Способ получения замещенных 7-амино-3-окси-1-карба(1-детиа)- 3-цефем-4-карбоксилата в форме цис-энантиомера

Авторы патента:

ДЭВИД АЛБЕРТ ЭВАНС

ЭРИК БРАЙАН СЪЕРГЕН

C07D471/04 - орто-конденсированные системы (карбацефамы, например гомотиенамицины C07D463/00)

C07D205/08 - с одним атомом кислорода, непосредственно присоединенным в положении 2, например бета-лактамы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)з С 07 0 471/04, 205/08

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ формулы 305H

0Н

0002 (21) 4027832/04 (22) 15.07.86 (31) 755982 (32) 17,07.85 (33) US (46) 07.02.93. Бюл. N 5 (71) Президент энд феллоуз оф Гарвард Колледж (US) (72) Дэвид Алберт Эванс и Эрик Брайан

Сьерген (0$) (56) Европейский патент N- 0014476, кл. С 07 0471/04,,1980.

Изобретение относится к получению замещен ных 7-ами но-3-окси-1-карба-(1-детиа)-3-цефем-4-карбоксилата общей

1 где й1 вЂ” феноксиметил или С1-С4-алкоксигруппа, Я2 вЂ” бензил или п-нитробензил, в форме цис-энантиомера, которые могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов в синтезе Р-лактамовых антибиотиков.

Пример 1; Бензил-7P(òðåò-бутилоксикарбониламино)-3-окси-1-карбаК1-детиа)З-цефем-4-карбоксилат.

Перевод в диазосо "динение Р-кетоэфира.

„„Я „„1794079 АЗ (54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 7-АМИНО-3-ОКСИ-1-КАРБА-(1-ДЕТИА)-3-ЦЕФ ЕМ-4-КАР БОКСИЛАТА В

ФОРМЕ ЦИС-ЭНАНТИОМЕРА

К раствору метил-5-(3- утрет-бутилоксикарбониламино)-азетидин-2-он-4 Р-ил)-3оксопентаноата (1,13 г, 3,6 ммоль) в 10 мл ацетонитрила при 0 С добавляют и-толуол- с сульфонилазид(3,6 мл 1,5 M раствора в дихлорэтане) и диизопропилэтиламин (0,13 мл, 0,75 ммоль). Реактор накрывают пленкой, перемешивают при комнатной температуре и обрабатывают 100 мл дихлорметана и 50 4 мл рассола, содержащего 10 мл 0,5 М рас- Q твора винной кислоты, Водный слой экстрагируют 50 мл дихлорметана, объединенные ), » органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют. После хроматографиравания остатка на 100 г двуокиси кремния с использованием в качестве подвижной фазы 5%-ro раствора изопропанола в дихлорметане получают 1,15 г (94%) твердого белого вещества. После перекристаллизации из смеси этилацетат вЂ” гексан получают мелкие игольчатые кристаллы, 1794079 т.пл. 136-137 С(разл.); (а)о+65,8 (с 0,6, хлороформ).

Вычислено, : С 49,40; H 5,92.

С14Н20Й406

Найдено, %: С 49,47; Н 5,93.

Переэтерификация.

Бензиловый спирт (20 мл, 193 ммоль) и изопропоксид титана (0.78 мл, 2,62 ммоль) перемешивают в вакууме (1 мм рт.ст.) в течение 45 мин для удаления изопропанола.

Затем колбу накрывают пленкой с отверстием для ввода аргона и добавляют диазоР-кетометиловый эфир (0,963 г, 2,80 ммоль).

Раствор выдерживают 52 ч при 36 С. разбавляют 60 мл диэтилового эфира и обрабатывают 3 мл насыщенного водного раствора сульфата натрия. Смесь интенсивно перемешивают в течение ночи и фильтруют через слой цеолита. После отгонки эфира в роторном испарителе бензиловый спирт отгоняют в печи с шариковой трубкой(15 мтор, 50 С). После хроматографирования остатка на 100 г двуокиси кремния получают соответствующий диазо-P -кетобензиловый эфир (0,837 r, 72%) в виде твердого белого вещества, т.йл. 152-153 С (разл.), (а JD + . +55,6 (с = 0;7, хлороформ).

Вычислено, о : С57,68; Н 581

C20H24N4O6

Найдено, : C 57 57. Н 5 74

Циклизация в присутствии соли родия (II).

Раствор диазо- Р-кетобензилового эфира (0,12 r, 0,29 ммоль) в 6 мл профильтрованного через окись алюминия хлороформа нагревают до кипения с обратным холодильником и обрабатывают димером ацетата родия (И) (1,5 мг, 0,0034 ммоль), После выдержки в течение 20 мин при температуре кипения получают целевой продукт.

