Способ получения -фенилизосерина и его аналогов, производных -фенилизосерина, производные азетидинона

 

Изобретение относится к способу получения бета-фенилизосерина и его аналогов общей формулы (I) из ароматического альдегида и альфа-метилариламина-S с промежуточным прохождением лактама общей формулы (II). В формулах (I) и (II) Ar представляет радикал арила, Ph представляет радикал фенила, в случае необходимости замещенный, R₁ представляет группу, защищающую функцию спирта в форме сложного эфира или простого эфира, R представляет атом водорода или радикал алкила, в случае необходимости замещенный радикалом фенила. Кислоты общей формулы (I) (R = H) пригодны для получения производных таксана, имеющих противоопухолевое и противолейкемическое свойства. 3 с. и 5 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к новому способу получения -фенилизосерина и его аналогов общей формулы: которые являются ценными продуктами для получения производных гексана, имеющих высокую противоопухолевую и противолейкемическую активность.

В общей формуле (I) Ar представляет собой радикал арил и R представляет собой атом водорода, радикал алкил, содержащий 1-4 атома углерода, замещенный в случае необходимости радикалом фенила, или радикал фенил.

Преимущественно Ar означает фенил или -, или -нафтила, замещенный в случае необходимости одним или несколькими атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогена (фтор, хлор, бром, иод) и радикалов алкила, арила, аралкила, алкокси, алкилтио, арилокси, арилтио, гидрокси, гидроксиалкила, меркапто, формила, ациламино, ароиламино, алкоксикарбониламино, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси, алкоксикарбонила, карбамоила, диалкилкарбамоила, циано, нитро и трифторметила; причем алкильные радикалы и алкильные части других радикалов содержит 1-4 атома углерода и что радикалы арила являются фенилом или -, или -нафтилом.

Преимущественно Ar представляет собой радикал фенил, замещенный в случае необходимости одним или несколькими атомами или радикалами, идентичными или различными, выбираемыми среди атомов галогена и радикалов алкила, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино, алкоксикарбониламино и трифторметила.

Также преимущественно Ar представляет радикал фенил, замещенный в случае необходимости атомом хлора или фтора или алкильным радикалом (метил), алкокси (метокси), диалкиламино (диметиламино) или ациламино (ацетиламино) радикалами.

Известно получение -фенилизосерина гидролизом лактама в условиях, описанных в C. Palomo и др., Tetrahedron Letters, 31, 6429-6439 (1990).

Трео--фенилизосерин можно получать действием аммиака на сложный эфир цис--фенилглицидной кислоты, с последующей обработкой гидратом окиси бария, для того, чтобы избегать рацемизации в -фенилизосерин-амиде, который получают как промежуточный продукт в условиях, описанных в E. Kamandi и др., Arch. Pharmaj., 307, 871-873 (1974).

-фенилизосерин можно получать также в условиях, описанных в международной заявке PCT WO-A-91/13053, с получением промежуточного N-бензил--фенилизосерина.

Согласно изобретению соединения формулы I получают путем гидрогенолиза соединения общей формулы II , в которой Ar и R имеют вышеуказанное определение, и Ph представляет собой радикал фенил, и замещенный в случае необходимости одним или несколькими атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогена (фтор, хлор, бром, иод) и радикалов алкокси, содержащих 1-4 атома углерода, алкилтио, содержащих 1-4 атома углерода, амино, алкиламино, содержащих 1-4 атома углерода, диалкиламино, каждая алкильная часть которых содержит 1-4 атома углерода, или нитро. Преимущественно Ph представляет собой фенил, замещенный в случае необходимости одним или несколькими радикалами, идентичными или различными, выбираемыми среди радикалов метокси, метилтио, метиламино, диметиламино или нитро.

Обычно гидрогенолиз осуществляют при помощи водорода в присутствии катализатора.

Преимущественно используют в качестве катализатора палладий на угле, содержащий 1-10 мас.% палладия, или дигидроокись палладия на угле, содержащий до 10 мас.% палладия.

Гидрогенолиз осуществляют в органическом растворителе или в смеси органических растворителей.

Особенно целесообразно работать в уксусной кислоте, в случае необходимости смешанной с алифатическим спиртом, содержащим 1-4 атома углерода. Особый интерес представляет смесь уксусной кислоты и метанола.

Предпочтительно работают под давлением водорода от 1 до 50 бар.

Температура реакции составляет обычно между 20 и 80^oC и преимущественно между 50 и 70^oC.

Водород, необходимый для гидрогенолиза, может поступать от соединений, которые освобождают водород в результате химической реакции или в результате термического разложения, например, от формиата аммония.

Соединение общей формулы (II) можно получать гидролизом или алкоголизом продукта общей формулы: , в которой Ar и Ph имеют вышеуказанное определение.

Особенно целесообразно осуществлять алкоголиз при помощи спирта общей формулы R-OH, в которой R имеет вышеуказанное определение, работая в кислой среде.

Преимущественно алкоголиз осуществляют при помощи метанола в присутствии сильной минеральной кислоты, как соляная кислота.

Выгодно осуществлять алкоголиз при температуре, близкой к температуре флегмы реакционной смеси.

Соединение общей формулы (III) можно получать омылением или гидрогенолизом продукта общей формулы: , в которой Ar и Ph имеют вышеуказанное определение и R₁ представляет защитную группу спиртовой функции в форме сложного эфира или простого эфира, с последующем отделением диастереоизомера 3R, 4S общей формулы (III) от других диастереоизомеров. В частности, R₁ представляет собой радикал алкил, фенилалкил или фенил или радикал - CO, в котором представляет собой алкил, фенилалкил или фенил.

Обычно, когда функция спирта защищена в форме сложного эфира, омыление осуществляют при помощи неорганического или органического основания, такого как аммиак, литин, натрий или калий в подходящем растворителе.

В качестве растворителя используют преимущественно такую гидроорганическую среду, как смесь метанола - воды или тетрагидрофурана - воды. При реакции применяют температуру между -10 и +20^oC.

Обычно, когда функция спирта защищена в форме простого эфира, гидрогенолиз осуществляют при помощи водорода, в случае необходимости образованного по месту, например, разложением формиата аммония, в присутствии такого катализатора, как палладий на угле, содержащий от 1 до 10 мас.% палладия (вес/вес).

Разделение диастереоизомера (3R, 4S) можно осуществлять избирательной кристаллизацией в соответствующем органическом растворителе, таком как этилацетат, в случае необходимости в присутствии такого алифатического углеводорода, как гексан, или хроматографией на кремнеземе.

Продукт общей формулы (IV) можно получать циклоприсоединением имина общей формулы: ,
в которой Ar и Ph имеют вышеуказанное определение, к галогенангидриду кислоты общей формулы:
,
в которой R₁ имеет вышеуказанное определение, и X представляет атом галогена, как атом брома или хлора.

Обычно реакцию осуществляют при температуре между -20 и 50^oC, преимущественно около 0^oC в присутствии основания, выбираемого среди третичных аминов (триэтиламин, N-метил-морфолин) или пиридина в органическом растворителе, выбираемом среди алифатических углеводородов, в случае необходимости галогенированных, например, хлористый метилен или хлороформ, и ароматических углеводородов, как бензол, толуол или ксилолы.

Продукт общей формулы (V) можно получать в условиях, описанных M. Furukawa и др., Chem. Pharm. Bull., 25 (1), 181-184 (1977).

Продукт общей формулы (1), в которой R представляет атом водорода, можно получать также омылением продукта общей формулы (1), в которой R представляет радикал алкила, содержащий 1-4 атома углерода, в случае необходимости замещенный радикалом фенил, или радикал фенила.

