-лактам или его энантиомер для синтеза таксолов и способ получения таксолов

 

Изобретение относится к -лактаму формулы III или его энантиомеру, где R₁ означает С₁-С₆-алкил, - или -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный С₁-С₆алкоксигруппой; R₂ означает гидроксизащитную группу, такую как этоксиэтил; а R₃ означает С₁-С₆-алкил, - или -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный С₁-С₆алкоксигруппой, для синтеза таксолов, и к способу получения таксолов как природного таксола, так и таксолов, не встречающихся в природе. Способ включает контакт указанного -лактама и спирта в присутствии активирующего вещества с получением промежуточного соединения таксола, с последующим его превращением в таксол. Таксол относится к многообещающим противораковым препаратам, химиотерапевтическим противораковым препаратам с широким спектром антилейкемической и опухолеподавляющей активности. 2 с. и 10 з. п. ф-лы.

Изобретение относится к новым бета-лактамам и способу получения таксола из бета-лактама.

Таксановое семейство терпенов, членом которого является таксол, привлекает значительное внимание как специалистов в области биологии, так и в области химии. Таксол относится к многообещающим химиотерапевтическим противораковым препаратам с широким спектром антилейкемической и опухолеподавляющей активности и ему отвечает следующая структурная формула I: Благодаря своей многообещающей активности, таксол в настоящее время проходит клинические испытания как во Франции, так и в США.

В настоящее время таксол для клинических испытаний добывают из коры некоторых видов тиса. Однако содержание таксола в коре этих медленно растущих вечнозеленых растений очень незначительно, в силу чего возникает проблема ограниченности его ресурсов. Поэтому специалисты в области химии предпринимают усилия по разработке эффективного способа синтеза таксолов. До настоящего времени результаты не были вполне удовлетворительными.

В соответствии с одной из предложенных схем синтеза тетрациклическое таксановое ядро получают из товарных химикатов [1] авторы раскрыли синтез таксузина, родственного таксолу. Несмотря на успехи в решении стоящей проблемы, окончательный полный синтез таксола, вероятно, будет многостадийным, сложным и дорогостоящим процессом.

Альтернативный подход к получению таксола раскрыт в аналоге [2] и включает использование родственного таксолу соединения, 10-деацетилбаккатин III, структурная формула II, которая приведена ниже: 10-Деацетилбаккатин III более доступен, чем таксол, поскольку его можно получать из листьев Taxus baccata. В соответствии со способом Грина с соавторами 10-деацетилбаккатин III превращают в таксол путем присоединения С₁₀ ацетильной группы и путем присоединения C₁₃ бета-амидосложноэфирной боковой цепи этерификацией С-13 спирта с бета-амидокарбоксильным соединением. Хотя такой подход требует относительно небольшого числа стадий, синтез бета-амидокарбоксильного соединения является многостадийным процессом, протекающим с низким выходом, и реакция сочетания является длительной и также протекает с низким выходом. Однако такая реакция сочетания является ключевой стадией, которая необходима при любом рассматриваемом синтезе таксола или биологически активного производного таксола, поскольку, как это показано Вани с соавт. в JACS,93, 2325 (1971), бета-амидосложноэфирная боковая цепь при С13 обуславливает противоопухолевую активность соединения.

Существенным затруднением при синтезе таксола и других активных противоопухолевых препаратов является недостаток легко доступных соединений, которые могут легко присоединяться к С13 кислороду, для создания бета-амидосложноэфирной боковой цепи. Разработка таких соединений и способа их присоединения с высоким выходом облегчает синтез таксола, а также родственных противоопухолевых препаратов, содержащих модифицированный ряд циклических заместителей или модифицированную С13 боковую цепь. Такая потребность была удовлетворена открытием нового, легко доступного соединения, являющегося предшественником боковой цепи, и эффективного способа их присоединения к С13 кислороду.

Таким образом, объектами настоящего изобретения являются предшественник боковой цепи для синтеза таксолов и способ присоединения предшественника боковой цепи с относительно высоким выходом.

Настоящее изобретение относится к предшественнику боковой цепи новому бета-лактаму формулы III: или его энантиомеру, где R₁ С₁-С₆-алкил, или b -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный С₁-С₆-алкоксигруппой;
R₂ гидроксизащитная группа, такая как этоксил;
R₃ С₁-С₆-алкил, a или b -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный С₁-С₆алкоксигруппой,
используемого для синтеза таксолов, как природного, так и таксолов, не имеющихся в природе.

