в каждую чашку и термостатированы при 37^oC в течение ночи в атмосфере, содержащей 5% двуокиси углерода. На следующий день на чашке был высеян вирус (полученный в среде Dilbecco, модифицированной Eagle средой) порядка 50 центров в чашке. Полибрен (торговая марка - гексадиметринбромид - предварительно полученный в виде водного раствора 2 мг/мл) был добавлен до конечной концентрации 10 мг/мл и термостатирован в течение 6 часов. После этого среда была заменена свежей средой, содержащей тестируемый образец пептида.

Чашка выдерживалась в течение 4 дней. Образование центров трансформированных клеток определяли микроскопически.

Концентрация образца, необходимого для ингибирования образования центров при 50% (ED₅₀), была рассчитана и приведена в следующей таблице:
Антиретровирусная активность
Соединение N - ED₅₀ (мкМол)
3 - 0,15
4 - 0,50
Пример испытаний 3
Анти-ВИЧ активность a) Ингибирование процесса ВИЧ gag полипротеина.

Была установлена MOLt4 клеточная линия хронически инфицированная HTLVIIIS Molt 4/HTLYIIIB. Molt 4/HTLVIIIB клетки были дважды промыты культурной средой (RPMI-1640 среда, содержащая 10% (об./об.), неактивированной нагревом плодной сыворотки теленка). Промытые клетки были инокулированы в культурную среду при плотности 2 10⁵ клеток/мл в присутствии выбранных концентраций тестовых соединений при 37^oC и выдержаны в атмосфере 5% двуокиси углерода.

После 48 часов тестовые культуры были центрифугированы при 1000 g в течение 3 мин и был собран поверхностный продукт. Полиэтиленгликоль 6000 добавлен к поверхностному продукту до конечной концентрации 10% (вес./об.) и оставлен на 6 час на льду. Из вирионов, осаженных этим способом, были получены лепешки при центрифугировании обработанного поверхностного продукта в течение 30 мин при 1000 g. Полученные лепешки вирионных фракций обработаны SDS-PAGE обычным способом (Zaemmli U.K., Nature (1970), 227, 680). P17, полученный прополитически из P55 gag полипротеина был испытан иммуноблоттированием с использованием анти-P17 моноклональных антител (Du Pont).

IC₁₀₀ (минимальная концентрация тестовых соединений, полностью предотвращающая образование p17, измеренная иммуноблоттированием) была использована для измерения анти-ВИЧ активности.

Результаты представлены ниже.

Соединение N - IC₁₀₀ мг/мл
14/K_i, 11нМ - 0,6
13/K_i, 27 нМ/ - 3
3/K_i, 36 нМ/ - 18
Ro 31-8959 /K_i, 58 нМ/ - 20
R o 31-8959 - это 3-трет-бутиламинокарбонил-2-{ , 3S)-3- [w-2'-хинолинкарбонил аспарагинил)амино]-2-гидроокси-4- фенилбутил}- -декагидроизохинолин имеет формулу

b) Ингибирование расщепления вирионов
Поверхностный продукт центрифугирования Molt 4 клеток, хронически инфицированный HTLVIIIB, был получен по способу, описанному в (a) выше. Затем ВИЧ- антиген определен с использованием коммерческой испытуемой системы энзимсвязанного иммуносорбента (ВИЧ-антиген EIA Kit, Abbott).

В этом примере измерена анти-ВИЧ активность IC₅₀, определяемая как минимальная концентрация, требуемая, чтобы уменьшить уровень ВИЧ антигенов на 50% в соответствии с методом испытаний.

Полученные результаты представлены ниже.

Соединение N - IC₅₀ мкг/мл
14 - 0,56
RO 31-8959 - >20
c) Ингибирование ВИЧ- пролиферации
CEM- клетки были инокулированы в культурную среду, как описано в (a) выше, до плотности 2 10⁴ клеток/мл. Инокулум затем был высеян с помощью одинакового объема серий разбавленных (1: 3) растворов виральной биомассы [фильтрованный препарат 48-час. поверхностного от центрифугирования слоя культуры Molt4/HTLVIIIB клеток получен как описано выше в опыте 3 a)]. Высеянный инокулум был затем выдержан при 37^oC в атмосфере 5% двуокиси углерода в присутствии 1 мкМол тестовых соединений (соединение N 14).