Обычно омыление осуществляют при помощи такого неорганического основания, как гидроокись щелочного металла (литин, натрий), карбонат или бикарбонат щелочного металла (биокарбонат натрия, карбонат калия) в водно-спиртовой среде, как смесь метанола - воды, работая при температуре между 10 и 40^oC, преимущественно около 25^oC.

Кислоты общей формулы (1) особенно пригодны для получения производных таксана общей формулы:
,
в которой Ar имеет вышеуказанное определение, R₂ представляет атом водорода или радикал ацетил и R₃ представляет радикал фенил, замещенный в случае необходимости одним или несколькими атомами или радикалами, идентичными или различными, выбираемыми среди атомов галогена и радикалов алкила, гидрокси, алкокси, алканоила, алканоилокси, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, карбамоила или трифторметила, радикалов алкила и алкильных частей других радикалов, содержащих 1-4 атома углерода, или же R₃ представляет радикал R₄-0-, в котором R₄ представляет:
радикал алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-8 атомов углерода, алкенила, содержащий 3-6 атомов углерода, циклоалкила, содержащий 3-6 атомов углерода, циклоакенила, содержащий 4-6 атомов углерода, причем эти радикалы в случае необходимости замещены одним или несколькими заместителями, выбираемым среди атомов галогена и радикалов гидрокси, алкилокси, содержащих 1-4 атома углерода, диалкиламино, каждая алкильная часть которых содержит 1-4 атома углерода, пиперидино, морфолино, 1-пиперазинила (в случае необходимости замещенного в положении 4 радикалом алкил, содержащим 1-4 атома углерода или радикалом фенилалкил, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода), циклоалкила, содержащего 4-6 атомов углерода, алкенила, содержащего 4-6 атомов углерода, фенила, циано, карбокси или алкилоксикарбонила, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода,
или радикал фенил, замещенный в случае необходимости одним или несколькими атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и радикалов алкила, содержащих 1-4 атома углерода, или алкокси, содержащих 1-4 атома углерода,
или насыщенный или ненасыщенный азот, содержащий гетероциклил, содержащий 5 или 6 звеньев и замещенный в случае необходимости одним или несколькими радикалами алкила, содержащими 1-4 атома углерода, которые обладают ценными противоопухолевыми и противолейкемическим действиями.

Продукт общей формулы (VII), в которой Ar представляет собой радикал фенил, R₂ - радикал ацетил и R₃ - радикал фенил, известен под названием таксол, а продукт, в котором Ar представляет собой радикал фенил, R₂ - атом водорода и R₃ радикал трет-бутокси, известен под названием Таксотер.

Производные таксана общей формулы (VII) можно получать взаимодействием кислоты общей формулы VIII:

в которой Ar и R₃ имеют вышеуказанное определение и G₃ представляет защитную группу функции гидрокси, такую как радикал метоксиметил, (1-этокси)-этил, бензилоксиметил, ( триметилсилилэтокси)-метил, тетрагидропираннил, 2,2,2-трихлор-этоксиметил или 2,2,2-трихлор-этоксикарбонил, в случае необходимости в форме галогенида, ангидрида или смешанного ангидрида, с производным таксана общей формулы IX.

в которой G₁ представляет защитную группу функции гидрокси, такую как радикал 2,2,2-трихлор-этоксикарбонила или триалкилсилила, диалкиларилсилила, алкилдиарилсилила или триарилсилила, в котором каждая алкильная часть содержит 1-4 атома углерода и каждая арильная часть представляет преимущественно радикал фенила, и G₂ представляет радикал ацетила или защитную группу функции гидрокси, такую как радикал 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила, с получением продукта общей формулы X:

в которой Ar, R₃, G₁, G₂ и G₃ имеют вышеуказанное определение, последующим замещением групп G₁, G₂ и G₃ атомами водорода.

Обычно этерификацию осуществляют в присутствии такого агента конденсации, как карбодиимид, в качестве которого можно использовать дициклогексилкарбодиимид, или реакционноспособного карбоната, в качестве которого можно использовать 2-пиридил-карбонат, и активирующего агента, такого как аминопиридин, например, 4-диметиламинпиридин или 4-пирролидино-пиридин, работая в таком органическом растворителе, как ароматический углеводород (бензол, толуол, ксилол, этилбензол, изопропилбензол, хлорбензол), простой эфир (тетрагидрофуран), нитрил (ацетонитрил) или сложный эфир (этилацетат), при температуре между 0 и 90^oC.

Замещение защитных групп G₁, G₂ и G₃ атомами водорода осуществляют обычно в результате обработки цинком в присутствии уксусной кислоты при температуре между 30 и 60^oC или при помощи минеральной или органической кислоты, как соляная кислота или уксусная кислота, в растворе алифатического спирта, содержащего 1-3 атома углерода, в присутствии цинка, если одна из защитных групп означает 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила, или в результате обработки в кислой среде, если одна из защитных групп представляет радикал силила.

Кислоту общей формулы (VIII) можно получать омылением сложного эфира общей формулы:
,
в которой Ar, R₃ и G₃ имеют вышеуказанное определение, и P' представляет радикал алкил, содержащий 1-4 атома углерода, замещенный в случае необходимости радикалом фенила; или радикал фенил, при помощи минерального основания, такого как гидроокись щелочного металла (литин, натрий), карбонат или бикарбонат щелочного металла (бикарбонат натрия, карбонат калия) в водно-спиртовой среде, например, смесь матанола - воды, работая при температуре между 10 и 40^oC, преимущественно около 25^oC.

Продукт общей формулы (XI) можно получать в обычных условиях приготовления простого эфира и особенно по способам, описанным J.-N.Denis и колл., J. Org. Chm., 51, 46-50 (1986), из продукта общей формулы:
,
в которой Ar, R₃ и R' имеют вышеуказанное определение.

Продукт общей формулы (XII) можно получать взаимодействием галогенида бензоила, фенильное ядро которого в случае необходимости может быть замещено, или взаимодействием соединения общей формулы:
R₄-O-CO-X, (XIII)
в которой R₄ имеет вышеуказанное определение, и X представляет атом галогена (фтор, хлор) или остаток -O-R₄ или -O-CO-OR₄, с соединением общей формулы (I), в которой R представляют радикал алкил, содержащий 1-4 атома углерода, в случае необходимости замещенный радикалом фенил, или радикал фенил.

Обычно работают в таком органическом растворителе, как хлористый метилен, в присутствии такого неорганического основания, как бикарбонат натрия.

Продукт общей формулы (XII), в которой Ar означает фенил, замещенный радикалом циано, можно получать дегидратацией продукта общей формулы (XII), в которой Ar представляет собой фенил, замещенный карбамоилом, и функция спирта защищена преимущественно силилсодержащим радикалом, с последующим замещением защитной группы атомом водорода.

Дегидратацию можно обычно осуществлять по обычным способам получения нитрилов из амидов. Например, используют хлорокись фосфора в пиридине.