Ъ Н-ЯМР-спектр (СОС!з), 300 МГц), д:

11,3 (с., 1Н, OH), 7,50-7,30 (м., 5Н, Ar H), 5,37-5,27 (АВ-структура, 2Н, АгСН2), 5,205,08 (м., 2H, С7-Н и BOCNH), 3,83-3,72 (м„

1Н, С6-Н1), 2,58-2,45 (м., 2Н, С2-протоны метилена), 2,12-2,00 (м., 1Н, один из C1-протонов метилена), 1,74-1,58 (м., 1Н, одлн иэ

С1-протонов метилена), 1,47 (с., 9Н, трет-бутил), Пример 2. и-Нитробензил-7Р-феноксиацетиламино-3-окси-1-кар ба-(1-дети а)-3-цефем-4-карбоксилат, Раствор и-нитробензил-2-диазо-3-оксо5-(3 р -феноксиацетиламиноазетидин-2-он4-ил)-пентаноата (20 MI, 0,04 моль), каталитического количества ацетата родия

"0 (II) (около 0,1 мг) в 5 мл хлороформа фильтруют через глинозем. Кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждают до 0 С и выпаривают в вакууме до получения масла. H-ЯМР-спектр (90 МГц, CDCIg, д: 8,2 (д., J -8 Гц, 2Н),7,8(д.. J =8 Гц,2Н),7,5-6,8 (м„6Н), 5,4 (А В-квартет, 2 Н), 5,4 (м „2 Н), 4,5 (м„2 Н), 3,9 (ддд., J -3,,4,,9 Гц) и ",8-1,8 (м., 4Н).

Масс-спектр для C23H22N306: 468.14168 (M + Н) (вычислено 468.14069).

Пример 3. Трифторметилсульфониловый эфир и-нитробензил-7Р-феноксиацетиламино-3-окси-1-карба-.(1-детиа)-3-цефем-4

25 -карбоксилата (трифлат).

Раствор п-нитробензил-2-диазо-3-оксо5-(3 3-феноксиацетиламиноазетидин-2-он4-ил)-пентаноата (478,4 мг, 0,966 ммоль) и ацетата радия (I 1) (10 мг) в 100 мл хлорофор30 ма фильтруют через глинозем, кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают до 0 С и добавляют диизопропилэтиламин (375 мг, 0,51 мл, 2,90 ммоль) и ангидрид трифторметилсульфокислоты

35 (трифлиновый ангидрид) (272 мг, 0,97 ммоль), перемешивают 30 мин при комнатной температуре, разбавляют метиленхлоридом, промывают 0,5 М водным раствором винной кислоты, водой, водным раствором

40 бикарбоната натрия и рассолом, сушат над сульфатом натрия, выпаривают досуха и очищают остаток, хроматографируя на силикагеле и используя в качестве элюента градиент этилацетата и метиленхлорида

45 {О-10о ). Выход 258,7 мг (45 о )

Вычислено, : С 48.08; Н 3,26; N 7,01.

C24H20F3N30 108.

Найдено, o С 48,07; Н 3,19; N 7,22.

Масс-спектр: 600 (М + Н).

1794079

К1СаН

ОН

Соотг> где R1 вЂ” феноксиметил или Ñ1-С4-алкоксигруппа, й2 вЂ” бензил или п-нитробензил, в

Техред М. Моргентал Корректор М. Петрова

Редактор А. Савина

Заказ 524 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Формула изобретения

Способ получения эамещенных 7-амино-3-окси-1-карба-(1-детиа)-3-цефем-4-ка рбоксилата общей формулы форме цис-энантиомеров, о т л и ч а юшийся тем, что диазозфир общей формулы

Ri00NH OH)QFI) -0-ОООЙ

О где R1 и R2 имеют укаэанные значения, подвергают циклизации в присутствии соли родия (1!) в качестве катализатора.

Способ получения замещенных 7-амино-3-окси-1-карба(1-детиа)- 3-цефем-4-карбоксилата в форме цис-энантиомера

Способ получения производных 1,8-бензо(в)нафтиридина // 1748646

Способ получения производных 1,8-бензо(в)нафтиридина // 1746883

Способ получения производных диазепинона // 1731057

Способ получения производных диазепинона или их физиологически переносимых солей // 1678209

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных диазепинона ф-лы О 0 C-CH2-N(Ri)-CH2-CH2 ,-0 Ґ СН3 где RI - СНз, этил; R2 - Н или Cf, X-CH или N, или их физиологически переносимых солей, обладающих селективным антимускариновым действием

Способ получения производного пиридо[2,3- @ ]пиримидина, или его ss-, rs-изомеров, или смеси диастереомеров, или фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами // 1676449

Способ получения производных пиразоло[3,4- @ ]хинолина или пиридо [2,3- @ ]хиназолина или их солей // 1644718

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиразоло з,4-в хинолина, или пиридо 2,3-gJхина золи на cb-лы JU(1) -R4 Ro 2где Rg - Н или С -Сд-алкил; кольца С и D транс-конденсированы9 RJ - C( алкил, R2,R,,Rn