Через 1 неделю культуру центрифугировали и собирали поверхностный продукт ВИЧ-антиген в поверхностном продукте был описан выше в (b).

Результаты приведены на прилагаемом рисунке, где значком обозначен свободный вирус, выделенный клетками, инкубированными с тестируемым соединением, в то время как значком "0" обозначен выделенный клетками, инкубированными без тестируемого соединения.

Из результатов следует, что 1 мкМол (0,6 мкг/мл) тестируемого соединения достаточно, чтобы блокировать распространение ВИЧ практически полностью в CEM-клетках.

Идентификация номера последовательности - Перечень последовательностей
Тип последовательности - (TE-1) нуклеотид
Длина последовательности - 117 нуклеотидов
Число нитей последовательности - единственная
Топология: - линейная
Источник: - синтетический
Свойства: - фрагмент, включающий инициирующий кодом (АТС)
GATCCTACCA AGTGATGGGT GCGAGAGCGT CAGTATTAAG CGGGGGAGAA (50 TTAGATGATG GTTCACTACC CACGCTCTCG CAGTCATAAT TCGCCCCCTC (100 TTAATCTAGC
Идентификация номера последовательности - (NT-2)
Тип последовательности - аминокислота
Длина последовательности - аминокислот
Свойства: - субстрат ВИЧ-протеазы Ac-Ser Gln Asn Tyr Pro Jle Val - NH₂
Идентификация номера последовательности - (TE-3)
Тип последовательности - аминокислота
Длина последовательности 4 - аминокислоты
Свойства: - продукт вываривания
Ac Ser Gln Asn Tyr

Формула изобретения

1. Производные - амино -- гидроксикарбоновых кислот общей формулы I

где R₁=R(Z)_xA;
A = -CO, -SO₂, -CS;
Z = 0;
x = 0 или 1;
R = (C₁-C₆)-алкил, необязательно замещенный фенильной или феноксигруппами, карбоциклическая арильная группа, имеющая до 10 атомов углерода, 5-6-членная гетероциклическая группа, содержащая 1-4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода, серы, причем гетероциклическая группа может быть приконденсирована к бензольному ядру и при этом может быть не замещена или замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси-, (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-алкокси-, (C₁-C₆)-алкоксифенил, H₂NCH₂COO-, CH₃COO- или R-группа NR^aR^b, в которой R^a и R^b независимо выбраны из группы, состоящей из атомов водорода или аралкильных групп, в которых арильная группа имеет 6-14 атомов углерода, а алкильная часть 1-3 атомов углерода;
R₂ - водород;
R₃ - водород, (C₁-C₆)-алкил, который может быть замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из ряда: гидроксил, карбамоил, CN-группа, моно(C₁-C₆)- или ди(C₁-C₆)-алкилкарбамоил, карбоксигруппа, последняя может быть замещена гетероциклом, содержащим 5-6 атомов в кольце, включающим атом кислорода или 1-2 атома азота;
R₄ - (C₁-C₆)-алкил, замещенный фенилом или циклогексилом;
R₅ - 5-10-членная гетероциклическая система, содержащая в качестве гетероатомов атом азота, замещенная группами, выбранными из ряда: (C₁-C₆) алкокси, (C₁-C₆) алкоксипиперидильная, карбамоильная, причем последняя может быть замещена моно- или ди-(C₁-C₆)-алкильной группой, (C₁-C₆)-алкоксигруппой, 2-пиридил-(C₁-C₆)-алкильной, 2-(C₁-C₆)-алкил-2-пирролидинильной группой, или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры.

2. Производные -амино--гидроксикарбоновых кислот по п. 1, отличающиеся тем, что A представляет группы: -CO-, -SO₂-.

3. Производные -амино--гидроксикарбоновых кислот по п. 1, отличающиеся тем, что A = -CO-.

4. Производные -амино--гидроксикарбоновых кислот по пп. 1 - 3, отличающиеся тем, что R¹ - группа формулы
R(Z)_xA-,
где Z - кислород;
x - 0 или 1;
A - -CO- или -SO₂-;
R - (C₁-C₄)-алкил, карбоциклическая арильная группа, имеющая 6-10 атомов углерода, гетероциклическая группа, имеющая 5-6 атомов в кольце, из которых 1-2 являются гетероатомами, выбранными из группы: азот, сера, кислород, причем гетероциклическая группа может быть сконденсирована с бензольным ядром и при этом может быть незамещена или замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из ряда: гидроксигруппа, метоксигруппа, (C₁-C₄) алкил.