Производные таксана общей формулы (VII) можно получать также, превращая сначала продукт общей формулы (XII) в производное оксазолидина общей формулы:
,
в которой Ar и R₃ имеют вышеуказанное определение, и R₅ и R₆, идентичные или различные, представляют собой атом водорода или радикал алкил, содержащий 1-4 атома углерода, или радикал арил, преимущественно радикал фенил, замещенный в случае необходимости одним или несколькими радикалами алкокси, содержащими 1-4 атома углерода, или же R₅ представляет собой радикал алкокси, содержащий 1-4 атома углерода, или тригалогенметил, такой как трихлорметил, и R₆ представляет атом водорода, или же R₅ и R₆ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют цикл, имеющий 4-7 звеньев, затем этерифицируя производное таксана общей формулы (IX) при помощи кислоты общей формулы (XIV), чтобы получать продукт общей формулы:
,
в которой Ar, G₁, G₂, R₃, R₅ и R₆ имеют вышеуказанное определение, который превращают в производное таксана общей формулы (VII), проходя через промежуточную стадию, если R₅ и R₆, идентичные или различные, представляют радикал алкила, содержащий 1-4 атома углерода, или радикал арила, преимущественно радикал фенила, в случае необходимости замещенный, или же R₅ представляет радикал тригалогенметила или радикал фенила, замещенный радикалом тригалогенметила, и R₆ представляет атом водорода, или же R₅ и R₆ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют цикл, имеющий 4-7 звеньев, с получением производного таксана общей формулы:
[]²_D⁰,
которое ацилируют при помощи хлористого бензоила или продукта общей формулы (XIII), и получают соединение общей формулы:
,
защитные группы которого G₁ и G₂ замещают атомами водорода, и в условиях, описанных выше.

Пример 1. К 0,91 г 3%-ной дисперсии палладия на активированном порошкообразном угле добавляют раствор 1,6 г 2-гидроокиси-3-этиламино[1-фенил-(S)] -3-фенил-(2R, 3S)-пропионат-метила в смеси 30 см³ метанола и 10 см³ уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают при температуре 65^oC в течение 4 ч при перемешивании и при давлении 2600 кПа (26 бар) водорода, в автоклаве из нержавеющей стали объемом 250 см³. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры около 20^oC и фильтруют на фильтре из фриттированного стекла, выложенном целитом. Стеклянный фильтр промывают 3 раза 10 см³ метанола, соединяют фильтраты, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC. Остаток соединяют с 40 см³ дистиллированной воды, и полученный раствор подщелачивают до pH около 7 присоединением 8 см³ водного раствора 7,5 и гидроокиси натрия, затем экстрагируют 4 раза 60 см³ дихлорметана. Органические фазы соединяют, сушат на сульфате магния, фильтруют, потом концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC. Таким путем получают 0,74 г белых кристаллов, которые перекристаллизовывают из 10 см³ смеси окиси диизопропила и этилацетата (70-30 по объемам), чтобы получать 0,54 г 3-амино-2-гидрокси-3-фенил-(2R, 3S)- пропионат-метила в форме белых кристаллов с точкой плавления 101^oC, которые имеют следующие характеристики:
вращательная способность: []²_D⁰ = -19^o (с=0,51; метанол);
спектр ядерного магнитного резонанса ЯРМ (300 МГц; CDC1₃) (ппм): 2,22 (м, 3H: -NH₂ и OH); 3,81 (c, 3H:-COOCH₃); 4,32 (c, 2H: -CHOH и -CHNH₂); 7,20 (м, 5H: -C₆H₅).

2-гидроокси-3-этиламино-[1-фенил-(S)] -3-фенил-(2R, 3S)-пропионат-метил можно получать следующим образом.

Раствор 0,8 г 3-гидрокси-4-фенил-1-этил-[1-фенил-(S)]-2-(3R,4S)-ацетидинона в смеси 30 см³ метанола и 6 см³ 6 н водного раствора соляной кислоты нагревают при флегме (65^oC) в течение 20 ч, затем охлаждают до температуры около 20^oC и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при температуре около 40^oC. К остатку присоединяют 20 см³ дистиллированной воды и подщелачивают до pH около 7 добавлением 7,5 н. водного раствора гидроокиси натрия, затем экстрагируют 3 раза 25 см³ дихлорметана. Органические фазы соединяют, сушат на сульфате магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC. Таким путем получают 0,74 г 2-гидрокси-3-этиламино-[(1-фенил(S)-3-фенил-(2R, 3S)-пропионат-метила в форме бледно-желтого масла, которое имеет следующие характеристики:
вращательная способность: []²_D⁰ = -22,7^o (c = 1,00; метанол);
спектр ЯМР (200 МГц; CDC1₃) (ррм): 1,34 (д, 3H, J=7 Гц: -CCH₃); 2,7 (м, 2H: -СNHC- и -OH); 3,71 (к, IH, J=7 Гц: -CHNH-); 3,84 (c., 3H: -COOCH₃; 4,2 (до IH, J=4 Гц: -CHOH-); 4,35 (д, IH, J=4 Гц: -CHNH-); 7,20-7,45 (м, 5H: -С₆H₅).

3-гидрокси-4-фенил-1-этил-[1-фенил-(S)]-2-ацетидион (3R,4S) можно получать одним из следующих методов:
1) В смесь из 120 см³ 1 н. водного раствора гидроокиси калия и 90 см³ тетрагидрофурана вводят в течение 35 мин при перемешивании и при температуре около 0^oC раствор 3,3 г смеси в молярном отношении 75/25 двух диастереоизомеров 3-ацетокси-4-фенил-1-этил-[1-фенил-(S)] -2-ацетидинона формы А и формы B в 120 см³ тетрагидрофурана. По окончании введения реакционную среду перемешивают при температуре около 0^oC в течение одного часа, затем вводят 120 см³ насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 100 см³ дистиллированной воды. Водную фазу отделяют декантацией и экстрагируют 3 раза 100 см³ этилацетата. Органические фазы соединяют, сушат на сульфате магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC. Таким образом получают 2,8 г белых кристаллов, которые перекристаллизовывают из 35 см³ смеси этилацетата и гексана (80-20 по объемам), чтобы получать 1,92 г 3-гилрокси-4-фенил-1-этил-[1-фенил-(S)]-2-азетидинона-(3R, 4S) в форме белых кристаллов с точкой плавления 162^oC, которые имеют следующие характеристики:
вращательная способность: []²_D⁰ = +132^o (c = 1,08; метанол);
спектр ядерного магнитного резонанса (200 МГц; CDC1₃) []²_D⁰ (ппм): 1,41 (д, 3H, J=7 Гц; -CHCH₃); 2,36(д, 1H, J=8,5 Гц; -OH); 4,58 (д, 1H, J=4,5 Гц: -CHC₆H₅); 4,90 (д, д, 1H, J=8,5 Гц и 4,5 Гц: -CHOH-); 5,06 (к, 1H, J=7 гц; -CHCH₃); 7,20-7,50 (м, 5H: -C₆H₆).

Смесь формы A и формы B 3-ацетокси-4-фенил-1-этил-[1-фенил-(S)]-2-азетидинона можно получать следующим образом:
В раствор 14,63 г N-бензилиден-(1-фенил-этиламина)-(S) в 180 см³ хлороформа добавляют при перемешивании и при температуре около 20^oC 19,6 см³ триэтиламина, затем охлаждают реакционную смесь до температуры около -20^oC и присоединяют капля по капле, в течение 75 мин и, поддерживая эту температуру, 5,17 см³ хлористого 2-ацетокси-ацетила в 90 см³ хлороформа. Полученный раствор перемешивают в течение 16 ч при температуре около 20^oC, затем добавляют 300 см³ 2,7 н. водного раствора соляной кислоты. Органическую фазу отделяют декантацией, промывают 2 раза 300 см³ дистиллированной воды, затем 300 см³ насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат на сульфате магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC. Таким путем получают 16,5 г коричневого масла, которое очищают хроматографией на 800 г двуокиси кремния (0,04-0,063 мм), содержащихся в колонке диаметром 6,8 см (растворитель: циклогексан-этилацетат (70-30 по объемам), отбирая фракции по 22 см³. Фракции 100-153 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27 кПа) при 40^oC. Таким путем получают 10,65 г смеси в молярном отношении 75/25 двух дистереоизомеров 3-ацетокси-4-фенил-[1-этил(1-фенил-(S)]-2-ацетидинона в форме желтого масла.