Настоящее изобретение относится также к способу получения таксолов, включающих осуществление контакта спирта с бета-лактамом в присутствии достаточного количества активирующего вещества при эффективных для такого процесса условиях с получением бета-амидосложноэфирного промежуточного соединения таксола, из которого в дальнейшем получают таксолы.

Для получения таксолов используют бета-лактам или его производные структурной формулы III

или его энантиомер.

Как указывалось выше, R₁ С₁-С₆-алкил, или b -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный С₁-С₆-алкоксигруппой; R₂ гидроксизащитная группа; R₃ С₁-С₆-алкил, a или b нафтил или фенил, незамещенный или замещенный С₁-С₆-алкоксигруппой. Предпочтительно R₁ фенил, незамещенный или замещенный С₁-С₆-алкоксигруппой, R₂ этоксиэтил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил или другая ацеталь гидроксилзащищающая группа, R₃ фенил, назамещенный или замещенный С₁-С₆-алкоксигруппой. Структурные формулы двух предпочтительных бета-лактамов, в которых R₁ и R₃ фенил, приведены ниже:


В соответствии с правилами ЮПАК бета-лактамы 2 и 3 имеют соответственно названия: 1-бензоил-4-фенил-3-(1-этоксиэтокси)азетидин-2-он и 1-бензоил-4-фенил-3-(2,2,2-трихлорэтоксиметокси)азетидин-2-он. Наиболее предпочтительным является бета-лактам 2.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается способ получения таксолов как природного таксола, так и синтетических таксолов, которым отвечает следующая структурная формула I:

где А и В вместе образуют оксо-группу;
L и D независимо атом водорода или гидроксильная или защитная гидроксильная группа, такая как триэтилсилилоксигруппа;
E атом водорода;
G низшая алканоилоксигруппа или оксоциклопропильное кольцо;
M и F вместе образуют оксетан;
J атом водорода;
I бензилоксигруппа;
K атом водорода или гидроксигруппа;
P и Q независимо атом водорода или низшая алканоилоксигруппа;
S гидроксигруппа;
T атом водорода;
U и V независимо атом водорода, С₁-С₆-алкил, или b -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный С₁-С₆-алкоксигруппой;
W С₁-С₆-алкил, a или b -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный С₁-С₆-алкоксигруппой.

Предпочтительными являются алкильные группы таксола. Они могут быть неразветвленными или разветвленными и включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет.-бутил, гексил и тому подобные.

Алканоилоксигруппы включают ацетат, пропионат, бутират, валерат, изобутират и тому подобные. Наиболее предпочтительной алканоилоксигруппой является ацетат.

Примеры соединений общей формулы I приведены ниже (см. в конце текста):
В соответствии с настоящим способом бета-лактамы I превращают в бета-амидосложные эфиры в присутствии спирта и активирующего вещества, предпочтительно третичного амина, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, N-метилимидазол и 4-диметиламинопиримидин (ДМАП). Например, бета-лактамы III реагируют с соединениями, имеющими таксановое тетрациклическое ядро и С13 гидроксильную группу в присутствии 4-диметиламинопиридина (ДМАП) для получения соединений, имеющих бета-амидоэфирную группу при С13.

Наиболее предпочтительно в качестве спирта использовать 7-О-триэтилсилилбаккатин III, который может быть получен в соответствии с описанием Грина с соав. в JACS 110, 5917 (1988). Как описано Грином с соавт. 10-деацилбаккатин III превращают в 7-О-триэтилсилилбаккатин III в соответствии с реакционной схемой:

Как сообщается, при тщательно оптимизированных условиях 10-деацилбаккатин III реагирует с 20 эквивалентами (C₂H₅)₃SiCl при 23^oC в атмосфере азота в течение 20 ч в присутствии 50 мл пиридина в расчете на один моль 10-деацилбаккатина III с получением реакционного продукта с выходом 84 86% после очистки. Реакционный продукт затем ацетилируется пятью эквивалентами CH₃COCl и 25 мл пиридина на 1 ммоль 32а при 0^oC в атмосфере аргона в течение 48 ч, в результате чего получают с выходом 86% 7-О-триэтилсилилбаккатин III (32b) (см. Грин с соавт. 110, 5917 5918 (1988)).