Дигидрохлорид-5-(2-окси-3,3-диметилбутил)-1-метил-4,5,6,7- тетрагидротриазо ло[4,5-c]пиридина, обладающий антигипертензивным и гипотензивным действием // 1631969

3-алкил-4-метил-2,9-диоксо-3,8-диазабицикло[4,3,0]нона-1(6),4-диенилийперхлораты, обладающие противовоспалительным действием // 1626642

5-(-п-метоксифенил--оксиэтил)-2-метилтио-1-метил-4,5,6,7- тетрагидрои мидазо[4,5-c]пиридина дигидрохлорид, обладающий гипотензивным, антигипертензивным, спазмолитическим и седативным действием // 1624959

Способ получения призводных 2-оксоазетидина // 1662348

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 2-оксоазетидина ф-лы (O)C - C(X)(R<SB POS="POST">1</SB>) - CH(R<SB POS="POST">2</SB>) - N - SO<SB POS="POST">3</SB>H, где X - H или CH<SB POS="POST">3</SB>O R<SB POS="POST">2</SB> - галоид, азидная группа или - S - (O)<SB POS="POST">N</SB> - R<SB POS="POST">3</SB>, где N = 0,1 или 2, R<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB> или неопределенная алифатическая группа, которая может быть замещена различными заместителями, или группа ф-лы OR<SB POS="POST">4</SB>, где R<SB POS="POST">4</SB> - различные заместители, группа - S - S - R<SB POS="POST">5</SB>, где R<SB POS="POST">5</SB> - 5-ти-членный гетероцикл, содержащий 1 атом S и 1 атом N, который может быть связан с бензольным кольцом R<SB POS="POST">1</SB> - группа R<SB POS="POST">6</SB> - CO - NH, где R<SB POS="POST">6</SB> - пятичленный, содержащий 1 атом O и 1 атом N, который может быть замещен низшим алкилом или фенилом, который может быть замещен галоидом, или группа ф-лы R<SB POS="POST">7</SB> - NH - CH(R<SB POS="POST">8</SB>) - CO - NH, где R<SB POS="POST">7</SB> - R<SB POS="POST">9</SB> - CO, где R<SB POS="POST">9</SB> - различные гетероциклические радикалы, или группа R<SB POS="POST">10</SB> - N(R<SB POS="POST">11</SB>)CO, где R<SB POS="POST">8</SB>, R<SB POS="POST">10</SB> и R<SB POS="POST">11</SB> - различные радикалы, или группа ф-лы R<SB POS="POST">12</SB> - CO - NH, где R<SB POS="POST">12</SB> - R<SB POS="POST">14</SB> - C(N) - OR<SB POS="POST">13</SB>, где R<SB POS="POST">13</SB> и R<SB POS="POST">14</SB> - различные заместители, или группа общей ф-лы N-C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">5</SB> - CH(R<SB POS="POST">17</SB>) - CO - NH, где R<SB POS="POST">17</SB> - галоид, или группа R<SB POS="POST">18</SB> - CH<SB POS="POST">2</SB> - CO - NH -, где R<SB POS="POST">18</SB> - различные заместители, обладающим антимикробной или β-лактамазаингибирующей активностью

Способ получения (3r,4s)-4-бензоилокси-3[(1r)-оксиэтил]- азетидин-2-она // 1588279

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению (3R,4S)-4-бензоилокси-3[(1R)-оксиэтил]-азетидин-2-она, используемого при получении пенем, обладающих антибактериальными свойствами

Способ получения замещенных 7-амино-3-окси-1-карба(1-детиа)- 3-цефем-4-карбоксилата в форме цис-энантиомера // 1579460

Способ получения производных 2-оксоазетидина или их солей с основаниями // 1531852

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям и, в частности, к получению производных 2-оксоазетидина или их солей с основаниями, обладающих антимикробной или β-лактамазаингибирующей активностью

Способ получения моносульфоктама // 1517762

Способ получения производных 1-сульфо-2-оксоазетидина, или их солей щелочных металлов, или сложных эфиров // 1484294

Способ получения производных 1-сульфо-2-оксоазетидинона или их солей, или сложных эфиров // 1480763

Способ получения производных 4-ацетокси-3-оксиэтилазетидин- 2-она (его варианты) // 1442071

Способ получения 1-сульфо-2-оксоазетидиновых производных или их солей,или сложных эфиров // 1396962

Способ получения азетидинонов // 1391496

Способ получения -фенилизосерина и его аналогов, производных -фенилизосерина, производные азетидинона // 2103258

Изобретение относится к способу получения бета-фенилизосерина и его аналогов общей формулы (I) из ароматического альдегида и альфа-метилариламина-S с промежуточным прохождением лактама общей формулы (II)