N-бензилиден-(1-фенил-этиламино)-(S) можно получать по методу, описанному M. FUHEKAWA и колл., Chem. Pharm. Bull., 1977, 25(1), 181-184.

2) Работая, как указано выше, но исходя из 100 мг смеси в молярном отношении 70/30 двух диастереоизомеров 3-изобутирилокси-4-фенил-1-этил-[1-фенил-(S)] -2-ацетидинона формы A и формы B, получают 82 мг 3-гидрокси-4-фенил-1-этил-[1-фенил-(S)] -2-ацетидинона (3R, 4S) в форме белых кристаллов с точкой плавления 162^oC, физические характеристики которых идентичны физическим характеристикам полученного выше продукта.

Смесь форм A и B 3-изобутирилокси-4-фенил-1-этил[1-фенил-(S)]-2-азетидинона можно получать, работая, как указано выше, но исходя из 1,91 г N-бензилиден-(1-фенил-этиламин)-(S)- и 1 г хлористого 2-изобутирилокси-ацетила. Получают 1,27 г смеси в молярном отношении: 70/30 двух диастереоизомеров 3-изобутирилокси-4-фенил-1-этил-[1-фенил-(S)] -2-азетидинона в форме желтого масла.

Хлористый 2-изобутирилокси-ацетил можно получать следующим образом.

В раствор 5 г гликолевой кислоты в 100 см³ дихлорметана, поддерживаемый в атмосфере аргона, добавляют при перемешивании и при температуре около 20^oC 18,3 см³ триэтиламина, затем охлаждают реакционную смесь до температуры около 5^oC, присоединяя капля по капле, в течение 30 мин и, поддерживая смесь при этой температуре, 13,8 см³ хлористого изобутирила. Полученный раствор перемешивают в течение 3 ч при температуре около 20^oC. Осадок отделяют фильтрованием и промывают 2 раза 10 см³ дихлорметана. Соединенные фильтраты промывают 60 см³ насыщенного водного раствора хлористого аммония, затем 30 см³ насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат на сульфате магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC. Таким путем получают 13 г желтого масла, к которому добавляют 24 см³ хлористого сульфинила. Полученный раствор нагревают при флегме в течение 2,5 ч, затем отгоняют при пониженном давлении (0,07 кГа; 0,5 мм рт.ст.). Получают 3,4 г хлористого 2-изобутирилоксиацетила в форме бесцветной жидкости, перегоняемой при 45-50^oC при давлении 0,07 кПа.

3) К 43 мг 10%-ной дисперсии палладия на порошкообразном угле добавляют раствор 91 мг смеси в молярном отношении 60/40 двух диастереоизомеров 3-бензилокси-4-фенил-1-этил-[1-фенил((S)] -2-ацетидинона формы A и формы B в 6 см³ метанола, затем 32 мг формиата аммония. Реакционную смесь поддерживают при перемешивании и в атмосфере аргона в течение 72 ч при температуре около 20^oC, потом добавляют 56 мг 10%-ной дисперсии палладия и 128 мг формиата аммония. Реакционную смесь поддерживают при перемешивании при такой же температуре в течение 26 ч. Затем реакционную смесь фильтруют на стеклянном фильтре с целитом. Фильтр промывают 3 раза 5 см³ дихлорметана, затем соединяют фильтраты и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC. Получают 70 мг белых кристаллов, которые очищают хроматографией на силикагеле, нанесенном на пластинку (толщина силикагеля 1 мм; размеры пластинки 20 x 20 см) фракциями по 10 мг. После локализации ультрафиолетовыми лучами зоны, соответствующей искомому продукту, зону эту очищают и силикагель собирают, затем промывают на фильтре 10 раз 5 см³ дихлорметана и 5 раз 2 см³ метанола. Фильтраты соединяют и концентрируют при пониженном давлении (0,27 кПа) при 40^oC. Получают 28 г 3-гидрокси-4-фенил-1-этил-[1-фенил-(S)]-2-азетидинона (3R,4S) в форме белых кристаллов с точкой плавления 162^oC, физические характеристики которых идентичны физическим характеристикам полученного выше продукта.

Смесь форм A и B 3-бензилокси-4-фенил-1-этил-[1-фенил-(S)]-2-ацетидинона можно получать, работая, как указано выше, но исходя из 2,0 г N-бензилиден-(1-фенил-этиламина) (S) и 1,38 г хлористого 2-бензилокси-ацетила. Получают 1,25 г смеси в молярном отношении: 60/40 двух диастереизомеров 3-бензилокси-4-фенил-1-этил-[1-фенил-(S)]-2-ацетилидинона в форме желтого масла.

Пример 2. В раствор 0,53 г 3-амино-2-гидрокси-3-фенил-(2R,3S)-пропионат-метила в 8 см³ дихлорметана, поддерживаемый в атмосфере аргона, добавляют 0,25 г бикарбоната натрия, затем капля по капле при температуре около 20^oC раствор 0,73 г бикарбоната дитрет.-бутила в 2 см³ дихлорметана. Полученный раствор перемешивают в течение 72 ч при температуре около 20^oC, затем добавляют 20 см³ дистиллированной воды. Водную фазу отделяют декантацией, затем экстрагируют 2 раза 10 см³ дихлорметана. Органические фазы соединяют, сушат на сульфате магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Получают после кристаллизации из смеси диизопропила 0,45 г 3-трет.-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенил-(2R, 3S)-пропионат-метила в форме белых кристаллов с точкой плавления 135^oC, физические характеристики которых следующие:
вращательная способность: = -2,6^o (c = 1; метанол);
= -7,4^o (c = 1,03; хлороформ);
спектр ЯМР (200 МГц; CDCl₃) (ппм): 1,42 (с, 9H: -NHCOOC(CH₃)₃; 3,16 (д, 1H, I = 5 Гц: -OH); 3,87 (с, 3H: -COOCH₃); 4,43 (м., 1H: -CHOH); 5,22 (д, широкий, 1H, I = 10,5 Гц: -CHNHCOOC(CH₃)₃; 5,39 (д, 1H, I = 10,5 Гц; -NH COOC(CH₃)₃); 7,20 - 7,45 (м., 5H: -C₆H₅).

Полученный продукт можно превращать в таксотер в условиях, описанных в европейском патенте 0336841.

Пример 3. В 1 г 10%-ной дисперсии палладия на порошкообразном активированном угле добавляют раствор 5,05 г 2-гидрокси-3-этиламино-[1-фенил-(S)]-3-(4-фтор-фенил)-(2R, 3S)-пропионат- метила в смеси 95 см³ метанола и 32 см³ уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают при температуре 65^oC в течение 5 ч при перемешивании и при давлении 2300 кПа (23 бар) водорода, в автоклаве из нержавеющей стали объемом 1000 см³. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры около 20^oC и фильтруют на стеклянном фильтре, выложенном целитом. Стеклянный фильтр промывают 3 раза 30 см³ метанола и соединяют фильтраты, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC.