Как следует из приведенной реакционной схемы, 7-О-триэтилсилилбаккатин III (32b) может реагировать с бета-лактамом по настоящему изобретению при комнатной температуре с получением промежуточного таксола, в котором С-7 и С-2' гидроксильные группы защищены триэтилсилил- и этоксиэтил-группами соответственно. Эти группы затем гидролизуют при умеренных условиях, чтобы не разрушить сложноэфирную связь или таксольные заместители

Хотя настоящая схема относится к синтезу природного таксола, ее можно использовать с модификациями либо в бета-лактаме или тетрациклическом спирте, который может получаться из природных или искусственных источников, для приготовления других синтетических таксолов, относящихся к настоящему изобретению.

Альтернативно бета-лактам I может превращаться в бета-амидосложный эфир в присутствии активирующего вещества и спирта, иного нежели 7-О-триэтилсилилбаккатин III, с получением промежуточного таксола. Синтез таксола может затем осуществляться с использованием промежуточного соединения таксола в соответствии с реакционной схемой.

Алкильные группы бета-лактама могут быть неразветвленными или разветвленными и включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет.-бутил, гексил и тому подобные.

Примерами алканоилоксигрупп бета-лактама служит ацетат, пропионат, бутират, валерат, изобутират и тому подобные. Наиболее предпочтительным алканоилокси является ацетат.

Бета-лактамовые арильные группы либо одни, либо с различными заместителями содержат от 6 до 15 атомов углерода и включают фенил, незамещенный или замещенный С₁-С₆-алкоксигруппой, или b -нафтил.

Как отмечалось выше, R₂ бета-лактама (III) может быть этоксиэтилом (ОЕЕ), 2,2,2-трихлорэтоксиметокси или другой гидроксилзащищающей группой, такой как ацетали или простые эфирные группы, то есть метоксиметил, бензилоксиметил; сложные эфирные, такие как ацетаты, карбонаты, такие как метилкарбонаты и тому подобные. Перечень защищающих групп для гидроксильной группы и их синтез описан в книге "Защитные группы в органическом синтезе" Т. В. Грина, Джон Вилли и Санс, 1981. Гидроксилзащищающая группа должна легко отщепляться при условиях, достаточно умеренных, чтобы не разрушать сложноэфирную связь или другие заместители промежуточного таксола. Однако R₂ предпочтительно выбирают из числа таких групп, как этоксиэтил или 2,2,2-трихлорэтоксиметил, и наиболее предпочтительно этоксиэтил.

Предпочтительные значения заместителей бета-лактама R₁, R₂, R₃ перечислены ниже:
R₁ Ph R₁ p-MeOPh, R₁ С₁-С₆-алкил
R₂ EE, R₂ SiR₃, R₂ С₁-С₆-алкил R₂ OCOR
R₃ Ph, R₃ p-MeOPh, R₃ С₁-С₆-алкил.

Ниже приведены общие структурные формулы иллюстрируемых соединений:

Поскольку бета-лактам I имеет несколько асимметричных атомов углерода, специалистам в данной области очевидно, что соединения с асимметрическими атомами углерода могут существовать в виде диастереоизомеров, рацематов или в оптически активных формах. Все указанные формы находятся в объеме патентных притязаний по настоящему изобретению. Более конкретно настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереоизомеры, рацемические смеси и другие их смеси.

Бета-лактамы I могут быть приготовлены из легко доступных материалов, как это показано для бета-лактама 2 в схеме ниже:

Реагенты:
(а) триэтиламин, дихлорметан, 25^oC, 18 ч;
(б) 4-эквивалента нитрата церийаммония, ацетонитрил, -10^oC, 10 мин;
(в) едкое кали, тетрагидрофуран, вода, 0^oC, 30 мин;
(г) этилвиниловый простой эфир, тетрагидрофуран, толуолсульфокислота (катализатор), 0^oC, 1,5 ч;
(д) метиллитий, эфир, -78^oC, 10 мин, бензоилхлорид, -78^oC, 1 ч.

Исходные вещества легко доступны, альфа-ацилоксиацетилхлорид получают из гликолевой кислоты в присутствии третичного амина, ее подвергают циклоконденсации с иминами, приготовленными из альдегидов и параметоксианилина, получая 1-параметоксифенил-3-ацилокси-4-арилазетидин-2-оны.

