Способ получения дизащищенного 2,3- гидроксиметилцитилциклобутанола

 

Целевое соединение используют в качестве промежуточного для получения антивирусных препаратов. Защищенный циклобутанон формулы 1 обрабатывают хлоридом диалкилалюминия или дихлоридом алкилалюминия, триалкилалюминиевыми соединениями в среде апротонного растворителя при температуре от -90^oC до температуры кипения растворителя.

3 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения дизащищенного 2,3-гидроксиметилциклобутанола, формулы (I) где Prot является защищающей группой, путем обработки циклобутанона формулы (II) восстановителем, выбранным из хлоридов диалкилалюминия, дихлоридов алкилалюминия, соединений триалкилалюминия, водорода в присутствии катализаторов - черного рутения или рутения на оксиде алюминия, дифенилсилана в присутствии хлорида трис(трифенилфосфон)родия и тетрахлорида иридия в присутствии фосфористой кислоты, чтобы получить желаемый циклобутанол с формулой I при преобладании над нежелаемым изомерным соединением с формулой (III) Способ предусматривает использование циклобутанона формулы II в его оптически активной (2S-транс)-форме, также обозначенной как (2S, 3S). В этой ситуации желаемый циклобутанол формулы I также будет оптически активным, т. е. типа [1S-(1, 2, 3)]. Этот оптически активный циклобутанол может затем быть превращен в оптически активный активирусный агент, такой как [IP-(1, 2, 3)]-2-амино-9-[2,3-бис(гидроксиметил)циклобутил] -1,9-дигидро-6H-пурин-6-он.

Способ предусматривает также использование циклобутанона формулы II, как рацемического соединения; в этом случае желаемый циклобутанол формулы I будет также оптически неактивным, т.е. типа (1, 2, 3). Этот рацемический циклобутанол может затем быть превращен в антивирусный агент в рацемической форме, такой как ()-(1, 2, 3)-2-амино-9-[2,3-бис(гидроксиметил)циклобутил]-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он.

В дизащищенном 2,3-гидроксиметилциклобутанол с формулой I относительная стереохимия заместителей в циклобутиловом кольце обозначена так, чтобы показать, что гидрокси-заместитель находится в цис-положении по отношению к соседнему -CH₂-O-Prot-заместителю и два -CH₂-O-Prot-заместители находятся в транс-положении по отношению друг к другу.

При действии на циклобутанон с формулой II восстанавливающего агента, выбранного из диалкилалюминийхлоридов, таких как диизобутилалюминийхлорид, алкилалюминийдихлоридов, таких как изобутилалюминийдихлорид, соединений триалкилалюминия, таких как триизобутилалюминий, водорода в присутствии катализаторов - черного рутения или рутения на оксиде алюминия, дифенилсилана в присутствии хлорида трис(трифенилфосфин)родия (I) и тетрахлорида иридия в присутствии фосфористой кислоты, получают желаемый дизащищенный 2,3-гидроксиметилциклобутанол формулы I в преобладающем количестве над нежелательным изомерным соединением с формулой (III).

Термин "алкил" относится к группам с прямой или разветвленной цепью из от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно из от 3 до 10 углеродных атомов.

Prot является группой, защищающей гидроксил. Подходящие защищающие группы включают затрудненные силиловые группы, такие как трет-бутилдиметилсилил-, трет-бутилдифенилсилил-, (трифенилметил)диметилсилил-, метилдиизопропилсилил и триизопропилсилил. Подходящие защищающие группы также включают бензил и замещенные бензильные группы, такие как р-метоксибензил и ацильные группы с формулой где
R₁ является прямой или разветвленной цепью низшего алкила из от 1 до 6 углеродных атомов, или фенилом с бензоилом, т.е. R₁ является фенилом, т.е. предпочтительной защитной группой.

Когда в качестве восстановителя используют диалкилалюминийхлорид, подходящими растворителями для реакции являются нереакционноспособные протонные растворители, такие как метиленхлорид, толуол и им подобные. Реакция может проводиться при температуре от около -90^oC до точки кипения растворителя, предпочтительно в интервале от -90 до 0^oC, наиболее предпочтительно около -40^oC.