Остаток соединяют с 50 см³ дистиллированной воды, и полученный раствор подщелачивают до pH около 7 добавлением 7,5 н. водного раствора гидроокиси натрия, затем экстрагируют 3 раза 80 см³ дихлорметана. Органические фазы соединяют, сушат на сульфате магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC. Получают 2,45 г 3-амино-2-гидрокси-3-(4-фтор-фенил-2R, 3S)-пропионат-метила в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавления 105^oC, которые имеют следующие физические характеристики:
спектр ЯМР: (300 МГц; CDCl₃ + CD₃COCD; в ппм): 3,56 (с., 3H: -COOCH₃); 4,61 и 4,69 (2 м.т., 1H каждая: -CHCH и -CHNH₂); 7,06 [т. I = 8,5 Гц, 2H: -C₆H₄F (-H3 и -H5)]; 7,46 [д, д. I = 3,5 и 6,5 Гц, 2H: -C₆H₄F (-H2 и -H6)].

2-гидрокси [1-(S)-фенил] -3-этиламино-(3-(4-фторфенил)-(2R, 3S) пропионат-метил можно получать следующим образом.

Раствор 5,45 г 3-гидрокси-4-(4-фтор-фенил)-1-этил-[1-фенил-(S)]-2-(3R, 4S)-ацетидинона в смеси 175 см³ метанола и 35 см³ 6H водного раствора соляной кислоты нагревают при флегме (65^oC) в течение 18 ч, затем охлаждают до температуры около 20^oC и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC. Остаток соединяют с 150 см³ дистиллированной воды и подщелачивают до pH около 7 добавлением 7,5 н. водного раствора гидроокиси натрия, затем экструдируют 3 раза 150 см³ дихлорметана. Органические фазы соединяют, сушат на сульфате магния, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC. Получают 5,08 г 2-гидрокси-3-этиламино-[(1-фенил(S)]-3-(4-фтор-фенил)-(2R,3S)-пропионат-метила в форме бледно-желтого масла, которое имеет следующие характеристики:
спектр ЯМР: (300 МГц; CDCl₃; в ппм): 1,26 (д, I = 7 Гц, 3H: -CHCH₃); 3,60 (к, I = 7 Гц, 1H: -CHCH₃); 3,79 (с., 3H: -COOCH₃); 4,12 и 4,19 (2д, I = 3 Гц, 1H каждый: -CHOH и -CHNH-); 7,00 [т, I = 8,5 Гц, 2H: -C₆H₄F (-H3 и H5); 7,10 - 7,40 (м.т., 7H: -C₆H₅ и C₆H₄F (-H2 и -H6).

3-гидрокси-4-(4-фтор-фенил)-1-этил [1-фенил-(S)] -2-(3R, 4S)-ацетидинон можно получать следующим образом.

В смесь 470 см³ 1 н. водного раствора гидроокиси калия и 250 см³ тетрагидрофурана добавляют в течение 75 мин при перемешивании и при температуре около 0^oC раствор 12,4 г смеси в молярном отношении 75/25 двух диастереоизомеров 3-ацетокси-4-(4-фтор-фенил)-1-этил-[1-фенил-(S)]-2-ацетидинона формы A и формы B в 300 см³ тетрагидрофурана. После окончания введения в реакционную среду перемешивают при температуре около 0^oC в течение 2,6 ч, затем добавляют 250 см³ насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Водную фазу отделяют декантацией, повторно экстрагируют 3 раза 250 см³ этилацетата. Органические фазы соединяют, сушат на сульфате магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Получают 10,1 г белых кристаллов, которые перекристаллизовывают на 55 см³ смеси этилацетата и гексана (80-20 по объему), чтобы получать 5,45 г 3-гидрокси-4-(4-фтор-фенил)-1-этил[1-фенил-(S)] -2-(3R, 4S)-ацетидинона в форме белых кристаллов с точкой плавления 155^oC, и физические характеристики которых следующие:
спектр ЯМР: (300 МГц; CDCl₃; в ппм): 1,29 (д, I = 7,5 Гц, 3H: -CHCH₃); 3,59 (с широкий, 1H: -OH); 4,40 (д, I = 3,5 Гц, 1H:-CHC₆H₄F); 4,52 (д - широкий, I = 3,5 Гц, 1H: -CHCH); 4,90 (к., I = 7,5 Гц, 1H:-CHCH₃); 6,96 [т, I = 8,5 Гц, 1H: -C₆H₄F (-H 3 и H 5)]; 7,00 -7,30 [м.т., 7H: -C₆H₅ и -C₆H₄F (-H2 и -H6).

Смесь форм A и B 3-ацетокси-4-(фтор-фенил)-1-этил[1-фенил-(S)]-2- ацетидинона можно получать следующим образом.

В раствор 16,8 г N-(4-фтор)бензилиден-(1-фенил-этиламина)-(S) в 220 см³ хлороформа добавляют при перемешивании и при температуре около 20^oC 20,8 см³ триэтиламина, затем охлаждают реакционную смесь до температуры около -20^oC и добавляют капля по капле в течение 1 ч при поддержании этой температуры раствор 8,2 см³ хлористого 2-ацетокон-ацетила в 80 см ³ хлороформа. Полученный раствор перемешивают в течение 16 ч при температуре около 20^oC, затем добавляют 200 см³ водного 2,7 н. раствора соляной кислоты. Органическую фазу отделяют декантацией, промывают 2 раза 200 см³ дистиллированной воды, потом 200 см³ насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат на сульфате магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при положительном давлении (2,7 кПа) при 40^oC. Получают 19,7 г коричневого масла, которое очищают хроматографией на 1100 г двуокиси кремния (0,04-0,063 мм), содержащихся в колонке диаметром 8,5 см (растворитель: циклогексан-этилацетат (70-30 по объемам), отбирая фракции по 60 см³. Фракции, содержащие только целевой продукт, соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27 кПа) при 40^oC. Получают 113,7 г смеси в молярном отношении 75/25 двух диастереоизомеров 3-ацетокси-4-(4-фтор-фенил)-1-этил[1-фенил-(S)]-2-ацетидинона в форме желтого масла.

N-(4-фтор)бензилиден-(1-фенил-этиламин)-(S) можно получать следующим образом.

В раствор 12,4 г 4-фтор-бензальдегида в 80 см³ дихлорметана добавляют при перемешивании и при температуре около 20^oC 13 см³ 1-фенил-этиламина-(S) и 6 г молекулярного сита 4 . Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при температуре около 20^oC, затем фильтруют на стеклянном фильтре с целитом. Фильтр промывают 3 раза 2 см³ дихлорметана и фильтраты соединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC. Получают 18,3 г N-(4-фтор)бензилиден-(1-фенил-этиламина)-(S) в форме масла опалового цвета.

Пример 4. В раствор 2,4 г 3-амино 2-гидрокси-3-(4-фтор-фенил)-(2R,3S) пропионат-метила в 60 см³ дихлорметана, поддерживаемый при атмосфере аргона, добавляют 0,95 г карбоната натрия, затем капля по капле при температуре около 20^oC раствор 2,46 г ди-трет.-бутил-дикарбоната в 20 см³ дихлорметана. Полученный раствор перемешивают в течение 16 ч при температуре около 20^oC, затем добавляют 100 см³ дистиллированной воды. Водную фазу отделяют декантацией, затем экстрагируют 2 раза 50 см³ дихлорметана. Органические фазы соединяют, сушат на сульфате магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Получают после перекристаллизации из окиси диизопропила 2,35 г 3-трет. -бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-(4-фторфенил)-(2R, 3S)-пропионат-метила в форме белых кристаллов с точкой плавления 125^oC, который превращают в 3-трет.-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-(4-фтор-фенил)(2R,3S)-пропионат 4-ацетокси-2-бензоилокси- 5, 20-эпокси 1,7,10-тригидрокси 9-оксо-11-таксен-13-ил, работая в условиях, описанных в европейском патенте EP 0 336 841.