Пара-метоксифенильную группу легко можно удалить окислением нитратом церийаммония, а ацилокси-группу можно гидролизовать при стандартных условиях, аналогичных тем, которые используются в технике для приготовления 3-окси-4-арилазетидин-2-онов.

3-Гидроксильная группа может защищаться разными защитными группами, такими как 1-этоксиэтил. Предпочтительно рацемический 3-окси-4-арилазетидин-2-он расщепляют на чистые энантиомеры перед защитой, используя для этого способ перекристиллизации соответствующих 2-метокси-2-(трифторметил)фенилуксусных сложных эфиров, и при приготовлении таксола используется лишь правовращающий энантиомер. В любом случае 3-(1-этоксиэтокси)-4-фенил-азетидин-2-он можно превратить в бета-лактам 2 путем обработки основанием, предпочтительно н-бутиллитием, и ароилхлоридом при температуре -78^oC или ниже.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Пример 1. Синтез цис-1-бензоил-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилазетидин-2-она.

Цис-1-пара-метоксифенил-3-ацетокси-4-фенилазетидин-2-он
К раствору 962 мг (4,56 ммоля) имина, полученного из бензальдегида и пара-метоксианилина, и 0,85 мл (6,07 ммоля) триэтиламина в 15 мл хлористого метилена при -20^oC по каплям добавляют раствор 413 мг (3,04 ммоля) альфа-ацетоксиацетилхлорида в 15 мл хлористого метилена. Реакционную смесь самопроизвольно нагревают до 25^oC в течение 18 ч. Затем смесь разбавляют 100 мл хлористого метилена и раствор экстрагируют 30 мл 10% водной соляной кислоты. Органический слой промывают 30 мл воды и 30 мл насыщенного водного бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая твердую массу. Последнюю растирают с 50 мл гексана и смесь фильтруют. Оставшийся твердый продукт подвергают перекристаллизации из смеси этилацетата и гексана, получая 645 мг (68% выход) цис-1-пара-метоксифенил-3-ацетокси-4-фенилазетидин-2-она в виде белых кристаллов с точкой плавления 163^oC.

Цис-3-ацетокси-4-фенилазетидин-2-он
К раствору 20,2 г цис-1-пара-метоксифенил-3-ацетокси-4-фенилазетидин-2-она в 700 мл ацетонитрила при -10^oC медленно добавляют раствор нитрата церийаммония в 450 мл воды в течение одного часа. Смесь перемешивают в течение 30 мин при -10^oC и разбавляют 500 мл серного эфира. Водный слой дважды экстрагируют 100 мл порциями серного эфира и объединенный органический слой промывают дважды 100 мл порциями воды, двумя порциями по 100 мл насыщенного водного бикарбоната натрия и концентрируют, получая 18,5 г твердого вещества. Перекристаллизацией его в смеси ацетона-гексана получают 12,3 г (92%) цис-3-ацетокси-4-фенилазетидин-2-она в виде белых кристаллов с точкой плавления 152 154^oC.

Цис-3-окси-4-фенилазетидин-2-он
К смеси 200 мл тетрагидрофурана и 280 мл 1 М водного раствора едкого кали при 0^oC добавляют раствор 4,59 г (22,4 ммоля) цис-3-ацетокси-4-фенилазетидин-2-она в 265 мл тетрагидрофурана через капельную воронку в течение 40 мин. Раствор перемешивают при 0^oC в течение часа и добавляют 100 мл воды и 100 мл насыщенного бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют четырежды порциями по 200 мл этилацетата, объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая 3,54 г (97%) рацемического цис-3-окси-4-фенилазетидин-2-она в виде белых кристаллов, точка плавления 147 149^oC. Этот продукт расщепляют на его энантиомеры путем перекристаллизации его 2-метокси-2-(трифторметил)фенилуксусного сложного эфира в смеси ацетона-гексана с последующим гидролизом. []²⁵ Hg 177^oC.

Цис-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилазетидин-2-он
К раствору 3,41 г (20,9 ммоля) цис-3-окси-4-фенилазетидин-2-она в 15 мл тетрагидрофурана при 0^oC добавляют 5 мл этилвинилового простого эфира и 20 мг (0,2 ммоля) метансульфокислоты. Смесь перемешивают при 0^oC 20 мин, разбавляют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют трижды 40-мл порциями этилацетата. Объединенные этилацетатные слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая 4,87 г (99%) цис-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилазетидин-2-она в виде бесцветного масла.