Если восстановителем является алкилалюминийдихлорид, такой как дихлорид изобутилалюминия или соединение триалкилалюминия, такое как триизобутилалюминий, подходящими растворителями для реакции являются нереакционноспособные апротонные растворители, такие как метиленхлорид, толуол и им подобные. Реакция может проводиться при температуре от -90^oC до точки кипения растворителя, предпочтительно от -90 до 0^oC. Если используемым восстановителем является соединение триалкилалюминия, то защищающей группой Prot не может быть бензоил.

Если используемым восстановителем является тетрахлорид иридия в присутствии фосфористой кислоты, подходящими растворителями для реакции являются гидроксильные растворители, такие как вода, метанол, пропанол, изопропанол и им подобные, или их смеси, такие как вода-изопропанол. Реакция может протекать при температуре от 50 до 100^oC, наиболее предпочтительно при 80^oC.

Если используемым восстановителем является водород в присутствии катализатора - черного рутения, подходящими растворителями для реакции являются гидроксильные растворители, такие как метанол, изопропанол или их смеси, предпочтительно метанол. Реакция может протекать при температуре от -90^oC до точки кипения растворителя, предпочтительно при 0^oC до 50^oC, наиболее предпочтительно при 25^oC.

Если используемым восстановителем является водород в присутствии катализатора - рутения на окиси алюминия, подходящими растворителями для реакции являются гидроксильные растворители, такие как метанол, который предпочтителен, этанол и им подобные, но не изопропанол. Реакция может протекать при температуре от -90^oC до точки кипения растворителя, предпочтительно от 0^oC до 50^oC, наиболее предпочтительно при 25^oC.

Если восстановителем является дифенилсилан в присутствии хлорида трис(трифенилфосфин)родия (I), подходящими растворителями для реакции являются бензол, толуол, гексан, циклогексан и им подобное, предпочтительно толуол, в противном случае реакция может протекать в отсутствие растворителя. Если реакция идет в присутствии растворителя, то реакция проводится при температуре от 0^oC до точки кипения растворителя, предпочтительно при 25^oC. Если реакция осуществляется без растворителя, то она проводится при температуре от 0^oC до 120^oC.

В предпочтительном способе восстановителем является диалкилалюминия хлорид, наиболее предпочтительно хлорид диизобутилалюминия защищающей группой Prot является бензоил и исходный циклобутанон формулы II находится в оптически активной форме (2S-транс).

Оптически активный (2S-транс) дизащищенный 2,3-гидроксиметилциклобутанон формулы II может быть получен, как описано W Bisacchi et al в патенте США 5 064 961, Norbeck et al в Европейской патентной заявке 366 059, Ichikawa et al в Европейской патентной заявке 358 154, Pariza et al в Европейской патентной заявке 452 729 или Ahmad в Европейской патентной заявке 458 643. Рацемический (транс)-дизащищенный-2,3-гидроксиметилциклобутанол формулы I может быть получен, как описано slusarchyk et al в Европейской патентной заявке 335 355 так же, как в Европейской патентной заявке Norbeck et al и Ichikawa et al, упомянутых выше. Другой способ получения оптически активного циклобутанона с формулой II описан Godfrey et al в патенте США 5 185 463.

Как показали Bisacchi et al, в патенте США 5 064 961, оптически активный [1S-(1, 2, 3)] дизащищенный 2,3-гидроксиметилциклобутанол с формулой I можно обработать тозилхлоридом, чтобы получить циклобутановое соединение формулы (IV)

Тонзильное соединение с формулой IV затем обрабатывают бензилоксигуанином с формулой (V)

чтобы получить соединение с формулой (VI)

После удаления защищающих групп у соединения с формулой VI получают антивирусный агент [1R-(1,2,3)-2-амино-9-[2,3-бис- (гидроксиметил)циклобутил]-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он.

Следующие примеры являются иллюстративными для процесса из этого изобретения.

Пример 1. [1S-(1,2,3)]-3-гидрокси-1,2-циклобутандиметанол дибензоатный эфир.