Пример 5. Работая в условиях, описанных в примере 1, получают 3-амино 2-гидрокси-3-(4-трифторметил-фенил) (2R, 3S)-пропионит-метил в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавления 134^oC, проходя через следующие промежуточные продукты:
2-гидрокси 3-этиламино [1-фенил-(S)] -3-(4-трифторметилфенил)(2R,3S)-пропионат-метил в форме желтого масла, 3-гидрокси-4-(4-трифторметил-фенил)-1-этил[1-фенил-(S)] 2-ацетидинон-(3R,4S) в форме белых кристаллов с точкой плавления 156^oC;
смесь форм А и B 3-ацетокси-4-(4-трифторметил-фенил) 1-этил [1-фенил-(S)]2-ацетидинон в форме белой пасты;
N-(4-трифторметил)бензилиден-(1-фенил-этиламин)-(S) в форме белых кристаллов с точкой плавления ниже 50^oC.

Пример 6. Работая, как в примере 2, но исходя из 2,73 г 3-амино-2-гидрокси-3-(4-трифторметил-фенил)(2R, 3S)-припионат-метила, получают 2,43 г 3-трет. -бутоксикарбониламино-2-гидрокси 3-(4-трифторметил-фенил)(2R,3S)-пропионат-метила в форме белых кристаллов с точкой плавления 120^oC, который имеет следующие физические характеристики:
спектр ЯМР: (300 МГц; ДМСО d₆; в ппм): 1,40 [c, 9H: - NHCOOC(CH₃)₃]; 3,62 (с, 3H: -COOCH₃); 4,40 (мт, 1H: -CHOH); 5,08 (дд, J=11 и 4,5 Гц, 1H: -CHNHCOOC(CH₃)₃] ; 5,65 (д, = 6,5 Гц, 1H: -OH); 7,40 [д, J=11 Гц, 1H: - NHCOOC(CH₃)₃] ; 7,59 и 7,72 (2д, J=8,5 Гц, 2H каждый: -C₆H₄CF₃ (-H3, -H5 и -H2, -H6)].

Полученный продукт превращают в 3-трет.-бутоксикарбониламино-2-гидрокси 3-(4-трифторметил-фенил)(2R, 3S)-пропионат-4-ацетокси 2-бензоилокси-5, 20 эпокси-1, 7, 10-тригидрокси-9-оксо-11-таксен 13-ил, работая в условиях, описанных в европейском патенте EP 0 336 841.

Пример 7. Работая в условиях, описанных в примере 1, получают 3-амино 2-гидрокси-3-(4-диметиламино-фенил)(2R, 3S)-пропионат-метил в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавления 119^oC, проходя через следующие промежуточные продукты:
2-гидрокси-3-этиламино [1-фенил-(S)]-3-4-диметиламинофенил)(2R,3S)-пропионат-метил в форме белых кристаллов с точкой плавления 122^oC,
3-гидрокси-4-(4-диметиламино-фенил)-1-этил-[1-фенил-(S)] -2-ацетидинон-(3R, 4S) в форме белых кристаллов с точкой плавления 220^oC;
смесь форм А и B 3-ацетокси-4-(4-диметиламино-фенил)-1-этил[1-фенил-(S)] 2-ацетодинона в форме белых кристаллов с точкой плавления 136^oC;
N-(4-диметиламино)бензилиден-(1-фенил-этиламин)-(S) в форме белых кристаллов с точкой плавления ниже 50^oC.

Пример 8. Работая, как в примере 2, но исходя из 0,8 г 3-амино-2-гидрокси-3-(4-диметиламинофенил)(2R, 3S)-пропионат-метила, получают 0,82 г 3-трет. -бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-(4-диметиламино-фенил)(2R, 3S)-пропионат-метила в форме белых кристаллов с точкой плавления 120^oC, которая имеет следующие физические характеристики:
спектр ЯМР: (200 МГц; ДМСО d₆; в ппм): 1,39 [c, 9H: -NHCOOC(CH₃)₃]; 2,90 [c, 6H: -N(CH₃)₂]; 3,59 (c., 3H: -COOCH₃); 4,21 (дд, J=7,5 и 4,5 Гц, 1H: -CHOH); 4,81 дд, J=9,5 Гц, 1H: -CHNHCOOC(CH₃)₃]; 5,47 (д, J=7,5 Гц, 1H: -OH); 7,02 [д, J= 9,5 Гц, 1H: -NHCOOC(CH)₃)₃]; 6,66 [д, J=8,5 Гц, 2H: -C₆H₄N(CH₃)₂ (-H3 и H5)]; 7,12 [2g, J=8,5 Гц, 2H: -C₆H₄N(CH₃)₂ (-H2 и -H6).

Полученный продукт превращают в 3-трет.-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-(4-диметиламино-фенил)(2R, 3S)-пропионат 4-ацетокси-2--бензилокси-5, 20-эпокси 1,7,10CHNH⁺₃-тригидрокси-9-оксо-11-таксен-13-ил, работая в условиях, описанных в европейском патенте EP 0 336 841.

Пример 9. К 2,1 г 20%-ной дисперсии дигидроокиси палладия на порошкообразном активированном угле добавляют раствор 5,5 г 3-(4-карбамоил-фенил)-2-гидрокси-3-этиламино[1-фенил-(S)] (2R, 3S) метилпропионат в смеси 100 см³ метанола и 3 см³ уксусной кислоты. Реакционную смесь поддерживают при перемешивании в течение 60 ч при температуре около 20^oC и при давлении 120 кПа (1,2 бар) водорода. Затем реакционную смесь фильтруют на стеклянном фильтре с целитом. Фильтр промывают 3 раза 15 см³ метанола и фильтраты соединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при температуре около 40^oC. Полученные кристаллы промывают на фильтре 20 см³ окиси диэтила.

Получают 4,6 г ацетата 3-амино-3-(4-карбомоил-фенил) 2-гидрокси-(2R,3S) метилпропионата в форме белых кристаллов с точкой плавления 206^oC, которые имеют следующие характеристики:
спектр ЯМР (300 МГц; ДМСО d₆; в ппм): 1,90 (с., 3H: CH₃COO-); 3,60 (с. , 3H: -COOCH₃); 4,13 (предел ab) 2H: -CHOH и -): 7,30 и 7,95 (2 с, 1H каждая: -CONH₂); 7,40 [(д, J = 8,5 Гц, 2H: -С₆H₅CONH₂) (-H2 и -H6); 7,80 (д, J= 8,5 Гц, 2H: -C₆H₄CONH₂ (-H3 и -H5).

3-(4-карбамоил-фенил)-2-гидрокси-3-этиламино[1-фенил-(S)] (2 R,3S)-метилпропионат можно получать следующим образом.