Цис-1-бензоил-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилазетидин-2-он
К раствору 2,35 г (10 ммоля) цис-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилазетидин-2-она в 40 мл тетрагидрофурана при -78^oC добавляют 6,1 мл (10,07 ммоля) 1,65 М раствора н-бутиллития в гексане. Смесь перемешивают 10 мин при -78^oC и добавляют раствор 1,42 г (10,1 ммоля) бензоилхлорида в 10 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при -78^oC 1 ч и разбавляют 70 мл насыщенного водного бикарбоната натрия и экстрагируют трижды 50-мл порциями этилацетата. Объединенные этилацетатные продукты сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая 3,45 г масла. Хроматографией масла на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата-гексан получают 3,22 г (95% ) цис-1-бензоил-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилазетидин-2-она (2) в виде бесцветного масла.

Пример 2. Синтез цис-бета-амидо сложных эфиров из цис-1-бензоил-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилазетидин-2-она 2
Бензил-3-бензамидо-3-фенил-оксипропионат
К раствору 88 мг (0,26 ммоля) цис-1-бензоил-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилазетидин-2-она в 0,3 мл тетрагидрофурана добавляют 28 мг (0,26 ммоля) бензилового спирта и 32 мг (0,26 ммоля) 4-диметиламинопиридина (ДМАП). Через 5 ч при 25^oC смесь разбавляют 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и трижды экстрагируют 20-мл порциями этилацетата. Объединенные этилацетатные слои экстрагируют 10 мл 5% водной соляной кислоты и 10 мл насыщенного бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая 112 мг (100%) бензилового сложного эфира в виде масла, которое по данным ЯМР-анализа имеет чистоту более 97% К раствору этого масла в 4 мл тетрагидрофурана добавляют 1 мл 10% водного раствора соляной кислоты. Смесь перемешивают при 25^oC 30 мин, разбавляют 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия в воде и четырежды экстрагируют 30-мл порциями этилацетата. Объединенные этилацетатные экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая твердый продукт. Перекристаллизацией твердого продукта из хлороформа получают 92 мг (95%) белого кристаллического бензил-3-бензамидо-3-фенил-2-оксипропионата с точкой плавления 129 - 131^oC.

Таксол. В маленький реакционный сосуд добавляют 109 мг (0,320 ммоля) (+)-цис-1-бензоил-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилазетидин-2-она, 45 мг (0,064 ммоля) 7-О-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоля) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивают при 25^oC 12 ч и разбавляют 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагируют 20 мл 10%-ного водного раствора сульфата меди, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток фильтруют через силикагельную насадку, используя для элюирования этилацетат. Хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата-гексана с последующей перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата получают 61 мг (92) 2'-(1-этоксиэтокси)-7-О-триэтилсилилтаксол в виде смеси 2:1 диастереоизомеров.

5 мг пробы указанного таксола растворяют в 2 мл этанола и добавляют 0,5 мл 0,5%-ного водного раствора соляной кислоты. Смесь перемешивают при 0^oC в течение 30 ч и разбавляют 50 мл этилацетата. Раствор экстрагируют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетата-гексана с получением 4,5 мг (примерно 90%) таксола, который во всех отношениях идентичен аутентичной пробе.

N-дебензоил-N-(1-нафтоил)таксол. В маленький реакционный сосуд добавляют 125 мг (0,320 ммоль) (+)-цис-1-(1-нафтоил)-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилацетидин-2-она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-О-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивают при 25^oC в течение 12 ч и разбавляют 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагируют 20 мл 10%-ного раствора сульфата меди, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток отфильтровывают через силикагельную насадку, используя для элюирования этилацетат. Флешхроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата-гексана с последующей перекристаллизацией, из смеси гексана и этилацетата получают 62 мг (90) N-дебензоил-N-(1-нафтоил)-2'-(1-этоксиэтокси)-7-О-триэтилсилил таксола.

5 мг пробы N-дебензоил-N-(1-нафтоил)-2'-(1-этоксиэтокси)-7-О-триэтилсилил таксола растворяют в 2 мл этанола и добавляют 0,5 мл 0,5%-ного водного раствора соляной кислоты. Смесь перемешивают при 0^oC в течение 30 ч и разбавляют 50 мл этилацетата. Раствор экстрагируют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетата-гексана с получением 3,9 мг (примерно 95) N-дебнезоил-N-(1-нафтоил)таксола.