5. Производные -амино--гидроксикарбоновых кислот по пп. 1 - 4, отличающиеся тем, что
R₁=R(Z)_xA-,
где x - 0,
A - -CO-,
R - NR^aR^b, где R^a и R^b независимо выбраны из водорода или бензильной группы.

6. Производные -амино--гидроксикарбоновых кислот по пп. 1 - 5, отличающиеся тем, что
R₁=R(Z)_xA-,
где Z - кислород;
x - 0 или 1;
A - -CO-;
R - (C₁-C₄)-алкил, который может быть замещен фенилом; гетероциклическая группа, выбранная из группы, состоящей из: хиноксалинила, бензофуранила, хинолила, индолила, причем названная группа может быть замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C₄-алкила, метоксигруппы, гидроксигруппы.

7. Производные -амино--гидроксикарбоновых кислот по пп. 1 - 6, отличающиеся тем, что
R₁ = R(Z)_xA-,
где Z - кислород;
A - -CO-;
x - 0 или 1;
R - (C₁-C₆)-алкил, замещенный по крайней мере одним заместителем, выбранным из фенила, фенокси-, 4-метоксифенокси.

8. Производные -амино--гидроксикарбоновых кислот по пп. 1 - 7, отличающиеся тем, что R₃ = (C₁-C₆)-алкил, замещенный по крайней мере одним заместителем, выбранным из ряда: гидроксил, CN, карбамоил, моно(C₁-C₂)-алкил или ди(C₁-C₂)-алкилкарбамоил, карбоксигруппа, которая может быть замещена гетероциклом, выбранным из группы: морфолинил, тиазолил, имидазолил, пиперидил.

9. Производные -амино--гидроксикарбоновых кислот по пп. 1 - 8, отличающиеся тем, что R₃ выбран из группы: карбамоилметильной, 2-карбамоилэтильной, диметилкарбамоилметильной, карбоксиметильной, 2-карбоксиэтильной.

10. Производные -амино--гидроксикарбоновых кислот по пп. 1 - 8, отличающиеся тем, что R₄ - бензил или циклогексилметил.

11. Производные -амино--гидроксикарбоновых кислот по пп. 1 - 10, отличающиеся тем, что R₅ представляет группу
-B-(CO)-Y-R^c_y,
где B - гетероциклическая группа, выбранная из пирролидина, пиридила, декагидроизохинолина;
Y - атом кислорода или азота, причем, если Y - кислород, y = 1, если Y - азот, y = 2;
R^c_y - водород, C₄-алкил, незамещенный или замещенный C_1-4-алкилом, фенилом, циклогексилом, гидроксиалкилом (C₁-C₄)-пиридилом или морфолиногруппой.

12. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно является [3-(N-2'-хинолинкарбонил-L-аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил] - L-пролин-трет. бутиловым эфиром.

13. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно является [3-(N-3'-хинолинкарбонил-L-аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил] - L-пролин-трет. бутиловым эфиром.

14. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно является [3-(N-2'-бензофуранкарбонил-L-аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил] - L-пролин-трет.бутиловым эфиром.

15. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно является [3-(N-2'-индолкарбонил-L-аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил] - L-пролин-трет. бутиловым эфиром.

16. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно является N-{[3-(N-2'-хинолинкарбонил-L-аспарагинил)амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]- L-пролил} -N-трет.бутиламином.

17. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно является N-{[3-(N-2'-хиноксалинкарбонил-L-аспарагинил)амино-2-гидрокси- 4-фенилбутирил] -L-пролил}-N-трет.бутиламином.

18. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно является N-{[3-(N-2'-хиноксалинкарбонил-L-аспарагинил)амино-2-гидрокси- 4-фенилбутирил] -L-пролил}-2-метилаланинолом.

19. Фармацевтическая композиция, активная в отношении ретровирусных протеаз, включающая активное начало и фармацевтически приемлемые наполнители, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит эффективное количество производного -амино--гидроксикарбоновой кислоты формулы I по пп. 1 - 8 или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9