В раствор 10 г 4-(4-циано-фнил)-3-гидрокси-1-этил-[1-фенил-(S)]2-(3R, 4S)-ацетидинона в 100 см³ уксусной кислоты добавляют 10,9 г ацетата ртути. Реакционную среду нагревают при флегме в течение 5 ч, затем охлаждают до температуры около 20^oC и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC. К остатку добавляют 150 см³ метанола и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40^oC. К твердому остатку добавляют 300 см³ метанола и в реакционную среду вводят при перемешивании поток безводной газообразной соляной кислоты при температуре около 40^oC в течение 1,5 ч. Реакционную среду концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC, затем выливают в смесь из 300 см³ этилацетата, 300 см³ дистиллированной волы и 100 см³ насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Водную фазу отделяют декантаций и реэкстрагируют 2 раза 250 см³ этилацетата. Органические фазы соединяют, промывают 2 раза 150 см³ 3%-ного водного раствора сульфида натрия, затем 2 раза 100 см³ дистиллированной воды, сушат на сульфате магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40^oC. Полученные кристаллы промывают на фриттированном стекле 20 см³ окиси диэтила. Получают 5,5 г 3-(4-карбамоил-фенил)-2-гидрокси-3-этиламино [(1-фенил(S)]-(2R, 3S)-метилпропионата в форме белых кристаллов с точкой плавления 130^oC, которые имеют следующие характеристики:
спектр ЯМР (300 МГц; CDCl₃ в ппм): 1,30 (д, J=7 Гц, 3H: -CHCH₃); 3,65 (к, J= 7 Гц, 1H: -CHCH₃); 3,85 (с., 3H: -COOCH₃; 4,25 и 4,35 (2д, J=3,5 Гц, 1H каждый: -CHOH- и CHNH-); 5,97 и 6,17 (2 мф., 1H каждая: -CONH₂); 7,20-7,40 (мт, 5H: -C₆H₅); 7,41 [д, J=8,5 Гц, 2H: -С₆H₄CONH₂ (H2 и H6)]; 7,81 [д, J=8,5 Гц, 2H: -C₆H₄CONH₂ (H3 и H5).

4-(4-циано-фенил)-3-гидрокси-1-этил[1-фенил-(S)] 2-(3R, 4S)-ацетидинон можно получать следующим образом.

В раствор 55,3 г смеси в молярном отношении 65/35 двух диастереоизомеров 3-ацтокси-4-(4-циано-фенил)-1-этил[-1-фенил-(S)] азетидинона в форме A и в форме B в 550 см³ метанола вводят при перемешивании поток безводного газообразного аммиака при температуре около 0^oC в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Получают 41 г белых кристаллов, которые перекристаллизовывают из смеси 280 см³ этилацетата и 70 см³ окиси диэтила. Полученные кристаллы перекристаллизовывают второй раз из 160 см³ этилацетата, затем третий раз из 100 см³ ацетонитрила. Получают 10 г 4-(4-циано-фнил)-3-гидрокси-1-этил[1-фенил-(S)] -2-(3R, 4S)-азетидинона в форме белых кристаллов с точкой плавления 139^oC, которые имеют следующие характеристики:
спектр ЯМР: (300 Мгц; CDCl₃; в ппм): 1,39 (д, J=7,5 Гц, 3H: -CHCH₃); 3,89 (д, J=6,5 Гц, 1H: -OH); 4,54 (д, J=4 Гц, 1H: -CHC₆H₅); 4,96 (д, д, J = 6,5 и 4 Гц, 1H: -CHOH); 4,96 к, J=7,5 Гц, 1H: -CHCH₃); 7,10-7,40 (мт, 5H: -С₆H₅); 7,43 [д, J=8,5 Гц, 2H: -C₆H₄CN (-H2 и -H6)]; 7,66 [д, J=8,5 Гц, 2H: -C₆H₄CN (-H3 и -H5).

Смесь форм A и B 3-ацетокси-4-(4-циано-фенил)-1-этил[1-фенил-(S)]-2-азетидинона можно получить следующим образом.

В раствор 56,1 г N-(4-циано)бензилиден-(1-фенил-этиламина)-(S) в 600 см³ хлороформа добавляют при перемешивании и при температуре около 0^oC 47,6 см³ триэтиламина, затем капля по капле в течение 3 ч и поддерживая при этой температуре, раствор 18,6 см³ хлористого 2-ацтокси-ацетила в 500 см³ хлороформа. Полученный раствор перемешивают в течение 16 ч при температуре около 20^oC, затем вводят 250 см³ дистиллированной воды. Органическую фазу отделяют декантацией, промывают 250 см³ дистиллированной воды, сушат на сульфате магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC. Получают 76 г коричневого мала, которое очищают хроматографией на 3500 г двуокиси кремния (0,04-0,063 мм), содержащихся в колонке диаметром 15 см (растворитель: дихлорметан). Фракции, содержащие только целевой продукт, соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27 кПа) при 40^oC. Получают 55,3 г смеси в молярном отношении 65/35 двух диастереоизомеров 3-ацетокси-4-(4-циано-фенил)-1-этил[1-фенил-(S)]2-азетидинона в форме масла опалового цвета.

N-(4-циано)бензилиден-(1-фенил-этиламин)-(S) можно получать следующим образом.

В раствор 25 г 4-циано-бензальдегида в 200 см³ дихлорметана добавляют при перемешивании и при температуре около 20^oC 24,3 см³ 1-фенил-этиламина-(S) и 12 г молекулярного сита 4 / . Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при температуре около 20^oC, затем фильтруют на стеклянном фильтре с целитом. Фильтр промывают 3 раза 50 см³ дихлорметана и фильтраты соединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40^oC. Получают 41,4 г N-(4-циано)бензилиден-(1-фенил-этиламина)-(S) в форме бесцветного масла.

Пример 10. В раствор 2,2 г 3-амино-3-(4-карбамоил-фенил)-2-гидрокси- (2R, 3S)-метил-пропионата в 50 см³ тетрагидрофурана, поддерживаемый в атмосфере аргона, добавляют при температуре около 20^oC 1,24 г бикарбоната натрия, затем 1,62 г ди.трет.-бутилдикарбоната. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при температуре около 20^oC, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC и добавляют 20 см³ дистиллированной воды. Образованное твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают 10 см ³ дистиллированной воды, затем 10 см³ окиси диизопропила и сушат на окружающем воздухе.

Получают 2,1 г 3-трет.-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-фенил)-2-гидрокси-(2R,3S)-метилпропионата в форме белых кристаллов с точкой плавления 232^oC, которые имеют следующие физические свойства:
спектр ЯМР: (300 МГц; ДМСО d₆, в ппм): 1,41 [ с., 9H: -NHCOOC(CH₃)₃]; 3,62 (с., 3H: -COOCH₃); 4,38 (д, J = 4,5 Гц, 1H: -CHOH); 5,02 [дд, J = 10 и 4,5 Гц, 1H: -CHNHCOOC(CH₃)₃]; 5,65 (mf -плечо, 1H: -OH); 7,32 [д., J = 10 Гц, 1H: NHCOOC(CH₃)₃]; 7,39 и 8,00 (2с, 1H каждый: -CONH₂); 7,41 [д, J= 8,5 Гц, 2H: -C₆H₄CONH₂ (-H2 и -H6); 7,84 [д, J= 8,5 Гц, 2H: -C₆H₄CONH₂ (-H3 и -H5)].

Полученный продукт превращают в 3-трет.-бутоксикарбонил-амино-2-гидрокси-3-(4-карбамоил-фенил) (2R,3S)-пропионат- 4-ацетокси-2-бензоилокси-5, 20-эпокси-1,7,10-тригидрокси-9-оксо-11-таксен-13-ил, работая в условиях, описанных в европейском патенте ЕР О 336 841.