N-дебензоил-N-(2-нафтаноил)таксол. В маленький реакционный сосуд добавляют 125 мг (0,320 ммоль) (+)-цис-1-(2-нафтоил)-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилацетидин-2-она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-О-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивают при 25^oC в течение 12 ч и разбавляют 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагируют 20 мл 10%-ного раствора сульфата меди, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток отфильтровывают через силикагельную насадку, используя для элюирования этилацетат. Флешхроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата-гексана с последующей перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата получают 64 мг (93%) N-дебнезоил-N-(2-нафтоил)-2'-(1-этоксиэтокси)-7-О-триэтилсилил таксола.

5 мг пробы N-дебензоил-N-(2-нафтоил)-2'-(1-этоксиэтокси)-7-О-триэтилсилил таксола растворяют в 2 мл этанола и добавляют 0,5 мл 0,5%-ного водного раствора соляной кислоты. Смесь перемешивают при 0^oC в течение 30 ч и разбавляют 50 мл этилацетата. Раствор экстрагируют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетата-гексана с получением 3,5 мг (примерно 90) N-дебензоил-N-(2-нафтаноил)таксола.

N-дебензоил-N-пивалоил таксол. В маленький реакционный сосуд добавляют 102 мг (0,320 ммоль) (+)-цис-1-пивалоил-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилацетидин-2-она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-О-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивают при 25^oC в течение 12 ч и разбавляют 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагируют 20 мл 10%-ного раствора сульфата меди, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток отфильтровывают через силикагельную насадку, используя для элюирования этилацетат. Флешхроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата-гексана с последующей перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата получают 55 мг (85%) N-бензоил-N-пивалоил-2'-(1-этоксиэтокси)-7-О-триэтилсилил таксола.

5 мг пробы N-бензоил-N-пивалоил-2'-(1-этоксиэтокси)-7-О-триэтилсилил таксола растворяют в 2 мл этанола и добавляют 0,5 мл 0,5%-ного водного раствора соляной кислоты. Смесь перемешивают при 0^oC в течение 30 ч и разбавляют 50 мл этилацетата. Раствор экстрагируют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетата-гексана, с получением 3,6 мг (примерно 92%) N-дебензоил-N-пивалоилтаксола.

N-дебензоил-N-пентаноил таксол. В маленький реакционный сосуд добавляют 102 мг (0,320 ммоль) (+)-цис-1-пентаноил-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилацетидин-2-она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-О-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивают при 25^oC в течение 12 ч и разбавляют 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагируют 20 мл 10%-ного раствора сульфата меди, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток отфильтровывают через силикагельную насадку, используя для элюирования этилацетат. Флешхроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата-гексана с последующей перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата получают 58 мг (89 ) N-дебензоил-N-пентаноил-2'-(1-этоксиэтокси)-7-О-триэтилсилил таксола.

5 мг пробы N-дебензоил-N-пентаноил-2'-(1-этоксиэтокси)-7-О-триэтилсилил таксола растворяют в 2 мл этанола и добавляют 0,5 мл 0,5%-ного водного раствора соляной кислоты. Смесь перемешивают при 0^oC в течение 30 ч и разбавляют 50 мл этилацетата. Раствор экстрагируют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетата-гексана с получением 3,6 мг (примерно 92%) N-дебензоил-N-пентаноил таксола.

3'-десфенил-3'-(1-нафтил) таксол. В маленький реакционный сосуд добавляют 125 мг (0,320 ммоль) (+)-цис-1-бензоил-3-(1-этоксиэтокси)-4'-(1-нафтил)-ацетидин-2-она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-О-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивают при 25^oC в течение 12 ч и разбавляют 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагируют 20 мл 10%-ного раствора сульфата меди, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток отфильтровывают через силикагельную насадку, используя для элюирования этилацетат. Флешхроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата-гексана с последующей перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата получают 62 мг (90% ) 2'-(1-этоксиэтокси)-3'-десфенил-3'-(1-нафтил)-7-О-триэтилсилил таксола.