В трехгорлую колбу вместимостью 3 л, снабженную механической мешалкой, внутренним цифровым термометром, дополнительной воронкой и отверстием для подвода азота, загружали 2385 мл безводного метиленхлорида. После охлаждения до -40^oC добавляли диизобутилалюминийхлорид (156,6 г, 886 ммоль, 1,27 молэк). В этот холодный раствор по каплям через дополнительную воронку добавлялся в течение 63 мин раствор (2S-транс)-2,3-бис((бензоилокси)метил)циклобутанона (235 г, 699 ммоль) в метиленхлориде (600 мл). Температура реакционной смеси поддерживалась на уровне -40^oC в течение еще 70 мин. Реакцию останавливали медленным добавлением метанола (502 мл). Во время остановки реакции температура повышалась с -40 до -32^oC в течение одного часа. Холодную ванну удаляли, и добавляли водный насыщенный раствор хлорида аммония (502 мл). После перемешивания в течение 18 ч смесь фильтровали через безводный сульфат магния (502 г), и фильтрующую лепешку тщательно промывали метиленхлоридом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток высушивали с применением вакуумного насоса при 35^oC, получая 267,3 г сырого продукта. Слегка влажное твердое вещество кристаллизовали из около 2 л метанола и около 400 мл воды, получая 160,6 г (выход 68%) [1S-(1,2,3)]-3-гидрокси-1,2-циклобутандиметанола дибензоатный эфир; т.пл. 75-77^oC. TCX (силикагель; 40% этилацетат/гексан) Rf = 0,39. []_D=15,3^o (C = 1,1, хлороформ). ВЭЖХ c' УФ-детектором (215 нм, колонка Lorabux-cyano, градиент вода-ацетонитрил) 99,95%.

Элементный анализ для: C₂₀H₂₀O₅
Вычислено: C 70,38; H 5,94; H₂O 0,27;
Найдено: C 69,92; H 5,87; H₂O 0,27.

Пример 2. [1S-(1,2,3)]-3-гидрокси-1,2-циклобутандиметанола дибензиловый эфир.

Раствор (2S-транс)-2,3-бис[(бензилокси)-метил]циклобутанона (0,5 г, 1,61 ммоль) в толуоле (1 мл) добавляли по каплям к раствору изобутилалюминия дихлорида (0.71 М в гексане, 3,41 мл, 2,42 ммоль) при -78^oC. Смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры в течение свыше 2 ч. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре, смесь оставляли стоять при 0^oC в течение ночи. После разбавления этилацетатом реакционную смесь гасили 10%-ной соляной кислотой. Органическую фазу промывали соляным раствором, сушили (сульфатом магния), и растворитель выпаривали, получая [1S-(1,2,3)] -3-гидрокси-1,2-циклобутандиметанола дибензиловый эфир; ТСХ (50% этилацетат/гексан) Rf = 0,53.

Пример 3. [1S-(1,2,3)]-3-гидрокси-1,2-циклобутандиметанола дибензиловый эфир.

Раствор [2S-транс)-2,3-бис[(бензилокси)-метил] циклобутанона (0,2 г, 0,645 ммоль) в толуоле (4 мл) добавляли по каплям в течение 10 мин к раствору триизобутилалюминия (0,91 М в гексане, 0,9 мл, 0,816 ммоль) в толуоле (2 мл) при -40^oC. Смесь перемешивали при -50^oC в течение 4 ч и при -40^oC в течение одного часа. К реакционной смеси добавляли раствор триизобутилалюминия (1 мл, 0,91 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин реакцию останавливали добавлением 10%-ной соляной кислоты (2 мл) при -40^oC. Органическую фазу промывали соляным раствором, высушивали (сульфатом магния), и растворитель выпаривали, получая [1S-(1,2,3)]-3-гидрокси-1,2-циклобутан-диметанола дибензиловый эфир, TCX (30% этилацетат/гексан) Rf = 0,3. Продукт содержал около 5% изомерного соединения; TCX (30% этилацетат/гексан) Rf = 0,2.

Пример 4. [1S-(1,2,3)]-3-гидрокси-1,2-циклобутандиметанола дибензиловый эфир.

Смесь (2S-транс)-2,3-бис (бензилокси)-метил циклобутанона (0,25 г, 0,806 ммоль), тетрахлорид иридия (0,016 г, 0,0483 ммоль), фосфористой кислоты (0,397 г, 4,84 ммоль) и воды (0,3 мл) в изопропаноле (3 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали в роторном испарителе. Остаток растворяли в этилацетате и последовательно промывали 10%-ной соляной кислотой, соляным раствором и 5%-ным бикарбонатом натрия. Органический слой высушивали (сульфат магния) и растворитель выпаривали, получая [1S-(1,2,3)]-3-гидрокси-1,2-циклобутандиметанола дибензиловый эфир; TCX (40% этилацетат/гексан) Rf = 0,51.