Пример 11. К смеси 1,8 г 3-трет.-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-фенил)-2-гидрокси-(2R,3S)-метилпропионата и 15 см³ безводного пиридина, поддерживаемой в атмосфере аргона, добавляют капля по капле при температуре около 20^oC 1,97 см³ триэтилхлорсилана. После окончания добавления реакционную среду перемешивают в течение 3 ч при температуре около 20^oC, затем выливают в смесь 200 см³ дистиллированной воды и 50 см³ дихлорметана. Водную фазу отделяют декантацией, затем реэкстрагируют 3 раза 50 см³ дихлорметана. Органические фазы соединяют, сушат на сульфате магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC, и собранные кристаллы промывают на фриттированном 20 см³ окиси диизопропила.

Получают 1,92 г 3-трет.-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-фенил)-2-триэтилсилилокси-(2R, 3S)-метил-пропината в форме белых кристаллов с точкой плавления 165^oC, которые имеют следующие физические характеристики:
спектр ЯМР: (300 МГц; DMCO d₆, в ппм): 0,43 (мт, 6H: -OSi(CH₂CH₃)₃; 0,80 (т, J= 7,5 Гц, 9H: -OSi(CH₂CH₃)₃); 1,40 (с, 9H-NHCOOC(CH₃)₃]; 3,56 (с, 3H: -COOCH₃); 4,42 (д, J=4,5 Гц, 1H: -CHOH); 5,04 [дд, J= 9,5 и 4,5 Гц, 1H: -CHNHCOOC (CH₃)₃]; 7,33 [д, J=9,5 Гц, 1H: -NHCOOC(CH₃)₃; 7,37 и 7,98 (2с, 1H каждый: -CONH₂); 7,46 [д, J= 8,5 Гц, 2H: -C₆H₄CONH₂ (-H2 и -H6)]; 7,84 (д, J = 8,5 Гц, 2H: -C₆H₄CONH₂ (-H3 и -H5).

В раствор 1,18 г 3-трет.-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-фенил)-2-триэтилсилилокси-(2R, 3S)-метилпропионата в 20 см³ безводного пиридина, поддерживаемый в атмосфере аргона, добавляют капля по капле при температуре около 0^oC 0,24 см³ хлорокиси фосфора. После окончания добавления реакционную среду перемешивают в течение 3 ч при температуре около 0^oC, затем выливают в смесь 100 см³ дистиллированной воды и 100 см³ насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. После 5 мин перемешивания при температуре около 20^oC добавляют 100 см³ дихлорметана, затем отделяют водную фазу и экстрагируют 2 раза 80 см³ дихлорметана. Органические фазы соединяют, сушат на сульфате магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC.

Твердый остаток растворяют в 30 см³ метанола и вводят 3 см³ 1H водного раствора соляной кислоты. Полученный раствор перемешивают в течение 45 мин при температуре около 20^oC, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC. Твердый остаток соединяют с 50 см³ насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем экстрагируют 3 раза 30 см³ этилацетата. Органические фазы соединяют, сушат на сульфате магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC. Собранные кристаллы промывают на фриттированном стекле 20 см³ окиси диизопропила.

Получают 0,75 г 3-трет.-бутоксикарбониламино-3-(4-циано-фенил)-2-гидрокси-(2R, 3S)-метил-пропионата в форме белых кристаллов с точкой плавления 250^oC, которые имеют следующие физические характеристики:
спектр ЯМР: (200 МГц: DMCO d₆; в ппм): 1,39 [с, 9H: -NHCOOC(CH₃)₃]; 3,62 (с, 3H: -COOCH₃); 4,39 (дд, J=8 и 4,5 Гц, 1H: -CHOH); 5,05 [дд, J= 9,5 и 4,5 Гц, 1H: -CHNHCOOC(CH₃)₃]; 5,65 (д, J= 8 Гц, 1H: -OH); 7,40 [д, J = 9,5 Гц, 1H: -NHCOOC(CH₃)₃]; 7,53 [д, J = 8,5 Гц, 2H: -C₆H₄CN (-H2 и -H6)]; 7,82 (д, J = 8,5 Гц, 2H: -C₆H₄CN (-H3 и -H5).

Полученный продукт превращают в 3-трет.-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-(4-циано-фенил)-(2R, 3S)-пропионатацетокси-2-бензоилокси-5 20-эпокси-1,7,10-тригидрокси-9-оксо-11-таксен-13-ил, работая в условиях, описанных в европейском атенте EP N 0 336841.

Формула изобретения

1. Способ получения -фенилизосерина и его аналогов общей формулы I

где Ar арильный радикал;
R атом водорода, С₁ С₄-алкил, возможно замещенный фенилом, или фенил,
исходя из N-замещенного -фенилизосерина, отличающийся тем, что в качестве N-замещенного b-фенилизосерина используют соединение общей формулы II

где Ar и R имеют указанные значения;
Ph фенильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, выбранными из атомов галогена или С₁ - С₄-алкокси, С₁ С₄-алкилтио, амино, С₁ - С₄-алкиламино или нитро,
которое подвергают гидрогенолизу.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидрогенолиз осуществляют при помощи водорода в присутствии катализатора.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что катализатор образован нанесенным на уголь палладием или дигидроокисью палладия на угле.

4. Способ по п. 2 или 3, отличающийся тем, что работают под давлением водорода 1 50 бар.

5. Способ по одному из пп. 2, 3 или 4, отличающийся тем, что работают в органическом растворителе.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что органическим растворителем является уксусная кислота, в случае необходимости смешанная с алифатическим спиртом, содержащим 1 4 атома углерода.

7. Способ получения производных - фенилизосерина общей формулы III

где Ar, Ph и R имеют указанные значения,
отличающийся тем, что имин общей формулы V

где Ar и Ph имеют указанные значения,
вводят во взаимодействие с галогенидом кислоты общей формулы VI

где R₁ группа, защищающая спиртовую функцию в форме сложного или простого эфира;
X атом галогена, выбираемого из брома или хлора,
в присутствии органического основания, выбираемого из алифатических третичных аминов и пиридина, чтобы получить продукт общей формулы IV

где Ar, Ph и R₁ имеют указанные значения,
которые омыляют или подвергают гидрогенолизу с помощью неорганического основания или под действием водорода, в случае необходимости образованного по месту, в присутствии катализатора палладия на угле, содержащего 1 10 мас. палладия, затем отделяют полученные диастереоизомеры с получением соединения общей формулы III

где Ar и Ph имеют указанные значения,
которое подвергают гидролизу или алкоголизу с помощью спирта в кислой среде до получения продукта общей формулы II.

8. Производные азетидинона общей формулы IV

где Ar означает фенил или - или - нафтил, возможно замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из группы: галоген, С₁ - С₄-алкил, арил, ар-С₁ С₄-алкил, С₁ - С₄-алкокси, С₁ С₄-алкилтио, арилокси, арилтио, гидрокси, гидрокси-С₁ С₄-алкил, меркапто, формил, ациламино, C₁ C₄-алкоксикарбониламино, амино, С₁ - С₄-алкиламино, ди-С₁ С₄-алкиламино, карбокси, С₁ С₄-алкоксикарбонил, карбамоил, ди-С₁ - С₄-алкилкарбомоил, циано, нитро, трифторметил, где арил означает фенил или - или -нафтил;
Ph фенил, возможно замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными среди галонена, С₁ С₄-алкокси, С₁ - С₄-алкилтио, амино, С₁ С₄-алкиламино, С₁ - С₄-диалкиламино, нитро;
R₁ С₁ С₄-алкил, фенил-С₁ - С₄-алкил, фенил или группа
R¹ CO,
где R¹ С₁ С₄-алкил, фенил-С₁ - С₄-алкил или фенил,
причем, когда Ar фенил, Ph не может означать незамещенный алкил.