5 мг пробы 2'-(1-этоксиэтокси)-3'-десфенил-3'-(1-нафтил)-7-О-триэтилсилил таксола растворяют в 2 мл этанола и добавляют 0,5 мл 0,5%-ного водного раствора соляной кислоты. Смесь перемешивают при 0^oC в течение 30 ч и разбавляют 50 мл этилацетата. Раствор экстрагируют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетата-гексана с получением 3,9 мг (примерно 95%) 3'-десфенил-3'-(1-нафтил) таксола.

3'-десфенил-3'-(2-нафтил) таксол. В маленький реакционный сосуд добавляют 125 мг (0,320 ммоль) (+)-цис-1-бензоил-3-(1-этоксиэтокси)-4'-(1-нафтил)-ацетидин-2-она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-О-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивают при 25^oC в течение 12 ч и разбавляют 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагируют 20 мл 10%-ного раствора сульфата меди, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток отфильтровывают через силикагельную насадку, используя для элюирования этилацетат. Флешхроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата-гексана с последующей перекристаллизацией из смеси гаксана и этилацетата получают 62 мг (90% ) 2'-(1-этоксиэтокси)-3'-десфенил-3'-(2-нафтил)-7-О-триэтилсилил таксола.

5 мг пробы 2'-(1-этоксиэтокси)-3'-десфенил-3'-(2-нафтил)-7-О-триэтилсилил таксола растворяют в 2 мл этанола и добавляют 0,5 мл 0,5%-ного водного раствора соляной кислоты. Смесь перемешивают при 0^oC в течение 30 ч и разбавляют 50 мл этилацетата. Раствор экстрагируют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетата-гексана с получением 3,9 мг (примерно 95%) 3'-десфенил-3'-(2-нафтил)таксола.

3'-десфенил-3'-трет. бутил таксол. В маленький реакционный сосуд добавляют 125 мг (0,320 ммоль) (+)-цис-1-бензоил-3-(1-этоксиэтокси)-4-трет.-бутилацетидин-2-она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-О-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивают при 25^oC в течение 12 ч и разбавляют 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагируют 20 мл 10%-ного раствора сульфата меди, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток отфильтровывают через силикагельную насадку, используя для элюирования этилацетат. Флешхроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата-гексана с последующей перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата получают 58 мг (89%) 2'-(1-этоксиэтокси)-3'-десфенил-3'-трет.-бутил-7-О-триэтилсилил таксола.

5 мг пробы 2'-(1-этоксиэтокси)-3'-десфенил-3'-трет.-бутил-7-О-триэтилсилил таксола растворяют в 2 мл этанола и добавляют 0,5 мл 0,5%-ного водного раствора соляной кислоты. Смесь перемешивают при 0^oC в течение 30 ч и разбавляют 50 мл этилацетата. Раствор экстрагируют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетата-гексана с получением 3,6 мг (примерно 92%) 3'-десфенил-3'-трет.-бутил таксола.

3'-десфенил-3'-п-метоксифенил таксол. В маленький реакционный сосуд добавляют 125 мг (0,320 ммоль) (+)-цис-1-бензоил-3-(1-этоксиэтокси)-4'-п-метоксифенил-ацетидин-2-она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-О-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивают при 25^oC в течение 12 ч и разбавляют 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагируют 20 мл 10%-ного раствора сульфата меди, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток отфильтровывают через силикагельную насадку, используя для элюирования этилацетат. Флешхроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата-гексана с последующей перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата получают 58 мг (87%) 2'-(1-этоксиэтокси)-3'-десфенил-3'-п-метоксифенил-7-О-триэтилсилил таксола.

5 мг пробы 2'-(1-этоксиэтокси)-3'-десфенил-3'-п-метоксифенил-7-О-триэтилсилил таксола растворяют в 2 мл этанола и добавляют 0,5 мл 0,5%-ного водного раствора соляной кислоты. Смесь перемешивают при 0^oC в течение 30 ч и разбавляют 50 мл этилацетата. Раствор экстрагируют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетата-гексана с получением 3,6 мг (примерно 92%) 3'-десфенил-3'-п-метоксифенил таксола.