Пример 5. (1,2,3)-3-гидрокси-1,2-циклобутандиметанола дибензоатный эфир.

Суспензию черного рутения (20 мг) в изопропаноле (1 мл) предварительно насыщали водородом при давлении водорода в 1 атм. в течение 1 ч при комнатной температуре. К этой смеси добавляли (транс)-2,3-бис[(бензоилокси)метил] циклобутанон (200 мг) в изопропаноле (11 мл), и объединенную смесь перемешивали в атмосфере водорода с давлением в 1 атм. при комнатной температуре. Через 21 ч ВЭЖХ показала наличие (1,2,3)-3-гидрокси-1,2-циклобутандиметанола дибензоатного эфира вместе с изомерным соединением (1,2,3)-3-гидрокси-1,2-циклобутандиметанола дибензоатного эфира в соотношении 84:16.

Пример 6. (1,2,3)-3-гидрокси-1,2-циклобутандиметанола дибензоатный эфир.

Смесь (транс)-2,3-бис[(бензоилокси)-метил] циклобутанона (50 мг) и 5% рутения на окиси алюминия (10 мг) в метаноле (2 мл) перемешивали в атмосфере водорода с давлением в 1 атм. при комнатной температуре. Через 46 ч ВЭЖХ показала наличие (1,2,3)-3-гидрокси-1,2-циклобутандиметанола дибензоатного эфира вместе с изомерным соединением (1,2,3)-3-гидрокси-1,2-циклобутандиметанола дибензоатного эфира в соотношении 73:27.

Пример 7. (1,2,3)-3-гидрокси-1,2-циклобутандиметанола дибензоатный эфир.

Дифенилсилан (27,4 мкл, 0,148 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору (транс)-2,3-бис[бензоилокси)метил]циклобутанона (50 мг, 0,148 ммоль) и трис-(трифенилфосфин)-родий (I) хлорида (1,4 мг, 0,0015 ммоль) в толуоле (0,75 мл) и выдерживали в течение 15 мин при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь затем концентрировали до маслянистого состояния, затем перемешивали при комнатной температуре в течение часа с 10% водного метанола (1 мл), содержащего каталитическое количество р-толуолсульфоновой кислоты. Смесь концентрировали до маслянистого состояния, затем распределяли между водой и этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната или хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляли с получением 55 мг чистого маслянистого вещества. ВЭЖХ этого маслянистого вещества показала наличие (1,2,3)-3-гидрокси-1,2-циклобутандиметанола дибензоатного эфира вместе с изомерным соединением (1,2,3)--3-гидрокси-1,2-циклобутандиметанола дибензоатного эфира в соотношении 82:18.

Формула изобретения

\ \ \ 1 1. Способ получения дизащищенного 2,3-гидроксиметилциклобутанола формулы \ \\6 \\\1 где гидроксильный заместитель находится в цис-конфигурации относительно вицинального заместителя -OCH₂-O-Prot, а два заместителя -CH₂-O-Prot находятся в транс-конфигурации по отношению друг к другу, \\\1 включающий обработку циклобутанона формулы \\\6 \\\1 восстановителем, отличающийся тем, что в качестве восстановителя используют восстановитель, выбираемый из группы, включающей диалкилалюминийхлориды, алкилалюминийхлориды или соединения триалкилалюминия, причем алкил представляет собой линейную группу, содержащую 3 - 10 атомов углерода, а Prot представляет собой бензил, п-метоксибензил или бензоил, при условии, что когда восстановитель представляет собой триалкилалюминий, Prot представляет собой бензил или п-метоксибензил. \\\2 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что обработку проводят в присутствии апротонного растворителя, выбранного из группы, состоящей из метиленхлорида или толуола, при температуре от -90C до точки кипения растворителя, восстановитель представляет собой хлорид диизобутилалюминия и Prot - бензоил. \\\2 3. . Способ по п.1, отличающийся тем, что обработку проводят в присутствии апротонного растворителя, выбранного из группы, состоящей из метиленхлорида или толуола, при температуре от -90C до точки кипения растворителя, и восстановитель представляет собой дихлорид изобутилалюминия. \\\2 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что обработку проводят в присутствии апротонного растворителя, выбранного из группы, состоящей из метиленхлорида или толуола, при температуре от -90C до точки кипения растворителя, и восстановитель представляет собой триизобутилалюминий.