3'-дебензоил-N-(2-нафтоил)-3'-десфенил-3'-(1-нафтил) таксол. В маленький реакционный сосуд добавляют 140 мг (0,320 ммоль) (+)-цис-1-(2-нафтоил)-3-(1-этоксиэтокси)-4-(1-нафтил)-ацетидин-2-она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-О-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивают при 25^oC в течение 12 ч и разбавляют 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагируют 20 мл 10%-ного раствора сульфата меди, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток отфильтровывают через силикагельную насадку, используя для элюирования этилацетат. Флешхроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата-гексана с последующей перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата получают 51 мг (70%) N-дебензоил-N-(2-нафтоил)-2'-(1-этоксиэтокси)-3'-десфенил-3'-(1-нафтил)-7-О-триэтилсилил таксола.

5 мг пробы N-дебензоил-N-(2-нафтоил)-2'-(1-этоксиэтокси)-3'-десфенил-3'-(1-нафтил)-7-О-триэтилсилил таксола растворяют в 2 мл этанола и добавляют 0,5 мл 0,5% -ного водного раствора соляной кислоты. Смесь перемешивают при 0^oC в течение 30 ч и разбавляют 50 мл этилацетата. Раствор экстрагируют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетата-гексана с получением 3,3 мг (примерно 80%) N-дебензоил-N-(2-нафтоил)-3'-десфенил-3'-(1-нафтил) таксола.

Формула изобретения

1. -Лактам общей формулы III

где R₁ C₁ C₆-алкил, - или -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный C₁ C₆-алкоксигруппой;
R₂ гидроксизащитная группа, такая, как этоксиэтил;
R₃ C₁ C₆-алкил, - или -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный C₁ C₆-алкоксигруппой,
или его энантиомер, для синтеза таксолов.

2. -Лактам по п. 1, где гидроксизащитная группа выбирается из простых или сложных эфиров, ацеталей или карбонатов.

3. -Лактам по п. 1 или 2, где R₂ этоксиэтил или 2,2,2-трихлорэтоксиметил.

4. -Лактам по п. 1 общей формулы

где R₁ фенил;
R₂ гидроксизащитная группа;
R₃ фенил.

5. -Лактам по п. 4, где R₂ этоксиэтил.

6. -Лактам по п. 4, где R₂ выбирают из группы, включающей ацетали, сложные или простые эфиры или карбонаты.

7. Способ получения таксолов общей формулы I

где A и B вместе образуют оксигруппу;
L и D независимо водород, гидроксильная или защищенная гидроксильная группа, такая, как триэтилсилилоксигруппа;
E водород;
G низшая аканоилоксигруппа;
M и F вместе образуют оксетан;
J водород;
I бензоилоксигруппа;
K водород или гидроксигруппа;
P и Q независимо водород или низшая алканоилоксигруппа;
S гидроксигруппа;
T водород;
U и V независимо водород, C₁ C₆-алкил, - или -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный C₁ C₆-алкоксигруппой;
W C₁ C₆-алкил, - или -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный C₁ C₆-алкоксигруппой,
включающий стадии этерификации спирта в присутствии активирующего агента и последующего превращения полученного таким образом промежуточного -амидоэфира при помощи кислотной обработки в соответствующий таксол, отличающийся тем, что стадию этерификации осуществляют путем взаимодействия спирта, имеющего тетрациклическое таксановое ядро и C₁₃-гидроксильную группу, общей формулы II

где A, B, D, E, F, G, I, J, K, L, M, P и Q имеют указанные значения, причем гидроксильные группы при C₇ и C₁₀ защищены,
с -лактамом формулы III

где R₁ C₁ C₆-алкил, - или -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный C₁ C₆-алкоксигруппой;
R₂ гидроксилзащищающая группа, такая, как этоксиэтил;
R₃ C₁ C₆-алкил, - или -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный C₁ C₆-алкоксигруппой,
в виде его цис-изомера в присутствии третичного амина в качестве активирующего агента.

8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что для получения (2'R, 3'S) таксолов используют -лактам в виде его (+)-цис-изомера.

9. Способ по п. 7 или 8, отличающийся тем, что получают таксол.

10. Способ по п. 7, отличающийся тем, что в качестве спирта берут спирт формулы II

где R₄ гидроксизащитная группа;
Ph фенил;
Ac ацетил.

11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что гидроксизащитная группа R₄ представляет собой этоксиэтильную, триметил- или триэтилсилильную группу.

12. Способ по п. 7, отличающийся тем, что в качестве третичного амина как активирующего ангента берут триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, N-метилимидазол или 4-диметиламинопиридин.

Приоритет по пунктам:
31.05.89 пп.1 7, 9 12;
29.09.89 по п.8.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5